Содержание к диссертации
Введение
ЧАСТЬ I. Обзор литературы
ГЛАВА 1. Современные аспекты этио- и иммунопатогенеза системной красной волчанки с преимущественным поражением щитовидной железы
1.1. Ииммунопатогенез системной красной волчанки
1.2. Гормоны щитовидной железы: взгляд на патогенез и функции
1.3. Ассоциация системной красной волчанки и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы
ЧАСТЬ II. Собственные исследования
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1.1. Больные СКВ
2.1.2. Контрольная группа
2.1.3. Больные с аутотиреоидной патологией (АТП)
2.1.4. Референтная группа
2.2. Статистические методы
2.3. Лабораторные методы
2.3.1. Получение образцов исследуемого материала
2.3.2. Определение концентрации свободного тироксина в сыворотке крови
2.3.3. Определение концентрации свободного трийодтиронина в плазме крови
2.3.4. Характеристика антигенов
2.3.5. Иммобилизация антигенов
2.3.6. Определение антител к Т3 и Т4 с использованием иммобилизированных гранулированных препаратов с магнитными свойствами
2.4. Прочие лабораторные исследования
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика исследуемых групп
3.1. Больные системной красной волчанкой
3.2. Больные СКВ с поражением щитовидной железы
ГЛАВА 4. Количество свободного тироксина и свободного трийодтиронина сыворотки крови и антител к ним в контрольной и референтной группах
4.1. Количество свободного тироксина и свободного трийодтиронина сыворотки крови и антител к ним у здоровых лиц
4.2. Количество свободного тироксина и свободного трийодтиронина сыворотки крови и антител к ним у больных контрольной группы
ГЛАВА 5. Содержание антител к тиреоидным гормонам - т3 и т4 у больных системной красной волчанкой
5.1. Содержание антител к Т3 и Т4 у больных системной красной волчанкой в зависимости от активности патологического процесса
5.2. Содержание антител к Т3 и Т4 у больных системной красной волчанкой в зависимости от характера течения заболевания, продолжительности и объема кумулятивного повреждения организма вследствие СКВ
5.3. Содержание антител к Т3 и Т4 у больных системной красной волчанкой в зависимости от клинических вариантов заболевания
5.4. Влияние лечебно- реабилитационных мероприятий на уровень тиреоидных гормонов и антител к ним у больных СКВ
5.5. Количество свободного тироксина и свободного трийодтиронина сыворотки крови и антител к ним у больных в группе сочетанной патологии СКВ и аутотиреоидные заболевания
5.6. Количество свободного тироксина и свободного трийодтиронина сыворотки крови и антител к ним у больных с аутотиреоидной патологией
5.7. Диагностическое значение содержания антител тироксину и трийодтиронину при системной красной волчанке
ГЛАВА 6.Обсуждение полученных результатов
Выводы
Практические рекомендации
Перечень используемых сокращений
Список литературы
- Гормоны щитовидной железы: взгляд на патогенез и функции
- Больные с аутотиреоидной патологией (АТП)
- Больные СКВ с поражением щитовидной железы
- Количество свободного тироксина и свободного трийодтиронина сыворотки крови и антител к ним у больных контрольной группы
Введение к работе
Актуальность проблемы и степень ее разработанности
Системная красная волчанка (СКВ) является одной из распространенных патологий в группе системных поражений соединительной ткани. Заболеваемость СКВ в развитых странах находится в диапазоне от 1,8 до 27,1 случаев на 100 000 населения с большими различиями в разных популяциях. Есть данные, что за последние 40-50 лет этот показатель увеличился почти втрое, и тенденция к росту сохраняется [Kausman, 1995; Picavet, 2003]. В России за последние 7 лет отмечается увеличение показателя распространенности системных заболеваний соединительной ткани на 6,8%. Лечение больных ревматических заболеваний отличается высокой «стоимостью» [Фоломеева, 2003; Эрдес, 2004].
Патогенез CКВ сложен, в его основе лежит нарушение коллагенообразования, гуморального и клеточного иммунитета [Ананьева, 2002]. Активно обсуждается вопрос об участии в патогенезе аутоиммунных заболеваний различных нарушений, связанных с метаболическими процессами. Так как СКВ является полисистемным аутоиммунным заболеванием, при котором может поражаться любой орган - мишень, некоторые авторы выдвигают гипотезу о том, что сочетанная аутотиреоидная патология может являться следствием антитиреоидной активности какой – либо группы антител (АТ), продуцируемых при системных коллагенозах [Серебряков, 1991]. Не исключено, что аутотиреоидная патология – результат иммунного повреждения щитовидной железы при СКВ, сопровождающегося отложением иммунных комплексов. Имеющиеся в литературе сведения по изучению аутоантител к гормонам щитовидной железы при некоторых ревматических заболеваниях разрознены и не систематизированы. При этом следует отметить, что патологическое действие подобных антител (АТ) до конца не определено. Поэтому возникла необходимость об определении антител непосредственно к гормонам щитовидной железы – тироксину (Т4) и трийодтиронину (Т3), и определение их роли и влияния на тиреоидную функцию и на течение СКВ.
Таким образом, исследование АТ к тиреоидным гормонам представляется весьма актуальной задачей, направленной на улучшение качества иммунологической диагностики поражения щитовидной железы при СКВ, обозначающей перспективы изучения отдельных механизмов патогенеза этого заболевания и проведения контроля над эффективностью терапии.
Учитывая, что СКВ чаще поражает пациентов молодого и среднего возраста, вызывая высокий процент инвалидизации, очень важно правильно и в ранние сроки поставить диагноз. Поэтому изучение патогенетических механизмов болезни, разработка новых диагностических тестов, объективно отражающих активность патологического процесса и позволяющих провести дифференциальную диагностику в группе диффузных заболеваний соединительной ткани и аутоиммунной гормональной дисфункции, является актуальной задачей современной ревматологии.
Результаты исследования могут дать дополнительные критерии эффективности проводимой терапии СКВ с поражением щитовидной железы.
Цель исследования
Усовершенствование иммунологической диагностики поражения щитовидной железы при системной красной волчанке с использованием магнитоуправляемых иммуносорбентов, а также исследование динамики антителообразования к тироксину и трийодтиронину в зависимости от режима терапии СКВ.
Задачи исследования
-
Изучить распространенность антител к Т3 и Т4, их концентрацию у больных СКВ и пациентов контрольной группы;
-
Исследовать статистическую взаимосвязь антител к Т3 и Т4 с клинико-иммунологическими проявлениями СКВ;
-
Оценить эффективность использования антител к Т3 и Т4 для дифференцирования между СКВ с поражением щитовидной железы и воспалительными ревматическими заболеваниями без поражения щитовидной железы;
-
Проанализировать взаимосвязь между динамикой содержания антител к Т3 и Т4, динамикой активности СКВ и изменениями тиреоидного статуса на фоне лечения. Выявить влияние вида проводимой терапии на концентрацию антител к тироксину и трийодтиронину.
Научная новизна исследования
Впервые для иммунодиагностики заболеваний щитовидной железы при СКВ
разработан вариант иммуноферментного анализа с использованием
иммобилизированной гранулированной формы тиреоидных гормонов и подобраны оптимальные условия его постановки. В ходе работы в сыворотках крови больных СКВ обнаружены антитела к тироксину и трийодтиронину. Показано, что их уровень
достоверно отличается от содержания данных АТ в сыворотке крови здоровых лиц. Выявлено, что концентрация антител к гормонам щитовидной железы у больных СКВ коррелирует с активностью основного патологического процесса. Установлено, что наличие висцеральных проявлений сопровождается максимальными значениями исследуемых АТ, что особенно выражено при вовлечении в патологический процесс щитовидной железы (развитии аутоиммунного тиреоидита, диффузно-токсического зоба или гипотиреоза). Определена способность исследованных показателей к изменению в ходе лечебно-реабилитационных мероприятий, что обеспечивает возможность оценки их эффективности.
Теоретическая и практическая значимость работы
Впервые разработана доступная для применения в клинико-лабораторной практике методика иммуноферментного определения уровня антител к тиреоидным гормонам на основе иммобилизированных магнитосорбентов. Выявление антител к тироксину и трийодтиронину в предложенной модификации ИФА может быть использовано в качестве дополнительного теста для диагностики поражения щитовидной железы при СКВ и прогнозирования клинических форм заболевания. Отмечается взаимосвязь количества тиреоидных гормонов от уровня антител к ним – чем выше концентрация АТ, тем, ниже уровень трийодтиронина, что отражает процесс разрушения тиреоцитов и блокирования нормального процесса синтеза гормонов антителами к ним. Использование в практическом здравоохранении разработанных лабораторных тестов на основе иммобилизированных антигенных препаратов с применением тиреоидных гормонов позволит улучшить диагностику системной красной волчанки с поражением щитовидной железы, что особенно важно на ранних стадиях аутотиреоидного процесса, осуществлять контроль адекватности проводимой терапии. Выявленные закономерности уровней антител к гормонам щитовидной железы могут быть использованы для возможности судить об эффективности проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий.
Методы определения уровня АТ к Т3 и Т4 с помощью иммобилизированных магнитосорбентов у больных СКВ внедрены в ГУЗ ГКБ СМП №25 г. Волгограда.
Методология исследования
Выполнение научной работы состояло из 2 этапов – теоретического и экспериментального. Теоретический этап исследования посвящен сбору и анализу
литературных данных, свидетельствующих о взаимосвязи между повышением уровня антител к тиреоидным гормонам у больных с ревматическими заболеваниями. Эмпирический этап выполнен с применением двух базовых гносеологических методов – научного наблюдения и эксперимента. Задачей научного наблюдения стало изучение динамики антителообразования к тироксину и трийодтиронину у больных СКВ в зависимости от режима терапии. Исследование проводили в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Международной медицинской ассоциации, принятой в 1996 году, и рекомендациями по этике биомедицинских исследований. Соблюдение требований биоэтики подтверждено результатами экспертизы Регионального этического комитета.Выводы сделаны на основании результатов, полученных в ходе наблюдений и экспериментов и обработанных методами статистики.
Положения, выносимые на защиту
-
Содержание антител к тиреоидным гормонам зависит от активности и тяжести патологического процесса при СКВ.
-
Определение антител к Т3 и Т4 может быть использовано в качестве дополнительных тестов для диагностики степени активности аутоиммунного процесса, уточнения характера поражения внутренних органов и выделения клинических вариантов заболевания, дифференциальной диагностики и оценки эффективности проводимой терапии.
-
Одной из причин изменения активности гормонов щитовидной железы могут быть антитела к ним.
-
Динамика этих показателей может служить для оценки эффективности и коррекции проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность полученных результатов обеспечена использованием достаточного числа наблюдений, формированием однородных по клиническим характеристикам групп наблюдения, сравнения и контроля, использованием современных методов лабораторных и инструментальных исследований, а также методов статистической обработки данных. Полученные данные полностью согласуются с опубликованными ранее результатами исследований со сходными целями и задачами. Материалы диссертации были представлены на ХVIII Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2011 г.), на VII научно - практической конференции
молодых ученых с международным участием (Ростов-на-Дону, 2012 г.), VII и VIII Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием (Санкт-Петербург, 2012, 2013 гг.), 70 и 71 открытых ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых с международным участием ВолГМУ (2012-2013гг.), ежегодных научных конференциях ФГБУ «НИИ КиЭР» РАМН (2011-2013 гг.). По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из которых 10 – в центральной и 4 – в местной печати, из них 4 - в сборниках, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных материалов диссертационных исследований.
Гормоны щитовидной железы: взгляд на патогенез и функции
Название этой болезни немного загадочно и заслуживает разъяснения. Слово «lupus» по-латински означает «волк» и использовалось в медицине в течение столетий для обозначения различных кожных болезней, вызывавших появление на коже язвочек. Врачи чаще всего говорили о «lupus vulgaris», что было одной из форм кожного туберкулеза. Красная сыпь на коже, которая при этом заболевании поражала лицо, называлась «lupus erytematode» (покрасневший). Позднее (примерно лет пятьдесят назад) оказалось, что эти кожные проявления в некоторых случаях связаны с поражением внутренних органов. При этом речь идет о системном заболевании, поэтому полное название такой формы болезни звучит как системная красная волчанка (lupus erytematosus) [20].
Люпус (или волчанка, как ее кратко называют) является хроническим воспалительным заболеванием, поражающим различные ткани организма, и возникает вследствие нарушений в защитных иммунных процессах, обращенных против собственных тканей пораженного этой болезнью человека [112]. Научными сотрудниками ФГБУ "Научно-исследовательский институт ревматологии имени В. А. Насоновой" Российской академии медицинских наук совместно с вирусологами были получены косвенные доказательства вирусной природы СКВ:
Высокие уровни антител к вирусу кори из 14 других исследованных вирусов.
Пассирование «вирусного» агента от больных СКВ на куриных эмбрионах. Обнаружение при электронно-микроскопическом исследовании вирусоподобных эндотелиальных включений в тканях (кожа, почки, синовиальная оболочка) больных СКВ (Е.О.Дрейер, 1973). Для изучения феномена молекулярной гибридизации РНК были использованы селезенка, почки и лимфатические узлы умершего больного СКВ. Из этих органов была экстрагирована ядерная ДНК и поставлена реакция гибридизации данных образцов ДНК с РНК вируса кори, меченных радиоактивным тритием-Н3. Показано, что ядерная ДНК почек и лимфатических узлов содержат последовательности, гомологичные РНК вируса кори, что позволило предположить интеграцию генома вируса кори (или кореподобного вируса) в геном клеток больных СКВ [2]. Среди возможных этиологических факторов СКВ рассматривали вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) - поликлональный активатор В-лимфоцитов человека, индуцирующий синтез широкого спектра антител [136, 180]. О:
В сотрудничестве с лабораторией МГУ было показано, что в сыворотках больных СКВ титр антител к вирус-капсидному антигену (ВКА) вируса Эпштейна-Барр достоверно выше (в 13 раз) по сравнению со здоровыми донорами, особенно в период обострения заболевания. Эти данные позволили обсуждать активацию латентной ВЭБ-инфекции у больных СКВ в определенных условиях, в частности, при нарастании активности болезни. Повышение уровня антител к ВЭБ, как и к другим вирусам, является следствием характерной для этого заболевания поликлональной В-клеточной активации (Л.П.Ананьева и соавт. 2002) [2].
Проблема полового диморфизма при СКВ:
Патогенетические механизмы гендерной избирательности при РЗ, как и влияние половых гормонов на иммунитет до конца не раскрыты.
Преобладание СКВ среди лиц женского пола ассоциируется с эстроген-андрогеновым дисбалансом. У мужчин с СКВ имеет место гипоандрогенемия и гиперэстрогенемия, независимые от лечения. Первичный гипогонадизм – один из предрасполагающих к заболеванию факторов [2]. В 1957 г. американские ученые обнаружили, что в этиологии СКВ речь идет о возникновении антител к дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК), которая является главной составной частью ядер клеток и наших генов. Эти антитела бывают двух видов: первый направлен против родной, неизмененной двухцепочечной ДНК, которая для наших клеток является нормальной (она образуется из двух спиральных цепочек). Этот вид антител довольно специфичен именно при системной красной волчанке. Второй вид — это антитела к так называемой одноцепочечной ДНК, то есть своего рода расщепленной разновидности ядерных кислот. Это такая форма ДНК, которая попадает в систему кровообращения из-за отторжения старых или поврежденных клеток. Антитела к одноцепочечной ДНК присутствуют не только при волчанке, но и при других системных заболеваниях соединительной ткани. Наличие первого типа антител (против исходной двухцепочечной ДНК) помогает поставить диагноз системной красной волчанки [7, 199].
Почему же возникают эти антитела при волчанке? Иммунозащитная система включает в себя при нормальных условиях ряд клеток, обладающих регулирующими свойствами, которые препятствуют возникновению подобных антител. Регулирующие клетки отвечают за то, чтобы иммуно-защитные реакции на бактериальную и вирусную инфекции не перешли определенную границу. Как только они перестают выполнять свою функцию, начинают образовываться антитела не только к бактериям и вирусам, но и к собственным тканям организма рис.1). Возможно, это происходит и из-за того, что в бактериях и вирусах содержатся определенные белки, похожие на белки организма, а иногда и на нуклеиновые кислоты ядер. У некоторых людей подобное отклонение в регулирующих механизмах может быть генетически обусловлено. У больных системной красной волчанкой образуется много типов антител, которые могут атаковать различные ткани и вызывать в них воспалительные изменения. Тем самым они отличаются от больных сахарным диабетом и болезнями щитовидной железы, у которых антитела образуются лишь к одной ткани — или к поджелудочной железе, или к щитовидной. Антитела атакуют клетки, соединяются с продуктами их распада и образуют вместе с ними небольшие частицы, называемые иммунокомплексами. Последние при нормальных условиях выводятся из крови, но у больных системной красной волчанкой этот очищающий механизм не работает. Возникшие комплексы откладываются в коже, почках, суставах и других тканях, где они после сложных переходов вызывают воспалительный процесс [71, 184].
Больные с аутотиреоидной патологией (АТП)
функциональной точки зрения у больных СКВ с тиреоидной патологией отмечалась преимущественно сниженная (59%) и, реже, нормальная функция ЩЖ (36,3%). Гипотиреоз был чаще субклинический (7 – 31,8%). У 6 (27,2%) пациентов отмечался манифестный гипотиреоз в разных стадиях компенсации. Гиперфункция ЩЖ была выявлена у 1 пациента с ДТЗ. Снижение функции ЩЖ отмечалось исключительно у больных с аутоиммунным тиреоидитом; все пациенты, имевшие различные формы зоба, были эутиреоидны. В отношении частоты субклинического гипотиреоза наши данные совпадают с некоторыми литературными данными, где частота субклинического гипотиреоза оказалась довольно высокой – 28,9% [188, 200]. В целом, складывается впечатление, что частота и варианты тиреоидной патологии также немало связаны с той популяцией больных, где проводилось то или иное исследование. Большинство системных проявлений, таких как васкулиты, лимфоаденопатия, синдром Рейно встречалось в данной группе с одинаковой частотой. Однако отмечена большая частота поражения сердца (9 больных – 40,9%) и серозных оболочек (7 человек – 31,8 %) у больных с сопутствующей аутотиреоидной патологией.
Клинико-лабораторная характеристика больных СКВ c различными вариантами поражением ЩЖ представлена в таблице 5.
Жалобы и клинические симптомы у больных СКВ с тиреоидной патологией оценивались по диагностическим критериям MEDIAN [76].
У обследованных нами больных при изучении патологии, связанной с сопутствующим заболеванием щитовидной железы, в первую очередь обращали на себя внимание характерные жалобы. Среди них наиболее частыми были жалобы астено-невротического характера: общая слабость (100%), утомляемость (100%). У больных с гипертиреозом отмечалась повышенная потливость (66,7%), похудание, дрожание рук (83,3%), сердцебиение. У больных СКВ с гипотиреозом частыми оказались трофические расстройства, такие как ломкость ногтей и выпадение волос, которые встречались у 80% больных. Из других симптомов, ассоциируемых с тиреоидной патологией, обращало внимание частое поражение сердечно-сосудистой системы: тахикардия (66,7%), нарушение ритма (33,3%) и блокады различного рода (16,6%), кардиалгии (50%), изменения миокарда, главным образом, обменно-дистрофического характера и некоторые другие.
Больные СКВ с тиреоидной патологией имели достоверно более значительный возраст, в сравнении с группой без поражения ЩЖ (55,16±15,3 и 42,5±12,1 лет, p 0,05), за счет того, что среди лиц с поражением ЩЖ преобладали женщины в возрасте более 45 лет: 51,3% против 31,8% (p 0,05). Констатировано отсутствие разницы по половой принадлежности, что можно объяснить преобладанием заболеваемости СКВ среди женщин. Давность болезни была сопоставима (5,08±3,29 и 8,4±6,7 года, p 0,05, соответственно). В группе больных СКВ с тиреоидной патологией также можно констатировать выраженную иммунологическую активность болезни, поскольку по количеству больных, позитивных по антителам к нативной ДНК, группа пациентов с поражением ЩЖ значимо превышала таковую без тиреоидной патологии (таблица 6). Количественная оценка обнаружила отчетливую тенденцию к росту уровня ЦИК, Ig A,M,G у больных с поражением ЩЖ. Таблица 6. Позитивность по некоторым иммунологическим параметраму больных СКВ в зависимости от поражения щитовидной железы
Индекс повреждения SLICC/ACR в группе с поражением ЩЖ был значимо выше, чем у больных без патологии органа – 4,55 и 3,6 баллов (p=0,002). Этот факт весьма важен, закономерен с учетом вышесказанного и свидетельствует о большей тяжести течения СКВ в анамнезе у больных с поражением ЩЖ, что привело к более значительным стойким органным изменениям. Очевидно, это связано с более высокой активностью СКВ в анамнезе, поскольку давность СКВ в обеих группах была сопоставима, имелось лишь не значимое снижение давности заболевания в группе тиреоидной патологии, что также можно объяснить большей активностью иммунной системы. Это суждение подтверждалось при анализе органных поражений у больных СКВ с тиреоидной патологией. У данной группы больных превалировали поражение суставов (79,5% и 49,9%, p=0,05), серозных оболочек в виде, главным образом, адгезивного, реже экссудативного плеврита (39,4%, 3,0% и 3,0%, 0% - соответственно, p 0,05), сердца (66,7 и 24,8% соответственно, p 0,05), лихорадка (23,1% против 15,1%, p 0,05), полинейропатия (36,4% и 23,6%, p 0,05, соответственно), LE-клеточный феномен (44,8% и 31,5%, p 0,05). Синдром Рейно и волчаночный нефрит отмечались у большинства больных независимо от наличия или отсутствия вовлечения в процесс ЩЖ. Лейкопения и тромбоцитопения чаще были в группе с тиреоидной патологией, причем тромбоцитопения была достоверно чаще (20,2% и 5,5% - p 0,05, соответственно). Поскольку активность СКВ в двух группах была сопоставима, ожидаемо значения СОЭ и СРБ у пациентов с тиреоидной патологией и без нее практически не отличались (СОЭ – 29,8±3,1 и 31,3±1,5 мм/час, СРБ – 4,7±0,84 и 4,5±1,02 г/л – соответственно). Не было достоверного отличия по параметру, отражающего, в частности, степень лабораторного воспаления, - уровню фибриногена (306,6±81,2 и 294,5±103,7 г/л соответственно, p 0,05) (рис. 16). Обращало внимание, что пациенты с АИТ имели некоторые отличия течения болезни от больных СКВ, с сопутствующей тиреоидной патологией в виде зоба или гипотиреоза: в частности, достоверно более высокую степень активности (отличающейся от подгрупп с другими вариантами патологии ЩЖ со степенью, близкой к достоверности). Также степень активности по критериям SLEDAI K2 была также выше в подгруппе с аутоиммунным тиреоидитом. По мнению исследователей, аутоиммунное тиреоидное поражение в ряде случаев манифестирует вследствие появления антител к антигенам щитовидной железы, что подразумевает значительную активность иммуновоспалительного процесса при СКВ [88], что мы и могли отметить у обследованных больных СКВ с поражением ЩЖ в виде аутоиммунного тиреоидита.
Больные СКВ с поражением щитовидной железы
Больная М-ва О.И., 50 лет, инвалид III группы. Находилась на стационарном лечении в ревматологическом отделении ГУЗ ГКБ СМП № 25 г.Волгограда с 13.02.12 по 06.03.12 г. Клинический диагноз: системная красная волчанка, подострое течение, активность II, с поражением кожи (эритема, телеангиоэктазии, фотосесибилизация), суставов (полиартрит), мышц (полимиалгии), почек (нефропатия, ХПН 0), легких (адгезивный плеврит), ЦНС (церебральный васкулит с очаговой симптоматикой), цитопеническим синдромом (аутоиммунная анемия). Артериальная гипертензия III степени риск 4. Остеопороз сложного генеза (постменопаузальный, стероидный, на фоне основного заболевания), Т= –5,2. Ожирение II.
Жалобы при поступлении: на выраженную слабость; боли в мышцах; повышение температуры тела до 37,5С; скованность и боли в мелких суставах кистей, локтевых и плечевых суставах; отечность и покраснение лица и зоны «декольте»; головные боли; стойкое повышение АД до 170/110 – 210/130 мм рт.ст., рериодически боли в сердце, ощущения перебоев в сердце, одышку при незначиельных нагрузках.
Анамнез заболевания: больной себя считает с 1995 года, когда впервые, после инсоляции возникла стойкая эритема лица, шеи и зоны «декольте»; лихорадка (t – 38,5С); боли и слабость в мышцах верхних и нижних конечностей, отечность голеней и стоп. При амбулаторном обследовании было отмечено значительное повышение СОЭ, изменения в анализах мочи (протеинурия, эритроцитурия), иммунологические сдвиги (повышенный титр к АНФ, АТ к ДНК). Была госпитализирована в ревматологическое отделение, где впервые выставлен диагноз: СКВ. Принимала преднизолон в начальной дозе 40 мг/сут. с последующим снижением до поддерживающей – 15 мг/сут. Настоящее ухудшение – в течение последних 3 недель: стала повышаться температура тела, возникли боли и слабость в мышцах, усилилась эритема лица, появилось припухание суставов кистей, повышение АД до 170/110 – 210/130 мм рт.ст., резистентное к проводимой гипотензивной терапии (эналаприл 40 мг/сут., индапамид 2,5 мг/сут.).
Объективный статус при поступлении: общее состояние ближе к средней тяжести. t– 37,1С. Питание избыточное. ИМТ – 32. Лицо лунообразное. Яркая эритема лица, шеи, зоны «декольте». На коже бедер, груди «сосудистые звездочки». Стрии фиолетового цвета на переднебоковой поверхности брюшной стенки. Периферические лимфоузлы не увеличены. Отмечается болезненность при пальпации мышц верхнего плечевого пояса и икроножных мышц, снижение их тонуса. Нерезко выраженная экссудация в проксимальных межфаланговых суставах кистей. Снижение силы в них до 3 баллов. Над легкими перкуторно – ясный легочный звук, аускультативно – везикулярное дыхание, хрипов нет. Частота дыхательных движений 22 в минуту. Границы относительной сердечной тупости: левая – в V межреберье, на 1 см кнаружи от срединноключичной линии, правая – по правому краю грудины, верхняя – в III межреберье по левой парастернальной линии. Тоны сердца глухие, ритмичные, акцент II тона над аортой. Частота сердечных сокращений 88 в минуту, АД=180/116 мм. рт. ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Печень по краю реберной дуги, размеры по Курлову 987 см. Селезенка не пальпируется. Симптом поколачивания в проекции почек отрицательный с обеих сторон. Стул физиологических без особенностей. Мочеиспускание учащено в ночное время (3 – 4 раза). Общий анализ крови при поступлении: эритроциты – 3,81012, гемоглобин – 91 г/л, цветной показатель – 0,8, количество лейкоцитов – 3,6109, (эозинофилы-0, палочкоядерные -3, сегментоядерные -27, моноциты -4, лимфоциты – 66%),СОЭ – 33 мм/ч. Биохимический анализ крови: АЛТ – 0,78 мкмоль/л, АСТ – 0,47 мкмоль/л; Общий билирубин – 9,1 мкмоль/л; Тимоловая проба – 4,2 ед.; СРБ (++); Глюкоза крови – 4,3 ммоль/л; остаточный азот – 18,8 ммоль/л, мочевина – 4,6 ммоль/л, креатинин – 95,7 ммоль/л; Общий белок – 76,6 г/л. Натрий – 137,9 мммоль/л, калий – 3,7 ммоль/л, кальций – 2,24 ммоль/л.
Коагулограмма: протромбиновое время – 18", АЧТВ - 32", протромбиновый индекс – 83%, МНО – 1,24, фибриноген – 2,2 г/л, фибриноген “В“ (+); Общий анализ мочи при поступлении: цвет желтый, прозрачная, реакция кислая, удельный вес 1024, белок – 0,12 г/л, лейкоциты – ед. в поле зрения, эритроциты – 0-1 в поле зрения, эпителий плоский – 0-1 в поле зрения.
Иммунологические анализы крови: АНФ – отрицательный. АТ к нДНК – 0,12 е.о.п. РФ – отрицательный. ЦИК – 4,3 ед. Кровь на гормоны щитовидной железы: ТТГ – 2,12 мкМЕ/мл, св. Т4 –11,8 пмоль/л, св. Т3 - 3,4 пмоль/л, Анти-ТПО – 84,3 ед/мл, анти- Т4 – 0,165 е.о.п., анти-Т3 - 0,138 е.о.п. ЭКГ: синусовый ритм 82 в минуту. Замедление внутрипредсердной проводимости, нарушение процессов реполяризации в нижней стенке. Дистрофические изменения в миокарде. Единичные предсердные экстрасистолы. Рентгенография органов грудной клетки в 2х проекциях: Легкие без патологических теней. Корни структурны. Справа утолщена междолевая плевра. Сердце расширено в поперечнике влево. Окулист: ангиопатия сетчатки Невролог: Органическое поражение ЦНС вследствие основного заболевания в виде рассеянной очаговой симптоматики. Значения индексов SLAM – 6, SLEDAI – 4, SLICC/ACR DI – 3.
Количество свободного тироксина и свободного трийодтиронина сыворотки крови и антител к ним у больных контрольной группы
Таким образом, при поражении щитовидной железы у больных СКВ отмечается активное антителообразование к тиреоидным гормонам, что отражает процесс разрушения тиреоцитов и блокирования нормального процесса синтеза гормонов антителами к ним.
Для выявления специфических аутоантител в сыворотках крови больных СКВ нами был выбран иммуноферментный метод анализа с применением иммобилизированных гранулированных антигенных препаратов с магнитными свойствами на основе тиреоидных гормонов.
В нашей работе мы использовали технологию получения иммобилизированных гранулированных препаратов на основе полиакриламидного геля с включением в его структуру тироксина и трийодтиронина, и магнитного материала ковалентным связыванием глютаровым альдегидом с предварительно полученными инертными полиакриламидными гранулами. Иммобилизация биологически активных веществ происходила в поверхностном слое гранулы, что позволило создать высокую концентрацию антигена в доступной распознаванию антителами зоне.
Гранулированные препараты имеют длительный срок хранения, а их регенерация предоставляет возможность неоднократного применения. Использование полученных иммобилизированных антигенов с повышенной сорбционной емкостью значительно сокращает время постановки и проведения иммуноферментного анализа аутоантител. Включение магнитного материала позволяет ускорить и упростить ряд операций в иммуноферментном анализе, улучшить качественные характеристики определений за счет управления магнитным материалом с помощью аппаратов, создающих вектор магнитного поля. Следовательно, создание иммобилизированных препаратов с магнитными свойствами упрощает постановку реакции, создает более высокую концентрацию антигена в поверхностном слое гранулы, что способствует повышению чувствительности иммунологических методов [29]. Таким образом, в результате проведенных исследований были разработаны и применены в варианте твердофазного иммуноферментного анализа иммобилизированные гранулированные препараты с магнитными свойствами на основе тиреоидных гормонов. С их помощью нам удалось продемонстрировать определенную диагностическую ценность исследования антител к Т3 и Т4 при СКВ. Применение данного показателя позволило усовершенствовать иммунологическую диагностику СКВ и открыло дополнительные возможности для оценки динамики течения и прогноза заболевания. Уровень АТ к гормонам щитовидной железы может быть использован как индикатор эффективности проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий, что дает возможность осуществлять своевременную их коррекцию.
Стационарный этап реабилитации больных СКВ, несомненно, имеет существенный вес в системе общего комплекса восстановительных мероприятий. Как первичная, так и повторная госпитализация является последовательным процессом, имеющим своей целью в максимально короткие сроки подавить активность заболевания, остановить прогрессирование деструкции суставов и предотвратить развитие декомпенсации деятельности органов и систем при данном заболевании. В нашем исследовании стационарный этап реабилитации включал в себя терапию противовоспалительными и базисными препаратами, симптоматическими средствами, а также методы экстракорпоральной терапии (плазмаферез), ФТЛ, ЛФК и массаж.
Основу лечения СКВ составляют основные группы лекарственных средств: глюкокортикостероиды, противовоспалительные и иммуносупрессивные. 1я группа больных получала комплексную терапию: ГКС в сочетании с иммуносупрессорами: метотрексат (n=6; 21%), циклофосфан (n=2; 7%). В этой группе отмечены выраженные изменения всех показателей: статистически значимое снижение активности болезни в процессе лечения (с 5,6±1,4 баллов до терапии до 3,8±0,8 после, р 0,01), АТ к Т3 и Т4 (р=0,07 и р=0,061). Выявлено статистически значимое снижение СОЭ, СРБ, ЦИК (р 0,05). Выраженная динамика данных обусловлена значительным противовоспалительным и иммуносупрессивным эффектами назначенных препаратов. Во 2й группе больных результаты лечения носили более выраженный характер: нами выявлено статистически значимое снижение активности болезни (p 0,001), СОЭ, СРБ, ЦИК, а также изучаемых антител АТ к Т4 (р=0,026) и АТ к Т3 (р=0,024). Такие результаты можно объяснить достаточно активной противовоспалительной и иммуносупрессивной терапией в сочетании с курсом плазмафереза. По данным литературы, отмечен положительный эффект применения плазмафереза в комплексной терапии висцеральных поражений при СКВ [41, 63]. Как известно, при процедуре происходит удаление из циркуляции различных антител, ЦИК, продуктов метаболизма и т.д.
Проведение сорбции знаменуется существенным иммуномодулирующим эффектом (повышается чувствительность рецепторов к кортикостероидам, нормализуется фагоцитарная активность, стимулируется синтез антиидиотипических антител и т.д.), а непосредственное выведение иммунных комплексов и антител из циркуляции приводит к уменьшению их перфузии через сосудистую стенку, отложению их в тканях, позволяет ослабить или даже временно разорвать цепь патологических реакций [29]. Таким образом, при анализе эффективности различных сочетаний лечебных мероприятий наиболее выраженные изменения как уровня антител к Т3 и Т4, так и традиционных клинических и лабораторных показателей наблюдалось в группе больных, получавших комбинацию базисных средствх и использование методов экстракорпорального лечения, что говорит о существовании параллелизма между динамикой изучаемых антител и клиническим состоянием пациентов и может отражать влияние базисных препаратов на иммунопатогенез СКВ.
