Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучение патогенеза патологических состояний, возникающих при воздействии факторов химической и радиационной природы, представляет ванную задачу токсикологии и радиобиологии и создает предпосылки для создания патогенетически обоснованных средств медицинской защиты.
- Одним из интригующих, но до настоящего времени не получивших исчерпывающего объяснения типических патологических состояний, является формирование церебрального синдрома при поражениях ионизирующими излучениями и алкилирующимй веществами в высоких дозах.. Характерной особенностью клинической картины таких поражений служит сходства с симптомокомплексом острой гипоксической гипоксии, проявляющееся развитием синдрома неврологических нарушений, лимитирующим продолжительность жизни пораженных. В начальном периоде доминируют возбуждение, атаксия, тремор, гйпф-кинезы и судороги. В последующем фаза возбуждения сменяется, угнетением и. наконец, комой (Alexander S.F., 1947; Karas'J.S,. 1965; Faenger G.S., 1967; Яшкин П.Н. и соавторы.' І990; Малаховский В. Н., 1993); Церебральные нарушения возможны в качестве осложнений при-лучевой и химиотерапии йпухолей.мозга (Wengs W.J.. 1993; Bruggers C.S., 1994),
Учитывая, что роль нарушёййй аэробного ресйнтеза АТФ в Мозге' как ведущего фактора патогенеза' острой высотной ГйгіоксйМ не вызывает сомнений, гипотеза о причастности нарушений клеТочгіогь дыхания к формированию' так называемого "Церебрального синдроме" при интоксикациях алкилирующимй веществами и йри лучевых поражениях заслуживает проверки.
. „Цель работы: на.основании изучения роли клеточного дыхания
в развитии неврологических нарушений при острых поражениях иони
зирующими Излучениями и алкилирующимй веществами обосновать ме
тоды -повышения устойчивости центральной нервной системы к этим
повреждающим факторам. -,S .
В ходе исследования предполагалось решить следующие задачи:,
-
оценить' состояние клеточного дыхания в ЦНС при воздействии на организм'ионизирующих Излучений или алкилирующих ядов в дозах, вызывающих развитие церебрального синдрома;
-
исследовать взаимосвязь между изменениями клеточного дыхания и,, основными проявлениями церебрального синдрома при пора^ жениях ионизирующими излучениями или алкилирующимй веществами;
- 4-.-
3) на основе результатов коррекции клеточного дыхания в центральной нервной системе определить пути модификации проявлений неврологической формы острых поражений ионизирующими излучениями или алкилирующими веществами.
-
В патогенезе церебрального синдрома при поражениях организма ионизирующими излучениями и алкилирующими соединениями ведущая роль принадлежит развитию острого энергетического дефицита в тканях центральной нервной системы в результате нарушения клеточного дыхания.
-
Фактором, ограничивающим энергетическое обеспечение функций центральноП нервной системы при поражении ионизирующим излучением, является снижение НАД-зависимой компоненты клеточного дыхания, а при поражении алкилирующим ядом - вторичная тканевая гипоксия в результате нарушения масслпереноса кислорода в головной мозг,
-
Эффективным методом повышения устойчивости организма, к действию ионизирующих излучений и алкилирующих ядов в дозах, вызывающих церебральный синдром, является метаболическая коррекция клеточного дыхания. Основными направлениями профилактики неврологических нарушений при облучении служат предотвращение развития дефицита НАЛ. либо шунтирование заблокированного НАЛ-зависи-мого звена клеточного дыхания профилактическим введением субстратов НАЛ-независимого окислительного ресинтеза АТФ. При интоксикации алкилирующими веществами необходимой составляющей метаболической коррекции клеточного дыхания служит устранение вторичной тканевой гипоксии.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Экспериментально установлена причинная связь между нарушениями клеточного дыхания в головном мозге и основными проявлениями церебрального синдрома при поражениях организма ионизирующими излучениями или алкилирующими веществами.
В результате фармакологического анализа с использованием биохимических "зондов" установлена роль нарушения массопереноса кислорода в головной мозг как фактора, лимитирующего интенсивность клеточного дыхания и. энергетическое обеспечение функций центральной нервной системы при резорбтивном действии алкилирующих веществ, .
.На основании представления о факторах, ограничивающих энер-
гетическое обеспечение центральной нервной системы, сформулирована концепция метаболической коррекции клеточного дыхания при поражениях организма ионизирующими излучениями и алкилирующими ядами. Концепция предполагает идентификацию реакций клеточного дыхания, лимитирующих в условиях поражения энергетическое обеспечение, центральной нервной системы, и их целенаправленную интенсификацию соответствующими субстратами и кофакторами энергетического обмена. Предложены два патогенетически обоснованных подхода к метаболической, коррекции клеточного дыхания при цереб-' ральной форме лучевого поражения: 1) стабилизация НАД-зависимых процессов биологического окисления; 2) шунтирование НАД-зависи-мого участка электронтранспортной цепи с помощью экзогенных субстратов НАД-независимого окислительного ресинтеза АТФ.
Установлена причастность интенсификации ресинтеза АТФ и сопряженного с,утилизацией кислорода снижения оксигенации внутриклеточных мишеней ионизирующего излучения к радиозащитному действию сукцината в отношении центральной нервной системы.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ результатов исследования сос
тоит в разработке экспериментальных моделей, позволяющих осу
ществлять . скрининг средств метаболической коррекции состояния
энергетического дефицита центральной нервной- системы, обуслов- .
ленного воздействием ионизирующих излучений (ИИ) или алкилирую-
щих веществ. ' . '
Показан радиозащитный эффект сукцината- натрия' и других транспортных форм янтарной кислоты при церебральной форме острой . лучевой болезни,: обоснован оптимальный режим их применения при таких условиях.
Обосновано применение ингаляции обогащенных кислородом газовых смесей для коррекций неврологических проявлений острых интоксикаций алкилирующими веществами. Установлено, что защитный эффект оксигенотерапии потенциируется введением животным сукцината натрия (СН). .'..'''. .'-.'.'
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные материалы исследования доложены на VI Всеармейской конференции' "Фундаментальные и прикладные проблемы современной военной токсикологии" (1996 г.), на юбилейной .научно-практической конференции, посвященной 300-летию Российского ВМФ "Медицинское обеспечение личного состава ВМФ" (1996 г.), на Всеармейской научной конференции "Физиологически актив-
- б -
ные вещества на основе перфторуглеродов в военной медицине" (1997 г.), на III Съезде по радиационным исследованиям (1997 г.) и на межкафедральном совещании ВМедА (1998 г.).
ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕАЛИЗАЦИЯ. Материалы исследования нашли отражение в отчете по теме НИР 3.97.060. п2 "Универсал" - "Медицинские средства сохранения здоровья личного состава при действии комплекса патогенных факторов радиационных аварий", а также внедрены в учебном процессе кафедры военной токсикологии и медицинской защиты"ВМедА при подготовке методических материалов по темам, посвященным изучению острой лучевой патологии и токсикологии отравляющих веществ кожно-резорбтивного действия.
ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертационного исследования опубликовано 8 научных работ.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, анализа состояния проблемы, описания материалов и методов исследования, результатов экспериментальных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа содержит 6 рисунков, и 23 таблицы, список литературы состоит из 101 источника на русском и 93 на иностранных языках.
