Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 12
1.1. Современные направления исследований по совершенствованию терапии и реабилитации у детей с БА 12
1.2. Триггерные факторы воспаления и маркеры воспаления при Б А у детей 17
1.3. Место исследований функции внешнего дыхания в диагностике, в контроле над проводимой терапией и реабилитацией на разных этапах лечения детей с бронхиальной астмой 24
1 4. Комплексный подход к программе терапии детей с бронхиальной астмой 28
1.5. Реабилитация детей, больных бронхиальной астмой, в современных условиях 48
2.Материал и методы исследования 53
2.1 .Клинические методы исследования. Объект исследования 53
2.2. Лабораторные исследования 62
2.3. Функциональные методы исследования легких 64
2.3. Методы статистического анализа 73
3.Результаты исследований 75
3.1. Опыт реализации положений международных согласительных документов. Ретроспективный анализ проводимой на практике медикаментозной терапии за 10-летний период (с 1993 по 2003 гг.). 75
3.2. Место исследований функции внешнего дыхания в диагностике ив контроле над проводимой терапией и реабилитацией у детей с бронхиальной астмой 87
3.2.а. Пикфлоуметрия и ее применение для оценки эффективности лечения БА у детей 87
3.2.6. Спирометрия и ее применение для оценки эффективности лечения БА у детей 89
3.2.в. Бодиплетизмография в оценке эффективности лечения БА у детей 92
3.3. Совершенствование программы медикаментозной терапии у детей с легкой персистирующей БА 97
3.4. Роль комбинированной терапии ингаляционными кортико стероидами и пролонгированными (32-агонистами в программе медикаментозной терапии детей со среднетяжелой и тяжелой БА. 108
3.5. Альтернативные методы реабилитации у детей с Б А. Возможности применения в современных условиях 126
3.6. Изучение некоторых триггерных факторов воспаления и маркеров воспаления при БА у детей. Практическое применение и прогностическое значение 136
3.6. а. Значение общего и специфических IgE в оценке эффективности программы комплексной терапии и реабилитации при БА у детей 136
3.6.6. Роль инфекционных триггерных факторов при БА у детей 141
З.6.с. Эозинофильный катионный белок и его значение в оценке эффективности программы комплексной терапии и реабилитации при БА у детей. 144
Обсуждение 149
Выводы 173
Практические рекомендации 176
Литература 178
Приложение 224
- Триггерные факторы воспаления и маркеры воспаления при Б А у детей
- Функциональные методы исследования легких
- Место исследований функции внешнего дыхания в диагностике ив контроле над проводимой терапией и реабилитацией у детей с бронхиальной астмой
- Изучение некоторых триггерных факторов воспаления и маркеров воспаления при БА у детей. Практическое применение и прогностическое значение
Введение к работе
I. Актуальность. В современной концепции развития здравоохранения приоритетным является направление экономической целесообразности с наибольшей эффективностью медицинских мероприятий, призванных обеспечить процесс достижения контроля над бронхиальной астмой (БА) у детей. Обозначение этой проблемы как приоритетной, с позиций профилактической медицины, позволяет существенно улучшить качество жизни детей и подростков, снизить рост заболеваемости и детской инвалидности по БА [Балаболкин И.И. 2003; БА у детей под ред. Каганова С.Ю.].
Современная программа терапии БА у детей включает несколько основных позиций с учетом тяжести течения: длительная медикаментозная терапия для профилактики обострений, выработка индивидуальных планов терапии обострений, диспансеризация с мониторированием и поддержанием длительной ремиссии, антиастматическое образование детей и родителей [Global initiative for asthma. 1995, 2002]. Одной из задач международных и отечественных согласительных документов по лечению БА (GINA 1995 и 2002 г. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика») является информирование медицинских работников, а через них, - и пациентов о целях терапии и различных путях достижения этих целей. Для этого разработаны различные образовательные программы, которые сегодня получили распространение на различных этапах лечения детей с БА [Геппе НА., Ревякина В. А.]. Фактор образованности значительно снижает число экстренных и повторных госпитализаций, особенно у детей с более тяжелым течением БА [Ronchetti R. и Wesseldine L ]. Кроме этого, в группе детей и родителей, участвующих в образовательных программах, отмечается более высокая степень сотрудничества с врачом (комплаенс) [Lagerluv P., et al.]. Адекватное применение медикаментозного воздействия при БА у детей, которое сопровождается образованием родителей, позволяет добиться лучших результатов лечения и снизить его стоимость [Mellon М. et al.; Boulet L.].
Проведение астма - школ для родителей и детей в процессе лечения позволяет значительно снизить незапланированные визиты к врачу, число пропусков детского учреждения, предотвращает утяжеление течения и переход среднетяжелой Б А в тяжелую, позволяет добиться убедительного улучшения легочной функции и физической активности детей и правильного приема ими дома предписанных медикаментов [Meng A. Et al.; Clark NM et al.; Richardson CR.; MeGhan SL. et al.].
Согласно международным и национальным согласительным документам, основу лечения БА составляет медикаментозная терапия. В то же время, по данным зарубежных исследователей, от 55 до 80 % родителей детей с БА используется хотя бы один из немедикаментозных методов терапии (НМТ) у своих детей [Shapiro G., Lumry W., et al.]. Однако до настоящего времени лишь в единичных работах получены данные с позиций доказательной медицины, подтверждающие положительный вклад НМТ в терапию БА [Long L., Huntley A. et al.; Orhan F. et al.].
Публикация Глобальной Инициативы по ведению и профилактике БА «GINA» в 1995 и 2002, и разработанной на их основе с использованием отечественного опыта, Национальной программы по лечению БА у детей (1997 г.), позволило шире внедрять, в том числе, и новые эффективные противоастматические препараты. Как известно, до недавнего времени существовал практика направления на реабилитацию в специализированные санатории пульмонологического профиля детей почти исключительно с легкой и среднетяжелой БА, в стадии стойкой ремиссии. В связи с расширением возможностей фармакотерапии, сегодня открылись новые возможности реабилитации для детей с тяжелой и со среднетяжелой БА плохо контролируемой БА [Бронхиальная астма под ред. проф. Г.Б.Федосеева;].
Учитывая тот факт, что лечением БА у детей занимаются врачи различный специальностей: участковый педиатр, пульмонолог, аллерголог, - на практике редко удается добиться их согласованности и хорошего сотрудничества с родителями и ребенком, а значить в итоге - и адекватного
контроля над БА. Ситуацию усугубляет кратковременность контактов пациента с врачом, зачастую недостаточные возможности самого врача или медицинского учреждения, на фоне сокращения сроков пребывания детей в стационарах, изменения приоритетов стационарной и поликлинической помощи в сторону последней, актуальностью развития стационарзамещающих технологий.
На сегодняшний день, той организационной структурой, которая позволяет одновременно использовать все основные методы терапии и реабилитации при БА у детей, являются детские специализированные санатории или пульмонологические центры. Вопрос разработки полноценной программы терапии и реабилитации при БА у детей, с учетом возможности ее последующей реализации в полном объеме, - это ключевой вопрос при лечении детей с БА, поскольку полученный результат напрямую влияет на здоровье завтрашней трудоспособной молодежи.
Цель: Разработать оптимальную комплексную программу терапии и реабилитации при различной степени тяжести БА у детей.
Основные задачи исследования:
Оценить реализацию положений международных и национальных согласительных документов, на основе ретроспективного анализа проводимой на практике медикаментозной терапии у детей с БА, за 10 летний период: с 1993 по 2003 гг.
Оценить эффективность внедрения программ терапии БА у детей, в соответствии с международными и национальными согласительными документами за указанное 10-летие, по среднесрочным (число экстренных обращений в поликлинику или на СМП, частота и длительность госпитализаций) и долгосрочным (число пациентов, выросших с Б А или без нее) исходам терапии.
Проанализировать отдаленные исходы в течение 3 лет после комплексного лечения у детей, получивших его в различные годы (1993, 1998, 2003 гг.), в соответствии с составом регулярной базисной фармакотерапии (кромоны, иГКС, СКС).
Изучить степень информированности родителей о заболевании ребенка и уточнить роль образовательных программ по БА для детей и родителей в комплексной программе терапии и реабилитации.
Оценить диагностическое и прогностическое значение показателей функции внешнего дыхания у детей с БА и разработать оптимальный алгоритм их применения.
Оценить эффективность нестероидной терапии (кромонами) у детей с легкой персистирующей и среднетяжелой БА, и возможность повышения эффективности этой терапии с помощью длительно действующих (32-агонистов.
Оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии иГКС и длительно действующими р2-агонистами у детей со среднетяжелой и тяжелой БА.
Изучить эффективность немедикаментозных методов лечения (галотерапия, ЛФК, массаж) и место этих методов в комплексной программе терапии и реабилитации детей с БА.
Изучить некоторые триггерные факторы обострений БА у детей и разработать подходы к терапии.
Разработать алгоритм комплексной программы терапии и реабилитации, с использованием релевантных медикаментозных и немедикаментозных методов терапии.
П. Положения, выносимые на защиту.
1. Международные и национальные согласительные документы оказали существенное влияние на проводимую на практике медикаментозную терапию за 10 летний период, с 1993 по 2003 г., на разных этапах лечения детей с БА,
что максимально приблизило педиатров к применению доказательных методов фармакотерапии БА у детей. Использование согласованных унифицированных подходов в практике педиатров позволило существенно улучшить отдаленные исходы БА (число экстренных обращений в поликлинику или на СПМ, частота и длительность госпитализаций) в среднесрочной перспективе.
Образовательные программы, примененные в схеме комплексной терапии и реабилитации, позволяют получить максимальный непосредственный и отдаленный эффект, влияющий на длительность ремиссии БА у детей.
Выявление характера провоцирующих факторов обострения и проведение целенаправленного лечения, в ходе комплексной программы терапии и реабилитации, позволяет добиться выраженного и длительного результирующего эффекта.
Проведение комплексной терапии и реабилитации детей, страдающих БА, с
применением релевантной базисной фармакотерапии, в зависимости от степени
тяжести БА, и немедикаментозных методов, «сверху», на корректную
базисную терапию, способствует общему усилению эффективности
противовоспалительной терапии, максимальному восстановлению нарушенных функций и улучшению прогноза заболевания.
III. Научная новизна.
Впервые проведено ретроспективное когортное исследование за 10 летний период, с 1993 по 2003 г., по изучению эффективности терапии БА у детей, с учетом положений международных и национальных согласительных документов по Б A (GINA, Национальная программа).
Впервые прослежены отдаленные исходы БА в среднесрочной (в течение 3 лет) и долгосрочной перспективе (число выросших детей с Б А или без нее). В результате этого показано, что внедрение в клиническую практику педиатров рекомендаций по ведению БА у детей обеспечивает стандартизацию терапии и вторичной профилактики, улучшает среднесрочные отдаленные исходы и, снижая тяжесть течения БА у детей, улучшает долгосрочный прогноз.
Впервые разработан алгоритм оптимального применения методов ФВД у детей с БА, от простых к более сложным, и изучены данные бодиплетизмографии у детей при БА до и после программы комплексной терапии и реабилитации.
Впервые доказано, что полноценно реализованная современная программа терапии и реабилитации при Б А у детей, включающая: индивидуальный подбор длительной медикаментозной терапии, соответственно тяжести заболевания, в комбинации с немедикаментозной терапией (НМТ); образовательные программы для детей и родителей, с обучением самопомощи в период обострения, пользованием ингаляторами, контролем ФВД (пикфлоуметрии), а так же, как результат комплексной оценки состояния пациентов и наблюдения, - выработкой индивидуальных длительных планов ведения, позволяют достичь ремиссии длительностью, по крайней мере, до 3 лет в отдаленной перспективе.
В ходе многолетнего наблюдения, доказано, что на отдаленные исходы Б А у детей оказывают влияние: в среднесрочной перспективе релевантная базисная терапия. В отдаленной перспективе, % «переросших» БА детей снижается по мере увеличения степени тяжести заболевания в детском возрасте, что подчеркивает необходимость своевременной и корректной терапии и предотвращения тем самым утяжеления течения БА у ребенка.
Впервые показано, что на сегодняшний день, от 5 до 33% подростков с БА курят, в результате чего показана необходимость включения образовательных бесед, антиникотиновых программ в комплексную программу терапии реабилитации подростков с БА, для лучшего эффекта противовоспалительной терапии и быстрой стабилизация симптомов БА.
Впервые в отечественных условиях у детей с БА различной степени тяжести проведены проспективные рандомизированные программы изучения эффективности схем фармакотерапии, в результате которых показано, что легкой персистирующей и среднетяжелой БА у детей, не получающих иГКС, добавление к нестероидной терапии (кромонами) (32-агониста длительного
7 действия (формотерола) существенно улучшает эффективность лечения; у детей со среднетяжелои и тяжелой БА стабилизовать состояние позволяет применение комбинации иГКС и ДД р2-агониста (флутиказона/сальметерола или будесонида/формотерола). Впервые в отечественной педиатрической практике доказано, что такая терапия дает возможность быстро стабилизировать состояние детей с БА, избегать тяжелых обострений, а также своевременно использовать немедикаментозныю терапию (НМТ) с оптимальным суммарным эффектом.
Впервые проведено проспективное рандомизированное исследование по изучению эффективности НМТ (галотерапия, ЛФК, массаж) у детей с Б А, в ходе которого установлена доказательная эффективность немедикаментозных методов при БА у детей, примененных на фоне релевантной базисной терапии, что убедительно подтверждено динамичным улучшением функциональных показателей легких.
Впервые показано, что у детей с БА, с частыми «ОРВИ» в раннем или позднем анамнезе, в 9% случаев выявляются повышенные титры IgG к хламидиям, в 34% - к микоплазмам, в 5% - смешанная атипичная инфекция (микоплазмы и хламидии одновременно), а в 76% случаев - повышенные диагностические титры IgG к вирусу герпеса. В результате этого впервые, на современном этапе лечения БА у детей, доказана важность исключения влияния инфекционных триггеров (наряду с элиминацией воздействия внешних алергенов): хламидии, микоплазм, вируса герпеса, - для полноценной реализации программы терапии и реабилитации, и для достижения более длительной ремиссии.
Впервые установлено, что у детей с БА повышение сывороточного уровня ЭКБ, до регулярного лечения, выявляется в 36 % случаев при легкой Б А, в 41% случаев при среднетяжелои Б А и в 23% при тяжелой Б А. Впервые доказана эффективность разработанной и примененной комплексной программы терапии и реабилитации объективным лабораторным маркером: снижением эозинофильного катионного белка (ЭКБ) в сыворотке крови у детей,
8 демонстрирующих его повышенные уровни до проведения предложенной программы терапии и реабилитации.
Впервые разработана организационная концепция и алгоритм оптимальной комплексной программы терапии и реабилитации у детей с БА, учитывая развитие стационарзамещающих технологий, и формирование центров профилактики и реабилитации детей с БА, в том числе, на базе специализированных детских пульмонологических санаториев.
IV. Практическая значимость.
Показано, что внедрение принципов международных и национальных согласительных документов (GINA, Национальная программа) в практическую работу педиатров позволяет объективизировать подходы к медицинской помощи детям с БА и доказательно улучшить отдаленные исходы терапии.
Практически подтверждено, что на исходы лечения БА у детей оказывают влияние: в среднесрочной перспективе релевантная базисная терапия. В отдаленной перспективе необходимо также учитывать коституционально-возрастные особенности каждого ребенка, так как ряд детей может просто «перерасти» астму по окончании пубертата, что обратно пропорционально связано со степенью тяжести БА в детском возрасте.
Показано, что внедрение образовательных программ для детей, больных БА и их родителей, с последующей выработкой плана длительного ведения ребенка с БА, - позволяют подобрать индивидуальную тактику для больного, с контролем клинических проявлений БА, и достичь наилучшего взаимодействия врача и пациента и длительного эффекта терапии.
Разработан алгоритм комплексной оценки ФВД, позволяющий повысить точность диагностики и степени тяжести БА у детей, и выбрать соответствующий метод лечения.
Показано, что для продления ремиссии заболевания у детей с БА, особенно важно выявлять, с помощью проведения иммуноаллергологического исследования сыворотки крови, комплекс активных триггеров: внешних
9 аллергенов, инфекционных агентов. Показано, что среди последних важную роль играют хламидии, микоплазмы, вирус герпеса, а своевременная этиотропная терапия позволяет улучшить эффективность лечебной программы в целом.
Разработаны оптимальные на сегодняшний день программы фармакотерапии различной степени тяжести Б А у детей: у детей с легкой персистирующей и среднетяжелой БА, не получающих иГКС, - назначение кромонов, при недостаточном контроле - комбинация кромонов с ДД (32-агонистом (формотеролом), с возможным переходом на низкие дозы иГКС при недостаточном эффекте; у детей со среднетяжелой и тяжелой БА - назначение комбинации иГКС (средние дозы) и ДД р2-агониста (флутиказон/сальметерол или будесонид/формотерол). При недостаточном эффекте рекомендован, в соответствии с согласительными документами, переход на высокие дозы иГКС плюс ДД (32-агонист, а в дальнейшем при все еще недостаточном контроле -присоединение терапии пероральными СКС коротким курсом.
Установлено, что применение ДД р2-агонистов в сочетании с кромонами, или иГКС, оказывает бронхопротективное действие, объективно выражающееся в улучшении клинико-функциональных показателей, подготавливает больного к проведению курса НМТ, таких как ЛФК, массаж, галотерапия, с достижением последующего оптимального суммарного эффекта.
Показана эффективность НМТ: галотерапии, ЛФК, массажа, -примененных «сверху» на корректную базисную терапию, что объективно подтверждено убедительным улучшением функциональных показателей легких.
Показано, что важную роль в оценке противовоспалительного эффекта проводимой терапии и грает оценка сывороточного уровня ЭКБ, до и после регулярного лечения. Показана эффективность разработанной и примененной комплексной программы терапии и реабилитации, что подтверждено снижением эозинофильного катионного белка (ЭКБ) в сыворотке крови у детей,
10 демонстрирующих его повышенные уровни до проведения предложенной программы терапии и реабилитации.
Разработана программа терапии и реабилитации детей с БА различной степени тяжести и показана ее эффективность. Данная программа включает: раннюю и регулярную противовоспалительную терапию, согласно степени тяжести БА; широкое использование образовательных программ; устранение или минимизацию воздействия триггеров; релевантное применение НМТ, «сверху», на корректную базисную фармакотерапию; разработку длительного плана ведения ребенка с БА и непрерывный проспективный клинико-функциональный контроль эффективности с принципом обратной связи.
V. Апробация работы. Основные положения работы доложены на V,
VII, VIII, IX, X Российских Национальных конгрессах «Человек и лекарство»
(Москва), IV Всероссийской научно-практической конференции с
международным участием "Экология и здоровье человека" (Самара, 1997), VI
Международном Конгрессе "Экология и здоровье человека". (Самара, 1999 г.),
VI Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Новосибирск, 1996
г.), VII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1997
г.), VIII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1998
г.), XIII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-
Петербург, 2003), на Ежегодных Конгрессах Европейского респираторного
общества в Вене (Австрия) - в 2003 г., в Глазго (Великобритания) - в 2004 г.
VI. Внедрение результатов исследования в практику.
Выводы и предложения, полученные в результате исследования, внедрены в практику Самарского областного детского санатория «Юность», в педиатрическую практику амбулаторно-поликлинического звена в Промышленном (поликлиника №1, 15), Кировском районах (педиатрическое отделение поликлиники №15) г. Самары, в ЦРБ Красноярского района Самарской области. Материалы диссертации используются при чтении лекций,
11 проведении практических занятий со студентами Самарского государственного медицинского университета.
VII. Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 246 страницах машинописного текста, и состоит из введения, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 7 приложений. Текст иллюстрирован 38 таблицами, 18 рисунками. Список литературы включает 438 источников (185 отечественных и 253 зарубежных).
Триггерные факторы воспаления и маркеры воспаления при Б А у детей
Знание современных представлений о механизмах формирования и развития БА, ее клинической картине во многом определяют тактику ведения больного. В большинстве случаев, астма у детей первично является аллергической болезнью, что обусловливает ее развитие и манифестацию преимущественно через IgE зависимый механизм [Global initiative for asthma, issued 1995 and revised 2002]. Секреция специфических Ig E контролируется при участии интерлейкина-4 клоном специфического подтипа Т лимфоцитов (Th2), который появляется после экспозиции антигена, представленного вспомогательными клетками. Сенсибилизация усиливает продукцию специфического IgE, который прикрепляется к рецепторам на мембране тучной клетки, а также базофилов, эозинофилов, тромбоцитов. Их активация сопровождается выбросом находящихся в гранулах или вновь генерированных медиаторов, которые обуславливают регулирование воспаления. При этом, тучные клетки и базофилы поддерживают синтез IgE лимфоцитами при участии интерлейкина-4 [Ahlstedt S. et al.]. При наличии сенсибилизации, дальнейшая экспозиция антигена вызывает активацию специфических Т - лимфоцитов, которые обладают способностью как стимулировать продукцию IgE (хелперная функция), так и с помощью цитокинов привлекать и активировать другие лейкоциты. К клеткам-мишеням первого порядка, несущим на своей поверхности высокоаффинные рецепторы для IgE, относятся тучные клетки соединительной ткани и слизистых и базофильные лейкоциты крови. Этот же тип рецепторов обнаружен на эозинофилах. Ключевым моментом аллергической активации тучных клеток и базофилов является вовлечение в этот процесс высокоаффинных рецепторов к Fc- фрагменту иммуноглобулина Е. Помимо этого, в процесс вовлекается другой механизм повышения содержания в цитозоле тучных клеток свободных ионов Са2+. В результате каскада биохимических сдвигов, из активированных тучных клеток и базофилов высвобождается ряд медиаторов, которые условно можно подразделить на две группы. Первую группу составляют вещества, которые предсуществуют в клетке до ее активации и находятся в связанном состоянии с: гранулярным матриксом. Это такие медиаторы, как гистамин, эозинофильный хемотаксический фактор, химаза, триптаза, пероксидаза и др. Вторую группу медиаторов составляют вещества, которые образуются в ходе активации клеток. К ним относятся лейкотриены, простагландин D2, тромбоксан А2, фактор, активирующий тромбоциты, эндопероксиды G2, простагландингенерирующий фактор и др. [Бронхиальная астма./Под ред. А.Г.Чучалина]. Кроме того, резидентные клетки бронхиального дерева способны выделять ряд цитокинов, которые могут иметь отношение к хронизации воспаления в дыхательных путях. В комплексе эти цитокины усиливают и непрерывно поддерживают воспалительный ответ [Gleich G.J.]. Нарушение регуляции специфических молекул адгезии в эндотелии посткапиллярных венул медиаторами и цитокинами позволяет воспалительным клеткам мигрировать в слизистую бронхов [Ahlstedt S. et al.; National Asthma Education Programme.]. На основе профиля выработки цитокинов охарактеризовано две различные субпопуляции Т-хелперов, относящиеся к CD4+ лимфоцитам. Обе субпопуляции Т-лимфоцитов вырабатывают IL-3 и GM-CSF, однако Thl-хелперы вырабатывают предпочтительно IL-2, стимулирующий пролиферацию Т-лимфоцитов, а также интерферон-у, ингибирующий активацию В-лимфоцитов и синтез IgE. ТЪ2-хелперы, активно вовлеченные в патогенез БА, вырабатывают циткины: EL-4, IL-5, DL-9, IL-13, JL-16. Тп2-цитокины ответственны за развитие классической рекции гипречувствительности замедленного типа (или клеточно-опосредованной реакции гиперчувствительности). Центральным цитокином аллергического ответа является TL-4, направляющий дифференцировку Е-клеток в ТЪ2-хелперы и способствующий переключению изотипа В-клеток на синтез IgE [Global initiative for asthma issued 1995 and revised 2002; Blank U. at al.].
Особое место среди факторов, способствующих усиленной гипрепродукции специфических IgE и развитию бронхообструктивного синдрома у детей, занимают инфекционные агенты [Asthma. E.R. Monograph. 2003; Johnston SL.; Esposito S, Principi N.]. В частности, в последние годы активно изучается роль атипичных, внутриклеточных возбудителей -микоплазм и хламидий - в развитии БА. Инфицирование С. pneumoniae в значительной степени коррелирует, помимо астмы, с развитием саркоидоза, рака легкого, атеросклероза коронарных и других артерий, хронического артрита, узловатой эритемы [Daian СМ. et al.].
С серологически подтвержденной хламидийной респираторной инфекцией ассоциируют как острые приступы удушья, так и хроническое течение БА, что подтверждает роль этого внутриклеточного патогена в развитии гиперреактивности дыхательных путей. По данным разных исследователей инфицированность детей, больных БА, хламидиями колеблется % до 20%, а микоплазмами -от 20% до 50% [Johnston SL, Laske N. et al.; Biscardi S, Lorrot M, Marc E, et al.].
Другие исследователи также обнаруживали повышение уровня общего IgE у больных БА, инфицированных микоплазмами/хламидиями. По мнению этих исследователей, тем что отличает "микоплазменную" и "хламидийную" астму от других вариантов инфекционно-зависимой БА, является нормальные значения общего IgE [Emre U. et al.].
Функциональные методы исследования легких
Наиболее информативным и доступным по стоимости методов функциональной диагностики легких на сегодня считается спирометрия [Бронхиальная астма/под ред. А.Г. Чучалина, 1997]. Для проведения спирометрии нами был использован спирометр Флоускрин фирмы Эрих Егер. Результаты проведенных нами исследований скоростных функциональных показателей легких (пневмотахометрия) были представлены в координатах "поток-объём" - кривая поток-объём (рис. 1).
Мы определяли такие параметры, как форсированная жизненная емкость легких ФЖЕЛ (FVC), пиковая скорость выдоха ПСВ (PEF), объем форсированного выдоха за 1 сек ОФВІ(РЕУІ), моментные объемные скорости на 25, 50, 75% выдоха МОС 25-75 (MEF 25-75), индекс Тиффно ОФВ1/ФЖЕЛ (FEV1%VC). При правильном выполнении маневра, отрезок кривой от 25 до 75% ФЖЕЛ не зависит от прилагаемого усилия и определяется состоянием бронхиальной проходимости и эластичности легочной ткани. С целью уменьшения частоты гипердиагностики обструктивних нарушений (рекомендациям Минздрава и центра пульмонологии), варианты со снижением только МОС75 при значениях ОФВ1, МОС50 и СОС25-75, находящихся в градации "норма" следует относить норме. Если значения ОФВ1, ФЖЕЛ и ПСВ нормальные, отклонения МОС50 и МОС75 определяются как "очень легкие" или "легкие", то обычно выносится заключение о том, что показатели, характеризующие проходимость дыхательных путей находятся в пределах нормы (рис. 1). Если значение ОФВ1, ФЖЕЛ и ПСВ ниже 85% от должной величины, то у ребенка имеются обструктивные нарушения (рис. 2).
У части детей, преимущественно с недостаточным контролем БА, мы проводили бодиплетизмографию на бодиплетизмографе "Пневмоскрин-2" фирмы Эрих Егер в лаборатории «Пульмобиль» (рис. 3). Эта лаборатория была предоставлена нам НИИ Пульмонологии МЗ РФ во главе с академиком А.Г. Чучалиным и Региональным центром респираторной медицины (директор -профессор Б.Л, Медников).
Бодиплетизмография базируется на принципе взаимосвязи между давлением и объемом при постоянной температуре фиксированного количества газа. Зная объем кабины, и фиксируя перепады давления в ней и в пневмотахо графе, можно определить давление, прикладываемое пациентом для вдоха и выдоха. Интегральный плетизмограф представляет собой герметично закрытую камеру, объёмом 800 л, в которой свободно помещается пациент (рис. 4).
Исследуемый дышит через пневмотахографическую трубку, соединённую со шлангом, открытым в атмосферу. Шланг имеет заслонку, которая позволяет в нужный момент автоматически перекрывать поток воздуха. Специальными барометрическими датчиками измеряется давление в камере и ротовой полости, как эквивалент внутри альвеолярного давления при закрытой заслонке шланга. Принцип действия интегрального плетизмографа основан на законе Бойля-Мариотта, согласно которому при неизменной температуре сохраняется постоянство отношения между давлением (Р) и объёмом газа (V). Ребенок, находящийся внутри камеры плетизмографа, делает вдох и спокойный выдох, после чего заслонка шланга закрывается, и исследуемый предпринимает попытку вдоха и выдоха. При таком маневре альвеолярное давление изменяется и обратно пропорционально ему изменяется давление в замкнутой камере плетизмографа. Так, при попытке вдоха с закрытой заслонкой увеличивается объём грудной клетки, что ведёт, с одной стороны, к уменьшению внутри альвеолярного давления, а с другой - к соответствующему возрастанию давления в камере плетизмографа. Наоборот, при попытке выдоха альвеолярное давление увеличивается, а объём грудной клетки и давление в камере уменьшаются. При таких условиях исследования, когда во время попыток «дыхания» при закрытой заслонке поток воздуха фактически отсутствует, альвеолярное давление эквивалентно давлению в ротовой полости, которое, в свою очередь, соответствует атмосферному давлению. Величина дельта V рассчитывается автоматически по изменению давления в камере, с этой целью предварительно производят соответствующую калибровку плетизмографа.
Метод БПГ позволяет с высокой точностью рассчитывать внутригрудной объём газа (ВГО или ITGV), который у здоровых лиц достаточно точно соответствует величине функциональной остаточной ёмкости легких (ФОБ или FRC), общую ёмкость легких (ОЕЛ или TLC), остаточный объём лёгких (ООЛ или RV). Однако, при нарушении бронхиальной проходимости и некоторых других патологических состояниях ВГО может быть значительно больше истинного ФОБ за счёт увеличения числа невентилируемых и плохо вентилируемых альвеол. Метод бодиплетизмографии позволяет диагностировать все три типа дыхательных нарушений: обструктивный, рестриктивный и смешанный. Общее сопротивление воздухоносных путей, ОС (RAW tot.) при бронхиальной обструкции, как правило, повышается, одновременно с повышением остаточного объема легких (ООЛ), за счет чего может быть повышена и общая емкость легких (ОЕЛ). Одновременно может повышаться и внутригрудной объем газа (ВГО), а также соотношения ВГО%ОЕЛ и ООЛ%ОЕЛ, при нормальной или повышенной жизненной емкости легких (ЖЕЛ). Таким образом, специфические параметры, определяемые исключительно с помощью метода бодиплетизмографии, это: сопротивление воздухоносных путей (RAW), остаточный объем легких ООЛ (RV), общая емкость легких ОЕЛ (TLC), функциональная остаточная емкость легких ФОБ (FRC), внутригрудной объем газа ВГО (ITGV) (рис. 5).
Показатели аэродинамического сопротивления дыхательных путей позволяют дифференцировать истинную обструкцию от функциональных нарушений (так, в случае "провисания" петли объем-поток нормальные цифры сопротивления и ООЛ говорят о вегетативном дисбалансе иннервации бронхов). Определение величины ОЕЛ и ее структуры позволяет убедительно доказать наличие рестриктивных изменений и гиперинфляции легких у пациента. Бодиплетизмографический метод определения ООЛ точнее применяющегося метода разведения газов, поскольку учитывает и невентилируемые участки легких.
Место исследований функции внешнего дыхания в диагностике ив контроле над проводимой терапией и реабилитацией у детей с бронхиальной астмой
Пиковая скорость выдоха (ПСВ) измерялась нами дважды в сутки: после пробуждения и 10-12 часов спустя, в обоих случаях - до приема препаратов. Измерение ПСВ проводилось ежедневно, поскольку этот метод является высокоинформативным в отношении суточных колебаний бронхиальной проходимости [Global initiative for asthma...2002]. Чтобы помочь детям и родителям контролировать БА в периоде наблюдения после выписки из санатория, мы использовали систему зон: зеленая зона (заболевание протекает стабильно, изменений терапии не требуется), желтая зона (необходимо обратиться к врачу для коррекции терапии в течение ближайших трех дней), красная зона (необходимо немедленно обратиться к врачу для срочной коррекции терапии) [Global initiative for asthma...2002].
Параметры отдельных зон устанавливались нами как функция (20%) от должных показателей для конкретного больного. ПСВ, при прохождении ребенком с БА лечения в санатории, мы записывали в цифровой форме и в виде графической записи (рис. 8).
Вариабельность ПСВ оценивалась нами по формуле (см. стр. 66) за недельный период, и выражалась в %. При недельной вариабельности 20% и более мы считали необходимым усиление противовоспалительной терапии [Геппе Н.А., Каганов С.Ю.].
Хотя согласно данным направительных документов, большинство детей при поступлении не имели обострения Б А, по данным физикального обследования нами у 65% детей были выявлены симптомы Б А (свистящие хрипы, жесткое дыхание). ПСВ варьировала от практически нормальных показателей при легкой БА, до существенно снижения при среднетяжелой и тяжелой БА. После проведенного комплексного санаторного лечения, через 28 дней, отмечался заметный прирост ПСВ и достоверное снижение вариабельности ПСВ (таб. 15).
Как известно, наиболее распространенной причиной вентиляционных нарушений при БА у детей является обструкция бронхов [Геппе Н.А., Каганов С.Ю.; Анохин М.И.]]. Степень и уровень поражения могут быть обнаружены при проведении динамической спирометрии (исследование поток-объем) [Бронхиальная астма/под ред. А.Г. Чучалина, 1997; В.В. Косарев].
Для изучения влияния комплексного санаторного лечения на скоростные показатели функции внешнего дыхания (ФВД) у детей с БА, нами были изучены показатели спирометрии у 582 детей до и после него.
Проведенное лечение включало базисную медикаментозную терапию, в зависимости от степени тяжести, и немедикаментозную терапию (ЛФК, массаж, галокамера, физиопроцедуры, в зависимости от сопутствующей лор-патологии). Из обследованных было 211 девочек и 371 мальчик, в возрасте 7±2,3 года. Все больные поступили с установленным диагнозом БА. Несмотря на то, что наиболее специфичными для БА являются функциональные легочные нарушения, врачи не всегда уделяли должное внимание диагностике ФВД. Так, спирометрия, до поступления на лечение в санаторий, исследовалась только у 28% больных. Мы провели исследование ФВД с целью: Уточнения степени тяжести заболевания Выявления скрытых нарушений бронхиальной проходимости Контроля за эффективностью проводимой терапии.
Исходные данные свидетельствовали о состоянии ремиссии у 66% больных; в обострении поступили 34% больных. Степень тяжести была переоценена участковыми врачами у 12% больных и недооценена - у 11%.
При легкой БА, несмотря на отсутствие клинических проявлений выявлены нарушения бронхиальной проходимости у 24% больных. При среднетяжелой БА обструктивные изменения ФВД отмечены у 72% больных, а при тяжелой БА - у 94%.
Сравнение показателей ФВД производилось в зависимости от степени тяжести заболевания. Было выявлено достоверное улучшение (р 0,05) всех изучаемых показателей спирометрии после комплексного лечения в санатории, у детей при легкой степени тяжести БА. При среднетяжелой БА нами также был отмечен достоверный прирост (р 0,05) изучаемых показателей ФВД после лечения. При тяжелой степени БА у детей после санаторного лечения, также было выявлено улучшение показателей спирометрии (таб. 16).
Изучение некоторых триггерных факторов воспаления и маркеров воспаления при БА у детей. Практическое применение и прогностическое значение
Как известно, БА у детей более чем в 60% случаев, развивается на фоне атопии [Горячкпна Л.А., Ненашева Н.М.; Global initiative for asthma.... 2002]. Важное значение для объективного подтверждения атопического характера БА у ребенка имеет, в первую очередь, определение общего IgE и специфических IgE - антител сыворотки крови [Ревякина В.А., Сенцова Т.Б., Балаболкин И.И. и др.]. Знание современных представлений о механизмах формирования и развития бронхиальной астмы, ее клинической картине во многом определяют тактику ведения больного [Global initiative for asthma...2002; Daian CM. et al.; Johnston SL, Laske N. et al.].
По нашим данным многолетнего наблюдения (в течение 7 лет), атопический характер БА подтверждается у большинства обследованных детей (п=325) поступивших в санаторий (при легкой 67 %, при среднетяжелой 74%, при тяжелой 78 %), нами выявлено повышение уровня общего IgE , с колебаниями от 200 до 800 УЕ/мл.
Чтобы выяснить, как влияет отработанная нами выше программа комплексного лечения в санатории (курс лечения28 дней), включающая релевантную фармакотерапию, наряду с НМТ (галотерапия, ЛФК, массаж и физиопроцедуры при необходимости), нами было обследовано 69 пациентов до и после комплексного лечения. Было обследовано 11 детей с легкой БА, 41-со среднетяжелой Б А и 17 детей - с тяжелой Б А. Из обследованных детей, в качестве базисной терапии, 29 получали флутиказон (из них 9 с тяжелой БА и 20 - со среднетяжелой), и 29 пациентов получали флутиказон/сальметерол (из них 8 человек с тяжелой БА и 21 - со среднетяжелой), и 11 пациентов с легкой БА, получали базисное лечение кромогликатом натрия и формотеролом. Необходимо отметить, что в комплексной программе терапии использовалась гипоаллергенная диета и устранение контакта с привычными бытовыми аллергенами.
У всех детей среди 69 обследованных на фоне базисной терапии отмечались повышенные уровни общего Ig Е, как при легкой, так и при сренетяжелой и тяжелой БА. В анализируемых группах наиболее высокие показатели общего IgE отмечались у детей с тяжелой БА (789,2+87,8 и 798,0±105,1 УЕ/мл), затем при среднетяжелой БА (716,9+112,0 и 661,3±72,0 УЕ/мл), и наименьшие - при легкой БА (558,8±109,6 УЕ/мл) (таб. 32).
Из специфических IgE были изучены: смесь круп, рыба и морепродукты, смесь злаков, амброзия полыннолистная, полынь, Cladosporium herbarum, Aspergillus funigatus, Candida albicans. Специфические Ig E наиболее часто выявлялись к пыльцевым и бытовым аллергенам, у большинства детей наблюдалась поливалентная сенсибилизация. Бытовая аллергия наиболее часто сочеталась с пыльцевыми и пищевыми аллергенами (таб.33-35.).
Нами было выявлено наличие титров специфических IgE-антител к смеси круп, рыбе и морепродуктам, смеси злаков, амброзии полыннолистной, полыни, Cladosporium herbarum, Aspergillus funigatus, Candida albicans у 7 детей из обследованных 11 с легкой БА, что составляло 63%, у 27 человек со среднетяжелой Б А из обследованных 41 (66%) и у 8 детей тяжелой БА (47%).
Среди показателей специфических Ig Е выявлена некоторая тенденция к снижению, как в группе получавших кромогликат/формотерол (при легкой БА), так и в группах флутиказон/сальметерол и группе флутиказон (при среднетяжелой и тяжелой БА), однако без достоверности различий (таб. 33-35).
Видимо, этот факт можно объяснить стабилизацией иммунных процессов в целом, на фоне оптимального противоастматического лечения, что приводит, в том числе, и к частичной компенсации развернутых проявлений атопии.
Таким образом, у большинства детей с Б А отмечаются повышенные уровни общего Ig Е, при всех степях тяжести БА, а при анализе специфических Ig Е к пищевым, пыльцевым и бытовым аллергенам отмечается поливалентная сенсибилизация. После комплексного лечения в санатории, с применением адекватной базисной терапии, в зависимости от степени тяжести, и НМТ, -нами установлена клиническая стабилизации симптомов БА и тенденция к снижению уровня общего Ig Е сыворотки крови, что можно объяснить стабилизацией иммунных процессов и компенсацией развернутых проявлений атопии, на фоне применения нашей программы комплексного лечения.
Одним из ведущих факторов, способствующих развитию Б А у детей, и провоцирующих обострения заболевания, наряду с внешними аллергенами, является инфекция [Cunningham AF. et al.]. По литературным данным, причиной частых и затяжных ОРВИ у детей, начиная с раннего возраста, характеризующихся длительным кашлем, затяжными приступами БА, медленной клинико-лабораторной динамикой выздоровления, зачастую является инфицированность, атипичными возбудителями: хламидиями и микоплазмами. По данным разных автором, инфицированость хламидиями колеблется от 4 % до 20%, микоплазмами от 20% до 50%, а диагностика затрудняется «стертой» клиникой данных инфекций, замаскированных под ОРВИ [Johnston SL, Laske N. et al.]. Ряд зарубежных авторов отмечают, что в развитии БА у детей, в характере дальнейшего течения, а также и в провоцировании обострений, немаловажную роль играют вирусы, в частности респираторно-синтициальный вирус и вирус герпеса [Laske N. et al.; Johnston S.L.]. Поэтому в подобных случаях повторных частых и «затяжных» ОРВИ рекомендуется иммуноаллегологическое обследование, и в случае выявления повышенных титров IgG к указанным инфекционным факторам, помимо базисной противоастматической терапии, необходимо назначение этиотропной противоинфекционной терапии [Emre U. et al.].
