Содержание к диссертации
Введение
Глава I - Литературный обзор 6
1.1 Окисление органических соединений с применением катализаторов на основе соединений металлов переменной валентности 6
1.1.1 Использование промотирующих добавок при жидкофазном каталитическом окислении 10
1.1.2 Смешанные каталитические системы для жидкофазного окисления 11
1.1.3 Влияние природы растворителя на механизм каталитического окисления 13
1.1.4 Реакционная способность углеводородов в реакции каталитического окисления 16
1.2 Адамантан и его производные. Реакционная способность адамантанов 18
1.2.1 Строение адамантана и реакционная способность атомов углерода в его структуре 18
1.2.2 Окисление адамантанов 19
1.3 Биологическая активность производных адамантана 20
Глава 2 Экспериментальная часть 24
2.1 Характеристика и подготовка исходных веществ 24
2.2 Аппаратура и методики проведения реакции окисления 25
2.3 Методики получения производных 28
2.4 Методики анализа исходных соединений и полученных продуктов 32
Глава 3 Жидкофазное окисление 4-(1-адамантил)-оксшюла кислородом в присутствии металлов переменной валентности 34
3.1 Кинетические закономерности и стадийность каталитического жидкофазного окисления 4-(1-адамантил)-о ксилола 34
3.1.1 Влияние температуры, начальной концентрации 4-(1-адамантил)-(?-ксилола и катализатора на скорость окисления 35
3.1.2 Стадийность окисления метильных групп 4-(1-адамантил)-о-ксилола 39
3.2 Квантовохимическое изучение реакционной способности алкилароматических соединений в реакции каталитического окисления 44
3.2.1 Корреляция относительной скорости окисления алкилароматических соединений с потенциалом ионизации 46
3.2.2 Факторы, влияющие на региоселективность окисления п-цимола 49
3.2.3 Региоселективность окисления 4-( 1 -адамантил)-о-ксилола 55
3.3 Механизм жидкофазного окисления 4-(1-адамантил)-о-
ксилола в присутствии металлов переменной валентности 56
Глава 4 - Синтез производных 4-(1-адамантил)-офталевой, 4-(1-адамантил)бензойной и 4-(1 -адамантил)-2-метилбензойной кислот 58
4.1 Синтез производных 4-(1-адамантил)бензойной кислоты и их фармакологическая активность 59
4.2 Синтез произвоных 4-( 1 -адамантил)фталевой кислоты 62
4.3 Синтез производных 4-(1-адамантил)-2-метилбензойной кислоты 63
Выводы 78
Перечень использованных сокращений 79
Список использованных источников
- Использование промотирующих добавок при жидкофазном каталитическом окислении
- Аппаратура и методики проведения реакции окисления
- Влияние температуры, начальной концентрации 4-(1-адамантил)-(?-ксилола и катализатора на скорость окисления
- Синтез произвоных 4-( 1 -адамантил)фталевой кислоты
Введение к работе
Актуальность работы
Изучение закономерностей жидкофазного окисления алкилароматических соединений в присутствии соединений металлов переменной валентности играет ключевую роль для проведения направленного синтеза продуктов этой реакции. В настоящее время накоплен значительный экспериментальный материал по окислению соединений различных классов, ведутся исследования механизма реакции. Однако систематического изучения реакционной способности алкилароматических соединений не проводилось. В связи с этим отсутствует подход к оценке селективности окисления, которая в ряде случаев очень необычна для свободно-радикальных процессов. Кроме того, имеется: мало данных о строении промежуточных, частиц в этой реакции, полученных квантово-химическими методами, особенно с использованием расчетов в жидкофазном приближении.
Целевыми продуктами каталитического жидкофазного окисления алкилароматических соединений являются главным образом карбоновые кислоты ароматического ряда. Эти соединения, благодаря своей функциональности, представляют значительную практическую ценность в качестве синтонов в органическом синтезе, например, при получении физиологически активных веществ. Особенный интерес вызывают соединения, содержащие определенный фармакофорный фрагмент. Адамантановый фрагмент является одним из типичных фармакологически-значимых структурных мотивов. Интерес к нему связан как с его липофильными свойствами, благодаря которым увеличивается проницаемость вещества через клеточные мембраны, так и с его жесткой, пространственно определенной структурой, которая может эффективно распознаваться специфическими участками поверхности белковых макромолекул. Обеспечение химической устойчивости подобных фрагментов в ходе всех стадий синтеза целевого продукта является одним из основных требований, предъявляемых к используемым синтетическим методам. Кроме того, эффективность синтетического метода определяется его соответствием определенным экономическим и экологическим требованиям. По всем упомянутым показателям процесс жидкофазного каталитического окисления можно отнести к таким реакциям.
Все вышесказанное свидетельствует о том, что исследования в данной области являются актуальными.
Цели работы изучение закономерностей жидкофазного каталитического окисления 4-(1-адамантил)-о-ксилола с целью подтверждения механизма реакции и разработки методов синтеза продуктов окисления, обладающих практической ценностью; изучение влияния сольватации, пространственного и электронного строения исходных и промежуточных частиц на селективность реакции жидкофазного окисления алкилбензолов с помощью квантово-химических методов; - синтез производных 4-(1-адамантил)бензойной, 4-(1-адамантил)-2- метилбензойной и 4-(1-адамантил)фталевой кислот, полученных жидко фазным окислением метилфениладамантанов, и поиск возможных путей их использования.
Научная новизна
Проведенные кинетические исследования реакции каталитического жидкофазного окисления 4-(1-адамантил)-о-ксилола кислородом позволили сделать вывод о нецепном механизме этой реакции, включающем в качестве лимитирующей стадию одноэлектронного переноса между катализатором и субстратом. На основе полученных данных установлено, что метильная группа в «ара-положении по отношению к адамантильному радикалу более реакционноспособна, чем группа в .мета-положении. В результате квантово-химического исследования объяснена различная реакционная способность метальных групп 4-(1-адамантил)-о-ксилола. Впервые для объяснения региоселективного окисления метальной группы в «-цимоле использованы расчетные методы в жидкофазном приближении. Изучены различные факторы конкуренции возможных; направлений депротонирования радикал-катиона п-цимола, показана ключевая роль сольватационных эффектов. Установлена зависимость между реакционной способностью и потенциалом ионизации алкилароматических соединений.
Практическая ценность
Разработаны методы синтеза адамантилбензойных и адамантилфталевых кислот и их производных классов JV-ацил аминокислот, амидов, 1,3,4-оксадиазолов, имидов, фталазинов. Синтезировано около 100 новых соединений, содержащих перспективный фармакофорный фрагмент ариладамантана. Проведенные доклинические испытания на кафедре фармакологии ЯГМА для 9 соединений показали наличие достоверно значимой противовоспалительной, противоболевой, антигипоксической активности и иммуномодупирующего действия при очень низкой острой токсичности.
Использование промотирующих добавок при жидкофазном каталитическом окислении
Для интенсификации процесса окисления используются высокоэффективные добавки (промоторы). Чаще всего это ионы брома, которые вводятся в реакцию либо в виде элементарного брома, либо в виде солей.
В работе [12] выяснено, что бромид-ионы ускоряют реакцию одноэлектронного переноса и в их присутствии её скорость описывается уравнением:
Вопрос о механизме ускорения реакции окисления ионами бромида изучался многими исследователями. Так, в работах [13-15] на основе изучения кинетики окисления толуола, тетралина и «-ксилола в уксусной кислоте, установили, что ионы Со2+ и Со3+ координируются с ионами брома с образованием комплексного соединения, которому приписывается следующая структура: Со3+Вг «-» Со2+Вг . Радикальный характер кобальт-бромидного комплекса приводит к гемолитическому отрыву водорода из алкильнои группы углеводорода по реакции:
В дальнейшем окисление образовавшегося альдегида создаёт дополнительный источник свободных радикалов, которые могут вовлекать углеводород в реакцию цепным путём.
Наряду с рассмотренными схемами имеется ряд работ, в которых доказывается, что реакция окисления осуществляется в координационной сфере металл-бромидного комплекса, без выхода свободных радикалов в объём. Это было показано на основании многочисленных исследований кинетики окисления ароматических углеводородов, кетонов и спиртов [16]. В предлагаемом механизме реакции первая стадия представляет перенос электронах аниона брома на металл с образованием комплекса: Затем происходит перенос электрона с органического, субстрата на образовавшийся комплекс:
Полученные значения энергии активации показывают, что такой путь оказывается энергетически более выгодным, чем прямой перенос электрона. Подчёркивается, что лимитирующей стадией реакции является перенос электрона на металл-бромидный комплекс, ионы брома облегчают электронные переходы в монобромидном комплексе кобальта благодаря своей способности быть мостиком в комплексе или буфером электронной плотности [17] .
Недостатком использования бромсодержащих соединений является коррозионная среда, что предъявляет определённые требования к аппаратуре при реализации таких процессов. В этом направлении более перспективно применение в качестве инициаторов алифатических альдегидов, кетонов, спиртов [18]. Использование такой каталитической системы позволяет смягчить условия процесса, исключить коррозионную среду, а также повысить селективность реакции при окислении полиалкилзамещённых углеводородов.
Имеются сведения и о применении других промоторов, в частности, в системе солей кобальта или марганца используется JV-гидроксифталимид [19],
Смешанные каталитические системы для жидкофазного окисления Очевидно, что для ускорения всего процесса окисления необходимо повышать концентрацию высшей валентной формы металла-катализатора. Существуют различные способы для достижения этой, цели, например, с помощью электрохимического окисления ионов Со в Со [20] или окисление в присутствии озона с тем же валентным переходом [21]. Однако наибольший интерес представляет ускорение реакции, проявляющееся в результате применения смешанных катализаторов, в состав которых входят два и более металла. Наиболее часто совместно используют кобальт и марганец, каждый из которых является эффективным катализатором окисления углеводородов, нов их совместном присутствии каталитический эффект в несколько раз превышает ожидаемый суммарный. Это явление получило название синергизма, причём увеличение эффективности катализа оказывается максимальным при небольших добавках марганца к кобальту [Mn ]о/[Со jo=0,01-K),li [22].
Синергетическое действие кобальт-марганец-бромидных катализаторов первоначально объясняли образованием комплексов кобальт-марганец, более способных к активации кислорода или к атаке молекулы углеводорода [23]. В таком случае активация происходит кислорода на медленной стадии, что делает её неадекватной при нулевом порядке по кислороду. В [24] предлагается иной механизм ускорения реакции. Углеводород вовлекается в процесс частицей Со3+Вг , а роль трёхвалентного марганца сводится к окислительной реакции Со + Мп — Со + Мп . По-видимому, эта реакция тоже неосуществима, т.к. в работе [25] доказывается, что имеет место быстрая и необратимая реакция Со + Мп — Со + Мп , т.е. в первую очередь происходит регенерация трёхвалентного марганца, а не кобальта.
Хорошо согласуется с экспериментальными данными схема смешанного катализа, предложенная в [26]. Она близка к схеме катализа кобальт-бромидным комплексом, и включает стадии вовлечения в окисление углеводорода частицами Со2+Вг и Мп2+Вг . Эта схема составлена по результатам окисления толуола, «-ксилола, я-толуиловой кислоты. В случаях толуола и и-ксилола в трёхвалентной форме оказывается только марганец, а реакцию с участием и-толуиловой кислоты катализируют и ион Со +, и ион
Мп . Экстремальная зависимость эффективной константы скорости окисления от доли марганца в составе смешанного катализатора объясняется тем, что сначала при увеличении [Мп ]о происходит рост суммарной концентрации ионов Со3+ и, Мп3+, а затем, после достижения максимального значения константы, в реакционной массе начинает нарастать концентрация Мп2+ и Со2+, дезактивирующих бромидные компоненты катализатора:
Аппаратура и методики проведения реакции окисления
Исследования по накоплению продуктов реакции окисления и расхода исходного углеводорода проводились в четырёхгорлой колбе, снабженной мешалкой, обратным холодильником, термометром. Кислород в систему подавался через капилляр, пройдя предварительно систему осушителей. Для обогрева использовалась масляная баня. Постоянство температуры обеспечивалось с помощью контактного термометра и терморегулируещего реле (ТРР). Период установления теплового равновесия около 5 минут. В ходе опыта отбиралось по 5-6 проб объемом 0,3-1,0 мл.
В четырёхгорлую колбу, снабженную термометром, мешалкой; и обратным холодильником загружали 2,76 г (0,012 моль) АДК, 45 мл 98 %-ой уксусной кислоты, 0,163 г (1,58 1 О 3 моль) бромида натрия, 0,039 г (1,59-10"4 моль) ацетата марганца (II) и 0,352 г (1,42-10"3 моль) ацетата кобальта (II). Смесь нагревали до температуры 90 С, кислород подавался при перемешивании, и реакция продолжалась в течение пяти часов. По окончании процесса реакционную массу охлаждали до комнатной температуры. Из полученного раствора отгоняли 2/3 от общего объема. К остатку добавляли 100 г льда и после полного выпадения осадка отфильтровывали продукт.
Очистка продукта производилась переосаждением через натриевые соли. Для этого полученный из осидата осадок растворяли в 50 мл 1 % раствора гидроксида натрия и отфильтровывали от остатков катализатора, углеводорода и других примесей. Полученный раствор при комнатной температуре подкислялся соляной кислотой до рН, равного 2. Выпавший осадок отфильтровывался и промывался до нейтральной реакции. Полученная кислота имела чистоту порядка 99,5 %, температура плавления 204-206 С. Выход 4-(1-адамантил)фталевой кислоты (АФК) составил 83,5%.
В литературе имеются данные о синтетических усовершенствованиях данной методики, т.к. в ходе окисления производных адамантана, как правило, выпадает осадок какого-либо продукта реакции, что замедляет её ход. Для предотвращения этого явления или снижения его эффекта предлагается заменять часть уксусной кислоты диоксаном, при этом увеличивается выход АФК [92].
б) Окисление в замкнутой газометрической установке
Кинетические исследования по реакции окисления АДК кислородом проводились при атмосферном давлении: в замкнутой газометрической установке с качающимся реактором, изготовленном из стекла. Схема установки изображена на рисунке 2.1. Она состоит из следующих принципиальных узлов: окислителя (1) с рубашкой для подачи теплоносителя, соединенной с холодильником (2), на который надевается хомутик (3). Хомутик через шатун (4) соединяется с коцентрической осью на шкиве электромотора .(5),- При включении электромотора (через ЛАТР) окислитель совершает быстрые колебательные движения. При этом происходит интенсивное перемешивание и осуществляется контакт оксидата с кислородом. Газометрическая система состоит из бюретки (6) и напорной склянки (7). Реактор соединен с бюреткой, напорной склянкой и трехходовым краном (8).
Проведение реакции окисления в газометрической установке состоит из последовательности следующих операций. В реактор через капиллярную воронку вводятся компоненты катализатора, уксусная кислота и углеводород. Затем установка с помощью крана несколько раз последовательно сообщается с вакуумом и с кислородом для удаления воздуха и продувки окислительной системы кислородом. После заполнения кислородом установка поворотом крана отсоединяется от внешней среды ив рубашку окислителя подается теплоноситель требуемой температуры из ультратермостата. Затем включается перемешивание. Момент подачи теплоносителя и включения перемешивания считают началом реакции. Столбы жидкости в бюретке (6) и напорной склянке (7) уравниваются, и производится замер кислорода в градуированной бюретке. С помощью напорной склянки в системе создается избыточное давление 300 -500 мм водяного столба. Через определенные промежутки времени давление в системе уравнивается с атмосферным и производится замер поглощенного кислорода в бюретке. После поглощения требуемого количества кислорода, кран (8) перекрывается, и реактор отсоединяется от системы.
Смесь 5,00 г (0,02 моль) АБК, 19,40 мл (0,10 моль) хлористого тионила и 0,02 мл AVV-диметилформамида кипятили в течение 2 ч, после чего отгоняли под вакуумом избыток хлористого тионила. Потом добавляли 10 мл бензола, нагревали смесь еще 0,5 ч, а затем отгоняли растворитель под вакуумом и получали 5,1 г (95 %) хлорангидрида АБК. Остальные хлорангидриды получали аналогичным способом.
б) Получение ІУ-ацилзамещенньїх аминокислот по Шоттену-Бауманну
К охлаждённому-до 3-5 С раствору 2,22 г (0,019 моль) -валина в 9,50 мл (0,019 моль) 2N NaOH и 4,50 мл 1,4-диоксана при перемешивании вносили порциями раствор хлорангидрида АБК в 15 мл абсолютного 1,4-диоксана. По мере протекания реакции для поддержания первоначального значения рН 9-10 в смесь добавляли раствор 4N NaOH. Время добавления 1 ч. После того продолжали перемешивание ещё 1 ч при комнатной температуре, а. затем. реакционную смесь разбавляли в 2 раза водой и подкисляли НО до рН 2-3. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой до нейтрального значения рН. Получали 6,04 г (85 %) ІУ-[4-(1-адамантил)бензоил]-5 -валина с т. пл. 215-218 С. Другие ТУ-ацилзамещенные аминокислоты получали аналогично.
в) Получение амидов ІУ-ацилзамещенньїх аминокислот
К раствору 0,5 0 г (1,4 10"3 моль) N- [4-(1 -адамантил)бензоил] -Л -валина, полученного по методике 2.36, в 5 мл абсолютного 1,4-диоксана прибавляли 0,22 г (1,4 10"3 моль) Л У-карбонилдиимидазола. Полученную реакционную смесь перемешивали при нагревании в течение 1,5 ч. Затем добавляли 0,11 г (1,4-10" моль) 2-метоксиэтиламина и перемешивали ещё в течение 2 ч, после чего растворитель отгоняли, а к остатку прибавляли 10 мл IN НС1. Выпавший осадок отфильтровали, промывали водой и получали 0,40 г (70 %) М-[ 1-(2-метоксиэтилкарбамоил)-2-метилпропил]-4-(1-адамантил)бензамида с т. пл. 210-212 С. Другие амиды получали аналогично. г) Методика ацилирования гидразидов хлорангидридом АБК
К охлажденному до 2-3 С раствору 0,84 г (3,910 моль) гидразида я-бромбензойной кислоты в 5 мл і\уУ-диметилформамида добавляли при перемешивании и охлаждении раствор 1 г (3,9-10 моль) хлорангидрида АБК в 5 мл сухого 1,4-диоксана по каплям и одновременно 0,55 мл (3,9 ммоль) триэтиламина. Не снимая охлаждения, реакционную массу перемешивали 2 ч, после чего выливали в 50 мл ледяной воды и подкисляли НС1 до рН 2-3. Выпавший осадок отфильтровывали,, промывали водой до нейтрального значения рН в фильтрате и сушили. Выход полученного продукта составил 1,15 г (65 %), Другие гидразиды ацилировались аналогичным образом.
Влияние температуры, начальной концентрации 4-(1-адамантил)-(?-ксилола и катализатора на скорость окисления
Как было установлено, при окислении n-цимола наблюдается аномальная относительная реакционная способность С-Н связей: первичная связь более реакционноспособна, чем третичная, в 2,7 раза [30]. Ранее уже делались попытки теоретического обоснования этого явления [36, 89], которые более подробно описанны в разделе 1.1.4. В этих работах использовались расчетные методы только для изолированного состояния молекулы, и поэтому представляло интерес изучить эту проблему с помощью более современных, позволяющих моделировать жидкофазные процессы, расчетных методов квантовой химии.
С точки зрения одноэлектронного механизма различные направления в ходе окисления «-цимола должны определяться конкуренцией двух наиболее вероятных реакций депротонирования:
На первой стадии изучении проблемы конкуренции между реакциями (а) и (б) уделялось внимание электронной структуре РК л-цимола. Следует отметить, что недавно для серии фенолов и тиофенолов была найдена хорошая зависимость стабильности РК от рассчитанных значений спиновой плотности и изменения заряда гетерогрупп, т.е. большие значения указанных величин соответствовали меньшему времени жизни частиц [90]. Анализ полученных квантово-химических результатов показал, что эффект изменения распределения заряда имеет некоторое значение и в; случае и-цимола, однако, он не вполне однозначно свидетельствует о реакционной способности С-Н связей. Как видно из табл. 3.6, сс-атом водорода метильной группы немного более заряжен, чем а-атом водорода изопропильной группы, причем также соотносятся и изменения этих зарядов, вычисленные относительно значений для основного состояния. При рассмотрении суммарного заряда а-С-Н связей наблюдается обратная ситуация, т.е. связь из изопропильной группы имеет больший заряд, чем из метильной. Спиновая плотность на атомах углерода в обоих случаях имеет отрицательное значение. Указанные квантово-химические параметры были получены методом AMI; а проведенные сравнительные расчеты с учетом Эффекта сольватации (SM2.1) не обнаружили сильного изменения в важных для нас значениях зарядов относительно расчетов для вакуума.
Нами было обнаружено, что распределение заряда в РК п-цимола сильно зависит от относительного расположения ароматического кольца и алкильных групп. Из рис. 3.9а видно, что наибольший заряд атом водорода имеет при торсионном угле между соответствующей С-Н связью и ароматическим кольцом, равном 90, а наименьший при 0, что может объясняться наличием в данной системе ал-сопряжения [9, 36]. Изучение вращения алкильных групп вокруг C(Alk)-C(Ar) связи показало, что наиболее выгодная конформация для изопропильной группы находится в области значений торсионного угла 45...50, а барьер вращения составляет 2,5 кДж/моль, что меньше, чем для ОС я-цимола (рис. 3.9, табл. 3.6). Можно считать, что такое уменьшение барьера вращения связано здесь увеличением роли ал-сопряжения в РК по сравнению с ОС. Для метильной группы барьер вращения в РК п-цимола составил 0,1 кДж/моль. По нашему мнению, полученные небольшие значения барьеров вращения и разницы в значениях зарядов алкильных групп указывают на наличие дополнительных факторов, определяющих преимущественное протекание реакции (а) по сравнению с (б).
Изучение термодинамического аспекта позволяет утверждать, что относительная реакционная способность С-Н связей в данном случае не определяется их энергией. Полученные значения энтальпий диссоциации (табл. 3.6) свидетельствуют, что и в ОС и-цимола, и в соответствующем РК первичная связь является более прочной по сравнению с третичной. Мы предположили, что депротонирование РК и-цимола контролируется кинетически, и чтобы это доказать, провели расчет барьеров активации для реакций (а) и (б). При этом мы выбрали модель мономолекуляной реакции, в которой координатой реакции служило увеличение расстояния между а-атомами углерода и водорода в алкильных группах. В качестве начальной структуры использовалась такая конформация и-цимола, в которой торсионный угол для С-Н связей, выбранных в качестве координаты реакции, был равен 90. На рис. ЗЛО представлены полученные зависимости энтальпии образования супермолекулы, рассчитанной относительно начальной структуры, от расстояния С-Н. Полученный барьер активации для реакции (б) оказался выше на 5.4 кДж/моль, чем для (а) (табл. 3.6). Кроме того, расстояние С-Н, соответствующее максимуму энергии (переходному состоянию), при депротонировании из метальной группы оказалось несколько меньше, чем в случае изопропильной группы. Эти данные подтверждают предположение о кинетическом контроле реакции. Расчет барьеров активации в данном случае был возможен только с учетом эффекта растворителя (SM2.1), т.к. сольватация при депротонировании играет роль единственного фактора, стабилизирующего образующиеся частицы. образования супермолекулы от расстояния С:Н
Анализ проведенных расчетов привел нас к неожиданному выводу. Мы учитывали, что метод SM2.1 рассматривает поляризационную составляющую энергии сольватации молекулы как сумму вкладов от ее атомных центров, поэтому можно оперировать величиной энергии сольватации отдельных атомов в молекуле. В начальной структуре такая парциальная энергия сольватации для а-атомов водорода в метальной группе оказывается больше в среднем на 4,2 кДж/моль, чем в изопропильной. При расстоянии С-Н больше 1,3 А в метильной группе вследствие локализации заряда на атоме водорода энергия сольватации начинает быстро увеличиваться, в то время как в изопропильной группе это происходит только после 1,5-1,6 А. В итоге, в точках, соответствующих переходным состояниям реакций (а) и (б), разница в учитываемой энергии составляет 137,0 кДж/моль. Такая значительная разница в сольватации различных переходных состояний, по-видимому, и определяет ситуацию кинетического контроля в реакции депротонирования РК и-цимола. Можно считать, что в рамках метода SM2.1 этот эффект объясняется большей доступностью а-атома водорода метильной группы для молекул растворителя. В изопропильной же группе а-атом водорода экранирован двумя присутствующими там метальными группами. Полученные зависимости свободной энергии сольватации от расстояния С-Н приведены на рис. 3.11.
Синтез произвоных 4-( 1 -адамантил)фталевой кислоты
Кинетические и формальные квантово-химические методы исследования реакции окисления АК кислородом в присутствии кобальт-марганец-бромидного катализатора в отдельности не дают полного представления о механизме этой реакции. Объединение этих методов позволяет представить единую картину реакции. Анализ полученных результатов свидетельствует о протекании окисления АК по нецепному механизму, включающему стадию одноэлектронного переноса. Согласно этому механизму, вовлечение углеводорода в цепь окислительных превращений происходит за счет переноса электрона с субстрата на катализатор по уравнению (1). Стадия переноса электрона лимитирует весь процесс окисления, что подтверждается корреляцией реакционной способности субстратов с их потенциалами ионизации, полученной при квантово-химическом моделировании широкой серии алкилароматических соединений. На участие субстрата в лимитирующей стадии указывает также полученный первый порядок реакции по АК.
На следующей стадии происходит депротонирование радикал-катиона (РК), образовавшегося после переноса электрона,, по уравнению (2). В случае АК оно может протекать по одной из двух метильных групп. Электронное строение РК АК свидетельствует о том, что метальная группа в пара-положении к адамантильному радикалу более предрасположена к депротонированию, чем группа в жета-положении, что подтверждено экспериментальными данными при определении иора/л е/ш-соотношения.
Далее радикалы АК реагируют с кислородом с образованием пёроксидного радикала по уравнению (3), который при взаимодействии с ионом металла дает либо пероксид-анион по уравнению (4), либо соответствующий альдегид по уравнению (5).
Образовавшийся альдегид окисляется далее в карбоновую кислоту по известной схеме. После последовательного окисления двух метильных групп образуется конечный продукт реакции - АФК.
Подтверждением механизма реакции, включающем стадию одноэлектронного переноса, является также нетрадиционная для радикальных процессов реакционная способность С-Н-связей, которая наблюдается при окислении н-цимола. Главным фактором большей реакционной способности первичной С-Н-связи по сравнению с третичной является различная сольватация переходных состояний (ПС) депротонирования (см. раздел 3.2.2). При разрыве первичной связи ПС более стабилизировано растворителем за счет большей доступности атома водорода, на котором локализуется положительный заряд.
Таким образом,, можно заключить, что региоселективность окисления алкилбензолов с двумя и более ал кильными заместителями сильно зависит от относительного расположения заместителей в бензольном кольце и их строения и может определяться как электронными факторами, так и факторами сольватации.
Как известно, многие производные адамантана обладают широким спектром биологической активности (раздел 1.4). Среди них одним из привлекающих внимание и, одновременно, малоизученным классом соединений являются фениладамантаны. Это связано с тем, что многие виды биологической активности зависят от проницаемости или адсорбции вещества на клеточных мембранах, а наличие в структуре молекулы высоколипофильного радикала (адамантильного) способствует транспорту вещества через клеточные мембраны и усиливает его взаимодействие с гидрофобными областями рецепторных молекул [39].
В связи с этим, в настоящей работе была поставлена цель синтезировать новые соединения, содержащие фениладамантановый фрагмент и изучить их фармакологическую активность. При этом в качестве исходных соединений использовалась АБК, полученная каталитическим окислением 4-(1-адамантил)толуола [91-94], 4-АМБК и АФК, получение которых описано в 3 главе диссертации.
Необходимо отметить, что одним из интереснейших подходов к получению новых производных фенил адамантана является введение этого фрагмента в структуру известных биологически активных соединений и лекарственных препаратов. Например, большой интерес представляет модификация натуральных аминокислот с использованием наиболее удобных в этом случае реагентов - вышеуказанных адамантансо держащих карбоновых кислот. Исходя из литературных данных, соединения такого типа являются биологически «мягкими» веществами, имеющими низкую токсичность, высокую биодоступность и легко разлагающимися в природных условиях, что в настоящее время достаточно актуально [95, 96].
