Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор. нитросоединения в синтезе пиперидинов, тетрагидрооксазинов, гексагидропирими- динов, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов 7
1.1. Нитроалканы 7
1.1.1. Реакции мононитроалканов 7
1.1.2. Реакции динитроалканов 16
1.2. Нитроспирты 22
1.2.1. Реакции нитроспиртов с формальдегидом и первичными аминами 22
1.2.2. Реакции нитроспиртов с гексагидро-1,3,5-триазинами 30
1.2.3. Циклизация нитродиолов и нитроаминоспиртов 32
1.3. Нитроамины 36
1.4. Нитроальдегиды и нитрокетоны 38
1.5. Непредельные нитросоединения 40
1.6. Эфиры нитрокарбоновых кислот 43
Глава 2. Обсуждение результатов 46
2.1. Взаимодействие у-нитрокетонов с формальдегидом и первичными аминами 46
2.2. Взаимодействие метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот с формальдегидом и первичными аминами 48
Глава 3. Исследование физиологической активности синтезированных соединений 66
3.1. Прогноз биологической активности синтезированных соединений с использованием компьютерной системы PASS 66
3.2. Первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений 67
Глава 4. Экспериментальная часть 71
Выводы 90
Список литературы
- Реакции мононитроалканов
- Реакции нитроспиртов с гексагидро-1,3,5-триазинами
- Взаимодействие метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот с формальдегидом и первичными аминами
- Первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений
Введение к работе
Взаимодействие первичных аминов и формальдегида с соединениями, содержащими подвижный атом водорода при углероде, широко применяется в органическом синтезе как удобный метод получения тетрагидро-1,3-оксазинов, гексагидропиримидинов, а также 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонанов. Представители данного класса соединений обладают высокой биологической активностью и используются в медицинской практике в качестве антимикробных, антивирусных, противоопухолевых и других медицинских препаратов. Известно, что нитрозамещенные гетероциклические соединения проявляют повышенную антибактериальную активность, могут выступать в качестве источников оксида азота в организме человека и, следовательно, представляют интерес в качестве химиотерапев-тических средств. В плане синтеза азотистых гетероциклов, содержащих в своей структуре нитрогруппу, особенно перспективной является реакция конденсации с участием нитросоединений, открывающая широкие возможности в области получения новых практически важных полифункциональных шестичленных гетероциклических соединений.
В связи с этим исследование реакции Манниха с участием нитрокетонов и метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот с целью разработки новых селективных способов получения нитрозамещенных пиперидинов, гексагидропиримидинов и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов является актуальной задачей.
Основной целью данной работы является разработка эффективных методов синтеза нитрозамещенных гексагидропиримидинов и пиперидинов на основе взаимодействия первичных аминов и формальдегида с у-нитрокетонами или метиловыми эфирами нитрокарбоновых кислот в условиях реакции Манниха.
Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам: «Создание новых подходов к построению гетероциклических структур с возможностью направленной модификации функциональных групп и структурных фрагментов» по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе» (госконтракт № 9П/10002-251/П-09/118-141/010403-419), «Синтез карбо- и гетерополициклических соединений с применением металлокомплексного катализа» (регистрационный номер 01.99.000.11835) и «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (регистрационный номер 0120.0500680).
Автор выражает огромную признательность заведующему лабораторией металлоорганического синтеза и катализа ИОХ УНЦ РАН доктору химических наук, профессору В.А. Докичеву за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы. Теплые слова благодарности автор выражает заведующему лаборатории спектральных методов ИОХ УНЦ РАН, кандидату химических наук Л.В. Спирихину за помощь в интерпретации спектров ЯМР, а также заведующей лаборатории новых лекарственных средств ИОХ УНЦ РАН, кандидату биологических наук Н.Ж. Басченко и сотруднику лаборатории Р.Ю. Хисамутдиновой за изучение физиологической активности синтезированных соединений.
Реакции мононитроалканов
В присутствии метилата натрия соединение 13 в результате отщепления молекулы СН20 легко переходит в 14. Этот процесс обратим, если к гетероциклу 14 добавить раствор формальдегида. При нагревании соединений 12а-с, 13 и 14 с соляной кислотой в этаноле происходит раскрытие кольца с образованием соответствующих 2-нитро-З-гидроксипропил аминов 15а-е.
Позднее в данной реакции были использованы и другие амины -метиламин, 2-метокси-2-нитробутиламин [8-Ю], 5-амин-5-метил-диоксан-1,3 [11], циклогексиламин [12-14] приводящие к оксазинам с выходами 10-36%.
Запатентован способ получения 1,3-тетрагидрооксазинов 17, где в качестве аминной компоненты применяли производные 1,3,5-триазинов 16 [15].
Реакции аммиака с нитроалканами и формальдегидом протекают менее селективно по сравнению с первичными алкиламинами и наряду с тетрагидрооксазинами наблюдается образование других гетероциклических соединений. Так, при нагревании 1-нитропропана с формальдегидом и аммиаком, в реакционной смеси обнаружены продукты конденсации — производные тетрагидрооксазинов 18, 20 и оксаазациклооктана 22 [16], при этом выход продуктов реакции не превышал 10%. PrN02 + 3CH20 + NH3
Позднее было показано, что используя предложенный метод можно синтезировать гексагидропиримидины различного строения 23а-с, 24 и 25а-с с выходами 3-30% [17, 18]. При взаимодействии 2-нитро-2-этил-1,3-пропандиола с аммиаком и формальдегидом выход нитрогетероцикла 24 достигает 12.5% [19]. R= Me(a),Et(b),Pr(c) В дальнейшем данная реакция была изучена на примерах 1-нитробутана, 1-нитропентана и 1-нитрогексана [20]. Установлено, что 1-нитробутан, формальдегид и аммиак в соотношении 1:3:1 при 95С в течение 3 ч, дают смесь продуктов - 5-нитро-5-пропилтетрагидро-1,3-оксазин (26а) и 2-нитро-2-оксиметилпентиламин (27а) с выходом 5.5% и 1% соответственно. При избытке аммиака (нитроалкан - СН20 - NH3 1:3:5) образуется 5-нитро-5-пропилгексагидропиримидин (28) с выходом 2%, который в водном этаноле превращается в 1,3-диамино-2-нитро-2-пропилпропан (29) с выходом 66%. Показано, что аминоспирт 27а при нагревании с формальдегидом легко циклизуется в оксазин 26а, который под действием хлористоводородной кислоты можно превратить в соединение 27а. Реакция 1-нитроизобутана в этих условиях приводит лишь к оксазину 26Ь и аминоспирту 27Ь с выходами 10 и 5% соответственно [21]. Конденсация нитроэтана с формальдегидом и аммиаком отличается от конденсации высших гомологов нитроалканов, так как в этом случае образуется бме-оксазиновое производное 30 и производные 5-нитро-5-метилгексагидропиримидина 31, 32 [22, 23]. При воздействии спиртового раствора НС1 на соединение 30, последнее гидролизуется в 1,3-оксазин 33. 02N 30 Взаимодействие нитрометана с аммиаком и формальдегидом протекает с образованием полимеров основного характера, и в реакционной массе не были обнаружены гетероциклические соединения [24]. В зависимости от соотношения исходных реагентов, циклизация 1-нитропропана, формальдегида и этилендиамина дает 1-(2-нитро-1-бутил)-6-этил-6-нитро-1,4-диазоциклогептан (34) или 3,7-динитро-3,7-диэтил-1,5-диазобицикло[3,3,2]декан (35) с выходом 6% и 31% соответственно [25, 26]. Соединение 35 было получено встречным синтезом при щелочной обработке 2-нитро-2-этилпропандиола-1,3 и хлоргидрата 6-нитро-6-этил-1,4-диазациклогептана. При кипячении диазабициклодекана 35 в спиртовом растворе соляной кислоты в течение 3 ч образуется гидрохлорид 1,4-диазациклогептан 34. PrN02 + CH20 + (CH2NH2)2 2:3:1 CH2CH(N02)Et HC1, EtOH 68C, 3 ч Известна также реакция Манниха нитроалканов с аминокислотами и формальдегидом [27, 28]. При этом моноаминокислоты превращаются в соответствующие производные гексагидропиримидина 36 с выходами 20-90%, а диаминокислоты - в производные 6-алкил-6-нитро-1,4-диазациклогептана 37 с выходами 40-50%. R N02 CH20,H2NR (H02CCH2NHCH2)2 R! N02 H02CCH2N NCH2C02H 37,40-50% RK NO2 R2N ,NIC 36,20-90% R=Me,Et,Pr R1 = CH2OH, Me, Et R2 = CHR3C02H R3 = H, Me2CH, Me2CHCH2, MeCHEt, CH2OH, CHMeOH, CH2Ph, CH2CH2SMe, CH2CH2C02H R4 = CH2OH, Me Реакция Манниха с нитрометаном, содержащим три активированных атома водорода, позволяет получать бициклические производные - 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны. Так, например, при нагревании трет-бутшамина, параформа и нитрометана в растворе метанола и уксусной кислоты синтезирован 1,5-динитро-3,7-ДАБН 38 с выходом 7% [4]. MeN02 + СН20 + BulNH2 Ме0Н Ас0Н Ви1/ 1 l L 4сут \ N02 При взаимодействии нитрометана, 26%-ного водного формальдегида и гидрохлорида метиламина в водном метаноле выделен 3,7-диметил-1,5-динитро-3,7-ДАБН39 с выходом «20% [29].
Реакции нитроспиртов с гексагидро-1,3,5-триазинами
Введение в реакцию Манниха соединений, содержащих активные метиленовые группы в 1,3-положении, позволяет осуществить двойную конденсацию, приводящую к бициклическим азотистым гетероциклам - 3-аза или 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанам. Впервые Т. Severin с соавторами показали, что 1,3-динитроциклогексены 149, полученные восстановлением 1,3-динитробензолов 148 с помощью NaBHj, при взаимодействии с формальдегидом и первичными аминами дают 1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нон-6-ены 150 [91]. были использованы метил-, галоген-, метокси-, карбокси-, метоксикарбонил-, амид-, ацетонитрил замещенные бензолы, а в качестве аминной компоненты -метил-, этил-, бензил-, этаноламины и аминокислоты [93-98].
В работе [99] показано, что при замене формальдегида на ацетальдегид выход 2,3,4-триметил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена 151 падает до 12%. При использовании других альдегидов (пропионового и бензальдегида) образование 3-АБН не наблюдалось. n = 2,4, 6 И.В. Шахкельдян с соавторами показали, что 3-АБН могут быть получены на основе аддукта 2,4-динитрофенола с карбанионом 154, генерируемым из 2,4-динитрофенона (153) с помощью основания. Аминометелирование аддукта Яновского 154 формальдегидом и первичными аминами дает производные 3-азабицикло[3.3.1]нонана 155 с выходами 20-48% [101]. ОН
С целью разработки метода получения аналогов бензоазоцина, обладающих выраженной инсектицидной активностью, проведено восстановление динитронафталина (156) NaBH4 с последующей конденсацией в условиях реакции Манниха с формальдегидом и метиламином. SMe На основе соединения 157 получены производные гидроксиламинов 158,159 и сульфидов 160-162 [102].
В работе польских ученых предложен метод синтеза 1,3-диоксанов из этилового эфира нитроуксусной кислоты (163) [103]. На первой стадии из нитросоединения 163 и формальдегида получали диол 164 с выходом 33%, который при реакции с ацетоном или бензальдегидом давал диоксаны 165а,Ь с выходом 42 и 60% соответственно. 02N C02Et 02N4 ,C02Et 02N C02Et + CH20 Na0Ac , f + RR CO Ts0U \ , , 163 ш RXRl 165а,b a 11=1 = Me bR=H,R1 = Ph
Реакция Манниха соединения 164 с формальдегидом и трет-бутиламином в присутствии и-толуолсульфокислоты и сульфата магния приводит к образованию 1,3-ди-гарега-бутил-5-нитро-5-(этоксикарбонил)-гексагидропиримидина (166) с выходом 25% [103]. 02N C02Et 02N C02Et 1 V/ TsOH,MgS04, \S f сн2о , BU NH2 В0Г , (1 , fa 78С,2ч Bu CN NBu 164 166 В результате кипячения нитродиола 164 с арилборными кислотами в ацетоне синтезированы производные 2-борадиоксана-1,3 167 с соответствующими выходами [103]. 02N C02Et ОН ОН 164 TsOH, MgS04, Me2CO + ArB(OH)2 56С,2ч 02N C02Et I Аг Аг = Ph (90.5%), / C1C6H4 (67%) 167
Известна реакция метилового эфира 3-(3-бромфенил)-4 нитробутановой кислоты (168) с 4-гидроксибензальдегидом и 3 (аминометил)пиридином в этаноле, приводящая к пиперидону (169) с выходом 61% [104]. Производное пиперидона 170, с выходом 50%, образуется в результате кипячения эфира нитроуксусной кислоты (163) и 2-нитро-З-метиламино-акролеина 141 в пипиридине и этаноле [88]. 02NCH2C02Et + 163 Таким образом, в литературе достаточно подробно изучены реакции моно и динитроалканов, нитро- 1,3-диолов, нитро-1,3-диаминов приводящие к получению пиримидинов, оксазинов и пиперидинов.
Однако практически отсутствуют сведения о реакции Манниха с участием эфиров нитрокарбоновых кислот с целью получения нитро-замещенных азотистых гетерециклов.
В последние годы значительное внимание уделяется разработке методов получения азотсодержащих гетероциклических соединений (пиперидинов, пиримидинов, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов), которые обладают высокой биологической активностью. В связи с этим создание эффективных методов получения азотистых гетероциклов, изучение их биологической активности является актуальной задачей. Одним из удобных методов синтеза указанных соединений является реакция Манниха, так как, используя подходящие соединения с активными метиленовои или метиновой группами, а также разнообразные аминные и альдегидные компоненты, позволяет получать полифункциональные производные этого класса соединений.
Взаимодействие метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот с формальдегидом и первичными аминами
В настоящей работе представлен синтез ряда нитрозамещенных гексагидропиримидинов и пиперидинов на основе конденсации метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот с формальдегидом и первичными аминами в условиях реакции Манниха, а также изучено влияние структуры исходных компонентов и условий проведения реакции на выход и состав ч образующихся продуктов реакции. Необходимо подчеркнуть, что данное исследование представляет интерес в плане разработки новых подходов к получению аминокислот не природного происхождения. Кроме того, метиловые эфиры нитробутановых кислот в реакцию Манниха, как и в случае с нитрокетонами, содержащие две метиленовые группы, могли бы служить в качестве базисного соединения для построения 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановой структуры.
В качестве эфиров нитрокарбоновых кислот использовали метиловые эфиры нитроуксусной (13), 3-нитропропановой (14), 4-нитро- (15) и 3-метил-4-нитробутановых кислот (16), а в качестве аминов - метиламин (6), изо-пропиламин (7), бензиламин (10), этаноламин (11), т/?ет-бутиламин (17), а также метиловый (18) и этиловый эфиры глицина (19).
Опыты проводили при кипячении в метаноле в течение 4 ч при мольном соотношении метиловый эфир нитрокарбоновой кислоты -формальдегид - амин равном 1:10:5. Установили, что в выбранных нами условиях метиловый эфир нитроуксусной кислоты 13 реагирует с формальдегидом в виде 26%-ного формалина и 25%-ным метиламином, с высокой селективностью образуя 1,3-диметил-5-(метоксикарбонил)-5-нитро-гексагидропиримидин (20) с выходом 98%.
Направление конденсации метилового эфира нитроуксусной кислоты Ф (13) существенно зависит от природы растворителя. Так, использование в этой реакции в качестве растворителя хлороформа снижает селективность реакции и приводит к образованию наряду с гексагидропиримидином (20) 1-метил-3,5-диметокикарбонил-3,5-динитропиперидина (21) с общим выходом 80% в соотношении 3:1 соответственно. Согласно спектральным данным 1 1 "X ЯМР Ни С установлено, что пиперидин (21) представляет собой смесь $ двух стереоизомеров 21а,Ь в соотношении 1:1, отличающихся цис- и транс расположением NCVrpynn. 02N С02Ме 02N С02Ме13+ MeOH Me 4ч, 65С, 98% N Me"" s сн2о — 20 + Ме02С С02Ме Ме02С N02 MeNH2 сна3 3 і "N02 + 02N y L 20С, 80% 4 1 \ \J2LV1 Me Me 21a 21b : 1 ; 1 Взаимодействие нитрометилацетата 13 с шо-пропиламином 7 и формальдегидом дает наряду с ожидаемым гексагидропиримидином (22) 5-(гидроксиметил)-5-нитрогексагидропиримидин (23) с выходом 17%. Вероятно, нитроспирт 23, образуется в результате гидролиза и декарбокси-лирования соединения 22 и последующего взаимодействия образующегося 1,3-ди-изопропил-5-нитрогексагидропиримидина с молекулой формальдегида по реакции Анри. Строение гексагидропиримидина 23 доказано на основании данных спектроскопии ЯМР 1Н и 13С. Метиленовые протоны СН2ОН группы в спектре ЯМР JH проявляются в виде синглета при 5н 4.0 м.д. О наличии гидроксиметильного фрагмента свидетельствует также сигнал 1 Ч углеродного атома СН2ОН фрагмента при 8С 66.0 м.д. в спектрах ЯМР С (рис. 2 Приложения).
В отличие от метиламина конденсация бензиламина с СН20 и нитрометилацетатом 13 при кипячении в метаноле протекает не селективно и приводит с общим выходом 70% к смеси 1,3-дибензил-5-нитро-5-(метокси-карбонил)гексагидропиримидина (24), цис- (25а) и т/?я«с-3,5-динитро-3,5-бис(метокисарбонил)пиперидина (25Ь) в соотношении 6:1:1, выделенных с помощью колоночной хроматографии. Соотношение изомеров 25а и 25Ь определяли по спектрам ЯМР !Н реакционной смеси на основании интегральных интенсивностей сигналов групп ОМе, химический сдвиг которых равен 3.79 и 3.81 м.д. N02 02N С02Ме Ме02С
Наличие сложноэфирного фрагмента в структуре первичного амина создает определенные трудности для селективного синтеза гексагидро-пиримидинов. Так, реакция метилового эфира нитроуксусной кислоты с гидрохлоридом метилового эфира глицина 18 в метаноле при 65С даёт трудноразделимую смесь продуктов реакции.
В ходе проведенных исследований найдено, что замена МеОН на ацетатный буфер (рН=4) в присутствии AcONa приводит к увеличению селективности реакции. Конденсация метилового эфира нитруксуной кислоты 13 с 32%-ным раствором формальдегида и гидрохлоридом метилового эфира глицина в указанных условиях при 20С протекает с образованием 1,3-бмс(метоксикарбонилметил)-5-(метоксикарбонил)-5-нитро гексагидропиримидина (26), 3-(метоксикарбонилметил)-5-(метокси карбонил)-5-нитротетрагидрооксазина (27) и цис- и транс- изомеров 1-(метоксикарбонилметил)-3,5-бмс(метоксикарбонил)-3,5-динитропиперидина (28а,Ь) с общим выходом 64%. Соотношение цис- и транс- изомеров пиперидина (28а,Ь) составляет 1:1 согласно данным спектра ЯМР !Н.
Первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений
Спектры ЯМР Ни С регистрировали на спектрометре «Bruker АМ-300» (300.13 и 75.47 мГц соответственно) в CDCb, внутренний стандарт -Me4Si. ИК-спектры получали на приборах «UR - 20» и «Specord М-80» в тонком слое или в вазелиновом масле. Масс-спектры получали на спектрометре высокого разрешения фирмы «Thermo Finnigan MAT 95 ХР» при ионизирующем напряжении 70 эВ (температура ионизирующей камеры 250С, температура прямого ввода 50-270С, скорость нагрева 10С/мин) для соединения 12 и на спектрометре «MX-1300» с температурой баллона напуска 100С при ионизирующем напряжении 12 и 70 эВ для остальных соединений. ГЖХ-анализ выполняли на хроматографе «Chrom-5» с пламенно-ионизационным детектором (колонка из нержавеющей стали 1200x5 мм, 5% SE-30 на InertonN-AW DMCS (0.125-0.160 мм), газ-носитель-гелий). Температуры плавления определяли на микростолике «Boetius». Элементный анализ соединений проводили на CHN-анализаторе HEKAtech GmbH Analysen - technik s Euro-EA. ТСХ-анализ проводили на хроматографических пластинках Silufol фирмы Merck и Alufol фирмы «Kavalier». Препаративное разделение осуществляли на силикагеле (фирма Lancaster, 70-230 mesh).
Квантовохимические расчеты осуществляли с помощью программы Gaussian 98 [109]. Оптимизацию строения исследуемых соединений проводили в приближении RB3LYP/6-31G(c/, р). Поиск всех устойчивых конформеров 1,3-диалкил-5-нитро-5-[2-(метоксикарбонил)этил]гексагидро-пиримидинов 31,32 проводили с учетом возможности свободного вращения по связям С(5)-СН2, СН2-СН2 и N-Alk, а также инверсии гексагидро-пиримидинового цикла. Учет влияния растворителя (СНСЬ) на относительную устойчивость конформеров определяли с помощью модели поляризованного континуума COSMO [ПО]. Химические сдвиги атомов водорода и углерода в соединениях 31,32 рассчитывали относительно ТМС методом CSGT в приближении MPWlPW91/6-311+G(2d, р), используя геометрические параметры наиболее устойчивых конформеров, найденных квантовохимическим методом B3LYP/6-31G(fi?, р). Для всех стационарных точек (устойчивые соединения, переходные состояния конформационных поворотов) решали колебательную задачу, вычисляли энергию нулевых колебаний и термическую поправку для расчета стандартных энтальпий Я298- Высоту барьеров вращения вычисляли как разность //298 стабильного конформера (минимум конформационного потенциала) и переходного состояния. Переходные состояния охарактеризованы по единственной мнимой частоте колебаний.
Очистку и осушку растворителей проводили по известным методикам [111]. Получения 5-нитропентан-2-он (1). 5,16 г. (73,6 ммоль) свежеперегнанного метилвинилкетона и 18,02 г (0,295 моль) нитрометана растворили в 400 мл. сухого ТГФ. Затем добавили 30 г KF/AI2O3 и полученную суспензию перемешивали в течении 2 ч. После завершения реакции катализатор отфильтровали и промывали 2x30 мл этилацетатом. Затем отгоняли ТГФ, этилацетат и избыток нитрометана под уменьшенным давлением. Далее продукт отгоняли при 1 мм. рт. ст. Т кип. 85С. Получили бесцветную жидкость 5,75 г. (60%). Физико-химические константы полученных соединений совпали с литературными данными [112]. Получения метилового эфира нитроуксусной кислоты (13)
А. Двухкалийная соль нитроуксусной кислоты. В трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную герметизированной механической мешалкой, обратным холодильником, оснащенным хлоркальциевой трубкой, и капельной воронкой с противодавлением, залили свежеприготовленный раствор 224 г (4.0 моль) гидроокиси калия в 112 г воды. Через капельную воронку прикапывали, в течение 30 минут, 61 г (1.0 моль) нитрометана. Реакционную смесь нагревали, в течение 1 часа на масляной бане, поддерживая температуру около 160С. После охлаждения до комнатной температуры, выпавшие кристаллы отфильтровали, промыли несколько раз метанолом, и высушили в вакуумном эксикаторе, получили 71.5 г (79%) двухкалийной соли нитроуксусной кислоты, температура плавления 262С.
В. Метил нитроацетат. А. В трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную герметизированной механической мешалкой, капельной воронкой с противодавлением, оснащенным хлоркальциевой трубкой, и термометром поместили 70 г (0.387 моли) мелко растертой двухкалийной соли нитроуксусной кислоты и 465 мл (11.6 молей) метанола.
Реакционную смесь охладили до —15С ± 3С и добавили, при энергичном и активном перемешивании, в течение 1 часа 116 г (1.16 молей) концентрированной серной кислоты таким образом, чтобы температура реакции поддерживалась около -15С. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры в течение 4-х часового периода и перемешивали еще в течение 4 часов при комнатной температуре. Осадок отфильтровали, и фильтрат концентрировали на роторном испарителе при 30-40С. Получившееся масло растворили в бензоле и промыли водой. Слой бензола сушили над безводным сульфатом натрия, и бензол отогнали. В дальнейшем дистиллят разгоняли в вакууме и получили 30 г (66%) метил нитроацетата, с температурой кипения 80-82С (8 мм.рт.ст.). ИК cm"1: 1776, 1760; ЯМР Н (CDC13 5): 3.83 (с, 3, ОСН3), 5.20 (с, 2, СН2); n20D 1.4260. [113]. Получения метилового эфира Р-нитропропионовой кислоты (14).
А. Метиловый эфир fi-бромпропионовой кислоты. К 156.9 г 60%-ного раствора метилакрилата в метиловом спирте прибавили 0.99 г гидрохинона и последовательно промыли всё вместе 7%-ным раствором сернокислого натрия порциями 200, 100 и 50 мл. Затем слой метилакрилата сушили, взбалтывая в течение 20-30 мин с 11.5 г безводного сернокислого натрия, после чего отфильтровали от осушителя и применяли далее без перегонки. Выход составил 57.68 г (60 %).
Раствор 57.68 г (0.67 моль) промытого и высушенного метилакрилата в 112 мл абсолютного эфира поместили в 0.25-литровую круглодонную колбу. Последнюю закрыли резиновой пробкой, в которую вставлены хлоркальциевая трубка, стеклянная трубка диаметром 8 мм для ввода бромистого водорода. Трубку для ввода газа, доходящую почти до дна колбы, присоединили через 1-литровую предохранительную ловушку к генератору бромистого водорода. Колбу поместили в баню со льдом и в раствор пропускали 54.29 г (0.68 моль) безводного бромистого водорода. После того как необходимое количество последнего вступило в реакцию, колбу закрыли пробкой и оставили стоять примерно около 20 часов при комнатной температуре.
