Содержание к диссертации
Введение
1 Аналитический обзор 8
1.1 Внутримолекулярные взаимодействия фурана с С-электрофилами 8
1.1.1 Реакции электрофильной циклизации 9
1.1.2 Реакции электрофильного раскрытия фурана 19
1.1.3 Реакции миграции фуранового цикла 21
1.2 Изотиоцианаты как электрофилы 23
1.3 Методы синтеза бензотиазинов 28
2 Обсуждение результатов 34
2.1 Перегруппировка 2-изотиоцианоарилдифурилметанов 34
2.1.1 Синтез исходных 2-изотиоцианоарилдифурилметанов 34
2.1.2 Превращение 2-изотиоцианоарилдигетарилметанов в производные 2,4-дигетарил-4#-3,1 -бензотиазинов 45
2.2 Реакции 2-изотиоцианотриарилметанов в присутствие безводного хлористого алюминия 52
2.2.1 Синтез исходных 2-изотиоцианотриарилметанов 53
2.2.2 Перегруппировка 2-изотиоцианотриарилметанов в производные 2,4-диарил-4Н-3,1-бензотиазинов 59
2.3 Реакции 2-изотиоцианодиарилметанов в присутствие безводного хлористого алюминия 69
2.4 Изучение влияния длины мостика между ароматическим кольцом, содержащим изотиоцианатную группу, и фурановым циклом на направление реакции 75
2.4.1 Синтез 3,4-дигидрохинолина 75
2.4.2 Катализируемая кислотным катализатором трансформация 2-алкил-5-(2-изотиоианоарил)фуранов 81
3. Экспериментальная часть 93
3.1 Методы анализа 93
3.2 Спектральные методы 93
3.3 Тонкослойная хроматография 94
3.4 Колоночная хроматография 94
3.5 Рептгепоструктурныи анализ 94
3.6 Методы синтеза 96
Выводы 106
Список использованной литературы 107
- Реакции электрофильного раскрытия фурана
- Изотиоцианаты как электрофилы
- Превращение 2-изотиоцианоарилдигетарилметанов в производные 2,4-дигетарил-4#-3,1 -бензотиазинов
- Катализируемая кислотным катализатором трансформация 2-алкил-5-(2-изотиоианоарил)фуранов
Введение к работе
Среди известных пятичленных гетероциклов, пожалуй, трудно найти большего разнообразия химических свойств, чем у фурана. Он охотно подвергается электрофильному замещению и вместе с тем ему присущи реакции цик-лоприсоединения диенов. Фуран легко окисляется, давая в зависимости от окислителя и строения исходного фуранового субстрата продукты различного строения. В некоторых случаях он может выступать в качестве синтона карбоксильной группы. В протолитических условиях фурановое кольцо раскрывается с образованием 1,4-дикетонов, что широко используется в синтезе разнообразных карбо- и гетероциклов. Химическое поведение фурановых соединений зависит одновременно и от их структуры, и от условий превращений. Причем предсказать направление той или иной реакции зачастую просто не возможно, что делает химию фурана особенно интересной.
Среди многообразия свойств фурана особого внимания заслуживают внутримолекулярные реакции с участием электрофильного атома углерода. Известно три типа подобных превращений: внутримолекулярные циклизации, реакции электрофильного раскрытия фуранового цикла и миграции фуранового цикла или, так называемые, перегруппировки. Реакции первого и второго типа описаны в научной литературе достаточно подробно. При этом сведения о перегруппировках весьма скудны. Так, в работе [1] 1997 года на двух примерах была показана возможность перегруппировки 2-изотиоцианоарилдифурил-метанов в производные 2,4-дифурил-4Я-3,1-бензотиазина в присутствии кислоты. В данной реакции изотиоцианатная группа выступает как С-электрофил, а превращение сопровождается миграцией одного из фурановых циклов.
Несмотря на биологическую активность, применение в технике некоторых производных 4Я-3,1-бензотиазинов и возможность использования их в синтезе других классов соединений, химию 4Я-3,1-бензотиазинов вряд ли можно считать хорошо изученной. Таким образом, разработка новых методов
синтеза производных 4Я-3,1-бензотиазина весьма актуальна, а всестороннее изучение упомянутой выше перегруппировки представляет практический интерес. Поскольку же внутримолекулярные взаимодействия фурановых соединений с изотиоцианатной группой как С-электрофилом ранее описаны не были, установление зависимости между направлением реакции и строением фурано-вого субстрата имеет и фундаментальное значение.
Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры органической химии и НИИ ХГС Кубанского государственного технологического университета, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования Российской Федерации: «Создание теории и разработка новых методов направленного синтеза О-, N-, S-содержащих полифункциональных соединений, перспективных для химии биологически активных веществ с избирательными свойствами», а также по грантам «Развитие общей методологии построения бензаннелированных гетероциклов на основе реакции рециклизации фураново-го кольца» (грант РФФИ 03-03-32759) и «Трансформации фуранов в синтезе гетероциклических систем» (грант фирмы BAYER AG Synthon В006).
Целью работы является детальное изучение перегруппировки 2-изо-тиоцианоарилдифурилметанов, определение возможности ее распространения на тиофеновые и ароматические аналоги; изучение направленности внутримолекулярных реакций изотиоцианатной группы и фуранового цикла в присутствии кислотного катализатора на других фурановых субстратах, таких как 2-(2-изотиоцианоарил)фураны и 1-(2-изотиоцианоарил)-2-фурилэтаны.
Научная новизна. Показано, что перегруппировка 2-изотиоциано-арилдифурилметанов, протекающая с миграцией одного из фурановых циклов, в производные 2,4-дифурил-4Я-3,1-бензотиазина является общей и может быть применена для синтеза 2,4-тиенил- и 2,4-диарил-4#-3,1-бензотиазинов.
Изучена направленность внутримолекулярной реакции изотиоцианатной группы и фуранового кольца в присутствии кислотного катализатора в зависимости от строения фуранового субстрата.
Найдено, что внутримолекулярная реакция 2-(2-изотиоцианоарил)-фуранов в присутствии хлористого алюминия протекает не по пути внутримолекулярной циклизации, а по механизму электрофильного раскрытия фурано-вого цикла, что, в конечном итоге приводит к труднодоступным производным 8#-тиено[2,3-Ь]индола.
Изучена реакция производного 1-(2-изотиоцианоарил)-2-фурилэтана в присутствии хлористого алюминия. Установлено, что в данном случае изотио-цианатная группа выступает в роли N-нуклеофила, реакция сопровождается отщеплением серы и приводит к производному 5,6-дигидропирроло[1,2-а^хинолина.
Практическая значимость работы. Разработаны методы синтеза широкого ряда производных 2-нитроарилдифурилметана, 2-изотиоцианоарил-дифурилметана, 2-нитротриарилметана, 2-аминотриарилметана, 2-изотио-цианотриарилметана, 2-(2-изотиоцианоарил)фурана и 2,4-арил(гетарил)-4Я-3,1-бензотиазина.
Предложены новые методы синтеза 1-арил-2-фурилэтанов, 5,6-дигидропирроло[1,2-й]хинолинов, а также труднодоступных 8#-тиено[2,3-Ь] индолов.
Реакции электрофильного раскрытия фурана
Первый тип внутримолекулярного взаимодействия фуранов с электро-фильным углеродом, пожалуй, наиболее распространен. К нему относят реакции внутримолекулярного алкилирования, ацилирования и конденсации, результатом которых является циклизация.
В частности, реакции алкилирования в присутствии кислого катализатора могут быть осуществлены в фурановых субстратах, содержащих олефино-вое звено. Так обработка безводным хлористым цинком в хлороформе при комнатной температуре фурансодержащего шра-хинонметида I приводит к внутримолекулярной циклизации и образованию продукта II с выходом 83 % [10,11] (схема 1.1). В подобных реакциях могут быть использованы и еноны. Так, Муррей и сотрудники, изучая химическое поведение природного соединения солидаге-нона, показали, что енон III в кислых условиях превращается в тетрацикличе-ское соединение IV [12] (схема 1.2).
В ходе изучения циклизаций енолов V и енононов VII в циклогексане в присутствии муравьиной кислоты, группа ученых, работающая под руководством профессора Танис, показала, что и в первом, и во втором случае происходит образование спиросоединений VI и VIII соответственно с одинаковым углеродным каркасом. При этом превращение енола V сопровождается реакцией дегидратации [13] (схема 1.3).
В более поздней работе [14] этой же группы описан синтез соединений, структурно родственных природным Guaianolides и Pseadoguaianolides, содержащих бутиролактонный цикл, конденсированный с семичленным карбоцик-лом. Показано, что циклизация спирта IX существенным образом зависит от условий реакции. Так, в результате циклизации спирта IX в системе с-СбН12/НС02Н и в присутствии psOH единственным продуктом реакции является спироциклическое соединение X. Проведение же этой реакции в присутствии MsCI и Et3N приводит к образованию производного циклогептадиеиа XI. Циклизация енона XII в присутствии BF30Et2 сопровождается образованием циклогептенона XIII (схема 1.4).
Необходимо отметить, что внутримолекулярные кислотнокатализи-руемые циклизации олефинов, содержащих фурановый цикл, широко используются в синтезе фураносесквитерпеноидов. В частности, рядом автором сообщалось о синтезе природного соединения Pallescensin А XIV и его производных XV [15,16] (схемы 1.5 и 1.6 соответственно), [17] (схема 1.7).
Другим примером внутримолекулярной реакции алкилирования фуранов может служить предложенный Катрицким [20] метод синтеза фурокарбазолов XVIII и XIX из соединений XVII (схема 1.9). Бензотриазол в данном случае выступает в качестве хорошей уходящей группы. Авторы показали, что эта методология эффективна для циклизации а- и р-замещенных фурановых производных XVII, в результате чего образуются изомерные фурокарбазолы. Реакцию проводят при кипячении исходных соединений в 1,2,4-трихлорбензоле в течение двух суток, выход конечных продуктов составляет 31-67%. Еще одним примером подобных превращений могут служить реакции, протекающие с участием N-ацилиминиевых ионов. В частности, Танис и сотрудники применили этот подход для синтеза различных алкалоидов.
Так, в раннем сообщении этих авторов [21], посвященном синтезу пер-гидрогистрионикотоксина, описана региоселективная циклизация N-ацилиминиевых ионов по р-положению фуранового кольца (схема 1.10). Реакцию проводят в смеси муравьиной кислоты и бензола в течение 3 минут, конечное спиросоединение XX образуется с выходом 55 %.
Изотиоцианаты как электрофилы
Характерной особенностью ИК-спектров соединений 5 является наличие полосы поглощения в области 2021-2127 см", соответствующей колебаниям изотиоцианатной группы. Спектры ЯМР Н этих соединений не требуют особых обсуждений, так как характер сигналов протонов соединений 5а-и аналогичен соединениям За-и.
Мы изучили превращение 2-изотиоцианоарилдифурилметанов 5 в производные 2,4-дифурил-4Я-3,1-бензотиазина в присутствии кислотного катализатора (схема 2.4). Впервые его осуществили всего на двух субстратах [1].
Реакцию проводили в 1,4-диоксане в присутствии хлорной кислоты при комнатной температуре, при этом средняя продолжительность реакции составила 5 часов, а выходы 46 Данные элементного анализа, температуры плавления, выходы и спектральные характеристики синтезированных бензотиазинов ба-и приведены в таблицах 2.1.8, 2.1.9 и 2.1.10.
Для изучения влияния заместителей фуранового кольца на протекание реакции трансформации арилдифурилметанов в производные бензотиазина мы выбрали ряд метанов 5, содержащих в положении 5 фуранового кольца различные алкильные и ароматический заместители.
Оказалось, что характер алкильных заместителей (метальный, этиль-ный, трет-бутпьныи) не оказывает существенного влияния на ход реакции. Она протекает по одному и тому же пути в сопоставимых интервалах времени. Колебания выходов продуктов связаны, скорее всего, с особенностями выделения и очистки того или иного вещества.
Установлено, что замена алкильного заместителя на ароматический в случае изтиоцианата 5г также не влияет на ход реакции. В ее результате с выходом 48 % образуется бензотиазин 6г. Единственным отличием в данном случае является большая длительность реакции - трое суток при комнатной температуре. При повышении температуры реакционной смеси наблюдается сильное осмоление, что сопровождается существенным снижением выхода целевого продукта.
Для доказательства универсальности разработанного нами метода синтеза производных бензотиазина из арилдигетарилметанов мы изучили трансформацию метана 5и, в котором фурановые циклы заменены на тиофеновые. Мы нашли, что и в этом случае происходит превращение 5и в производное бензотиазина. Выдерживание реакционной смеси при температуре 80-85 С в течение 8 часов приводит к бензотиазину 6и с выходом 45 %. Одной из причин относительно невысокого выхода 6и является осмоле-ние реакционной смеси, которое, по-видимому, вызывается длительным контактом исходного вещества и продуктов превращения с кислотным катализатором в присутствии следов воды (в качестве катализатора используется 70%-ная НС104). Поэтому мы решили осуществить трансформацию метана 5и в безводных условиях, используя в качестве катализатора кислоту Льюиса. Оказалось, что проведение реакции в дихлорэтане при комнатной температуре в присутствии полуторократного избытка безводного хлористого алюминия позволяет получить бензотиазин 6и с выходом 72% и одновременно сократить время реакции до 40 минут. Мы применили данные условия и для синтеза остальных бензотиазинов. Оказалось, что выходы конечных продуктов практически не изменяются, а время реакции для всех соединений сокращается: для изотиоцианатов 5а-в,д-и 10 мин. - 1ч. 20 мин., для изотиоцианата 6г - 4 часа 20 мин. Полученные 2,4-дигетарил-4#-3,1-бензотиазины 6 представляют собой кристаллические вещества желтого, либо темно-бежевого цвета с Тпл от 68 до 155 С, растворимые в ацетоне, этилацетате, хлористом метилене (за исключением 6г) и бензоле (за исключением 6г). Структуры полученных соединений доказаны методами ЯМР Н и 13С, ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии. Характерной особенность спектров ЯМР Н соединений 6 является присутствие сигналов протонов двух неэквивалентных фурановых ядер и их заместителей в пятом положении. При этом сигналы протонов фуранового цикла, связанного по положению 2 тиазинового цикла смещены в более слабое поле, а величина КССВ 3- и 4-протонов составляет 3.4-3.5 Гц, тогда как величина аналогичной константы другого фуранового цикла составляет 3.0-3.1 Гц. Сингле ты метиновых протонов регистрируюся в области 5.18-5.85 м.д. Сигналы ароматических протонов сохраняют характер проявления в спектрах по сравнению с соединениями 3.
Превращение 2-изотиоцианоарилдигетарилметанов в производные 2,4-дигетарил-4#-3,1 -бензотиазинов
Попытка провести реакцию перегруппировки изотиоциано-триарилметанов 18 в условиях, использованных для метанов 5 (см. раздел 2.1.1), оказалась безуспешной. В ходе реакции не происходит образование каких-либо продуктов, а только частичное осмоление исходных изотиоцианатов.
Для проведения перегруппировки мы провели подбор реакционных условий и в качестве оптимальных выбраны следующие: растворители - 1,1,2,2- тетрахлорэтан или 1,2-дихлорэтан, катализатор - безводный хлористый алюминий.
Выходы ожидаемых бензотиазинов 19а-з составляют 9-61%. Наряду с соединениями 19а-з в ходе реакции мы наблюдали образование продуктов 20 -дибензоазепинтионов, которые выделены и идентифицированы только в случае соединений 18в,д,ж. Как оказалось, 20в,д,ж обладают структурой дибензоазепинтионов. Эти соединения, по-видимому, являются результатом электро-фильной атаки атома углерода изотиоцианатной группы по орто-попоженто одного из ароматических колец (схема 2.10). Исключение составляет перегруппировка изотиоцианата 18е, в ходе которой бензотиазин 19е получен в качестве единственного продукта реакции. Побочные продукты в реакционной смеси зарегистрированы не были.
Механизм данных превращений представлен на схеме 2.11. Реакция начинается с активации изотиоцианогруппы соединения 18 хлористым алюминием с последующей электрофильной атакой одного из ароматических колец. Ип-со-замещение по связи С5Р3-САГ - основное направление реакции, в результате которого образуется бензгидрильный катион А. Последующая атака катиона А атомом серы приводит к формированию тиазинового цикла соединений 19. Внутримолекулярная атака атома углерода изотиоцианогруппы по орто-положению ароматического кольца - конкурирующий процесс, приводящий к образованию дибензоазепинтионов 20 (выходы от 3 до 25%).
Производные бензотиазина 19а,в-з и 21 - кристаллические вещества белого, бежевого и желтого цвета, растворимые в полярных растворителях, с температурами плавления от 91 до 226 С. Бензотиазин 196 выделен в виде масла. Дибензоазепинтионы 20в,д,ж представляют собой кристаллические вещества светло-желтого и желтого цвета с температурами плавления от 186 216 С. Структуры соединений 19а-з, 21 и 20в,д,ж доказаны методами Ы, 13С ЯМР и ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии.
Данные элементного анализа, температуры плавления и выходы бензо-тиазинов 19а-з, 21 и дибензоазепинтионов 20в,д,ж приведены в таблицах 2.2.3 и 2.2.6 соответственно. В таблицах 2.2.4 и 2.2.5 приведены спектральные характеристики бензотиазинов 19а-з и 21, а в таблицах 2.2.7 и 2.2.8 - спектральные данные соединений 20в,д,ж.
Главной особенностью спектров ЯМР ]Н и подтверждением структуры дибензоазепинтионов 20в,д,ж является наличие в слабом поле при 11.85-12.23 м.д. синглета с интенсивностью 1Н, соответствующего протону тиоамидной группы, атом углерода которой проявляется в спектрах ЯМР С также в слабом поле при 195.7-198.0 м.д. Подтверждением циклизации служит отсутствие сигнала одного из ароматических протонов. То есть, в случае соединений 20в,д протоны одного из ароматических колец, не содержащих изотиоцианатную группу, сохраняют спиновую систему АВХ, а второго - эту систему не образуют, а проявляются в виде двух синглетов с интенсиностью 1Н при 6.85-7.09 и 7.70-7.72 м.д. Ароматические протоны соединения 20ж проявляются в виде мультиплетов в областях 6.76-6.78, 7.14-7.39 7.48-7.61 и 8.08-8.10.
Катализируемая кислотным катализатором трансформация 2-алкил-5-(2-изотиоианоарил)фуранов
Метод а: Смесь 3 ммоль изотиоцианата 5а-и, 10 мл диоксана и 1 мл хлорной кислоты оставляют на 5 часов при комнатной температуре. По окончании реакции (ТСХ-контроль) реакционную смесь выливают в 50 мл 1%-ного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом (3x30 мл). Органические фракции объединяют, сушат сульфатом натрия, добавляют гексан до помутнения и пропускают через слой силикагеля. Полученный раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Оставшееся масло растворяют в смеси хлористый метилен : гексан =1 : 10 и оставляют для кристаллизации.
В случае соединения 6и реакционную смесь выдерживают при 80-85 С 8 часов. Обрабатывают согласно общему методу. В случае соединения 6г реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре трое суток. Обрабатывают согласно общему методу.
Метод б: К раствору 3 ммоль изотиоцианата 5а-и в 10 мл абсолютного 1,2-дихлорэтана добавляют 4,5 ммоль безводного хлористого алюминия. По окончании реакции (ТСХ-контроль) реакционную смесь выливают в 200 мл воды. Далее обрабатывают аналогично методу а.
Гидразид 2-(бис-р-гидроксифенил)метилбензойной кислоты 9 грамм (0.15 моля) 2-карбоксифенилбис(4-гидроксифенил)метана 7 растворяют в 150 мл сухого метанола и порциями, при периодическом охлаждении на водяной бане, добавляют 20 мл РОСЬ- По прошествии 1 часа к реакционной смеси при встряхивании прибавляют 2 мл SOCb и оставляют на сутки при комнатной температуре. Далее выливают в 700 мл холодной воды со льдом, отделившееся густое масло метилового эфира 8 промывают несколько раз декантацией и растворяют в 150 мл 80%-ного NH2NH2. Смесь кипятят 3 часа и выливают в 700 мл воды, оставляют кристаллизоваться на ночь. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой и кристаллизуют из смеси МеОН/Н20. Получают 36 г (75%) бесцветных кристаллов. Т.пл. 215 С.
2-(Бис-п-гидроксифенил)метиланилин 11а К раствору 10 г (0.03 моль) гидразида 9 в смеси 750 мл воды и 35 мл 2N НС1 при 0-5 С медленно прибавляют конц. раствор 2,12 г NaN02, образовавшийся азид 10 быстро отфильтровывают, растворяют в 50 мл Et20, раствор сушат Na2S04 и прибавляют порциями к кипящему бензолу (60 мл). После отгонки большей части эфира и части бензола смесь кипятят еще 30 мин. после чего в колбу добавляют 50 мл 10%-ного NaOH, отгоняют растворитель и водный раствор кипятят 1 час. Затем смесь подкисляют 2N НС1 до полной гомогенности раствора, который затем обрабатывают активированным углем, чтобы удалить образовавшуюся смолу, фильтруют и нейтрализуют NaHCCb. Выпавший сырой амин отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси МеОН/Н20. Получают 5,5 г (63%) бледно-розовых кристаллов. Т.пл. 215С. ЯМР ]Н (CDC13), (5, м. д. и КССВ, J, Гц): 4.52 (1Н, с, NH2), 5.28 (1Н, с, СН), 6.45-6.56 (2Н, м, НАг), 6.61-6.71 (1Н, м, НАг), 6.68 (4Н, д, J= 8.4 Гц, НАг), 6.85 (4Н, д, J = 8.4 Гц, HAr), 6.84-6.95 (6Н, м, НАг),
К перемешивающемуся и охлаждаемому льдом раствору 9,5 ммоль 2-нитробензальдегида 12, 19.9 ммоль 1,2-дизамещенного бензола 13 в 80 мл хлористого метилена добавляют 2 г (15 ммоль) хлористого алюминия. Перемешивание при охлаждении продолжают 2,5 часа, затем охлаждение убирают и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре до окончания реакции (ТСХ - контроль). Затем реакционную смесь выливают в 300 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3x70 мл). Органические фракции объединяют, сушат сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении. Затем растворяют в гексане, пропускают через слой силикагеля, упаривают досуха при пониженном давлении. В случае соединений 14б,г, выходы которых составляют 76 и 27% соответственно, полученное масло используют на следующей стадии без идентификации.
Соединение 14в, выделенное в виде бледно-желтых кристаллов с 57%-ным выходом получают кристаллизацией из смеси хлористый метилен:гексан = 1:3, Тпл=95-96 С. ЯМР Н (DMSO-D6), (5, м. д. и КССВ, J, Гц): 3.64 (с, 6Н, ОСНз), 3.73 (с, 6Н, ОСНз), 6.00 (с, 1Н, СН), 6.49 (дд, J = 1.6, 8.2 Гц, 2Н, НАг), 6.69 (д, J = 1.6 Гц, 2Н, НАг), 6.88 (д, J = 8.2 Гц, 2Н, НАг), 7.10-7.12 (м, 1Н, НАг), 7.50-7.53 (м, 1Н, НАг), 7.61-7.63 (м, 1Н, НАг), 7.89-7.92 (м, 1Н, НАг).
Соединение 14д, в виде желтых криталлов с 50%-ным выходом, получают кристаллизацией из метанола, Тпл=103-104 С. ЯМР Н (CDC13), (6, м. д. и КССВ, J, Гц): 1.25 (т, = 7.0 Гц, 6Н, OCH2C#j), 1.31 (т, J = 7.0 Гц, 6Н, ОСН2С#Д 3.61 (с, ЗН, ОСН3), 3.85 (с, ЗН, ОСН3), 3.91 (к, J = 7.0 Гц, 4Н, ОС#2СН3), 3.99 (к, J = 7.0 Гц, 4Н, ОСЯ2СН3), 6.09 (с, 1Н, СН), 6.49 (дд, J = 1.7, 8.2 Гц, 2Н, НАг), 6.53 (с, 1Н, НАг), 6.67 (д, J = 1.7Гц, 2Н, НАг), 6.87 (д, J = 8.2Гц, 2Н, НАг)7.60 (с, 1Н,НАг).
