Изучение реакции Реформатского с хлорацилами, иминами оксиальдегидов, дикарбонильными соединениями и соединениями с активированной электроноакцепторными группами двойной связью Фотин Дмитрий Владимирович

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Фотин Дмитрий Владимирович. Изучение реакции Реформатского с хлорацилами, иминами оксиальдегидов, дикарбонильными соединениями и соединениями с активированной электроноакцепторными группами двойной связью : Дис. ... канд. хим. наук : 02.00.03 : Пермь, 2004 126 c. РГБ ОД, 61:05-2/23

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Реакции реактивов Реформатского с хлорангидридами и ангидридами карбоновых кислот, карбонильными соединениями, соединениями с активированной двойной связью и иминами (литературный обзор) 8

1.1. Синтез и строение реактивов Реформатского 9

1.2. Реакции реактивов Реформатского с хлорангидридами и ангидридами карбоновых кислот 14

1.2.1. Реакции с хлорангидридами карбоновых кислот 14

1.2.2. Реакции с ангидридами карбоновых кислот 17

1.3. Реакции реактивов Реформатского с карбонильными соединениями...20

1.3.1. Металлическая компонента в реакции Реформатского 20

1.3.2. Легкогидролизующиеся эфиры и соли а-галогенкарбоновых кислот в реакции Реформатского 25

1.3.3. Реакции эфиров а,а-ди- и а,а,а-три-галогенкарбоновых кислот с цинком и карбонильными соединениями 25

1.3.4. Реакции амидов а-галогенкарбоновых кислот с цинком и карбонильными соединениями 26

1.3.5. Взаимодействие нитрилов а-галогенкарбоновых кислот с цинком и карбонильными соединениями 27

1.3.6. Винилоги а-галогенкарбоновых кислот в реакции Реформатского 27

1.4. Реакции реактивов Реформатского с соединениями с активированной двойной связью 28

1.5. Реакции реактивов Реформатского с иминами 29

1.6. Практическое использование реакции Реформатского 32

Глава 2. Взаимодействие реактивов Реформатского с хлорацидами, иминами оксиальдегидов и дикарбонильными соединениями 34

2.1. Синтез реактивов Реформатского 34

2.2. Реакция с хларацилами 35

2.3. Реакция с 5-бромсалициловым альдегидом и иминами салицилового, 5-бром-, 3,5-дибром-салицилового альдегидов и 2-оксинафтальдегида ..40

2.4. Реакции с арилглиоксалями 45

2.5. Реакция с о-фталевым альдегидом 50

Глава 3. Реакция с соединениями с активированной электроноакцепторными группами двойной связью 52

3.1. Реакция с диметиловыми эфирами 2-арилметиленмалоновой кислоты 52

3.2. Реакция с этиловым эфиром 3-(4-бромфенил)-2-цианакриловой кислоты 54

3.3. Реакция с этиловыми эфирами 3-арил-2-(4-метилфенилкарбомоил)-акриловой кислоты 56

3.3.1. Реакция этиловых эфиров 4-арил-5,5-диметил-1-(4-метилфенил)-2,6-

диоксоішперидин-3-карбоновой кислоты с аминами 59

3.4. Реакция с амидами З-арил-2-цианакриловой кислоты 60

3.5. Реакция реактивов Реформатского (V) с алкиловыми эфирами 6,8-дибром-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты 62

3.6. Реакция реактива Реформатского (VI) с алкиловыми эфирами e-R'-S-R2-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты 65

3.7. Реакция реактива Реформатского (V з) с 3-ацетил-, 3-бензоил-2-оксо-2Н-хроменами. 67

3.8. Реакция реактива Реформатского (V з) с алкиловыми эфирами 3-оксо-ЗН бензо[г]хромен-2-карбоновой кислоты 69

3.9. Реакция реактива Реформатского (VI) с алкиловыми эфирами 3-оксо-ЗН-бензо[(]хромен-2-карбоновой кислоты 72

3.10. Реакция реактивов Реформатского с амидами 6-R -2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты 73

Глава 4. Экспериментальная часть 77

Таблицы 86

Выводы 109

Литература

Реакции реактивов Реформатского с хлорангидридами и ангидридами карбоновых кислот
Реакция с 5-бромсалициловым альдегидом и иминами салицилового, 5-бром-, 3,5-дибром-салицилового альдегидов и 2-оксинафтальдегида
Реакция с этиловым эфиром 3-(4-бромфенил)-2-цианакриловой кислоты
Реакция реактива Реформатского (VI) с алкиловыми эфирами e-R'-S-R2-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты

Введение к работе

Ставший классическим метод получения эфиров Р-оксикислот, заключающийся во взаимодействии эфиров а-галогенкислот, цинка и кетонов, был открыт Сергеем Николаевичем Реформатским в 1887 году [1]. COOEt XCH₂COOEt ^R_{V_}

У=0 + Zn _R2/ OZnBr H₂0 -Zn(OH)Br R2—г 'COOEt OH X = Hal;R^,,R² = H,Alk,Ar.

Немногим более полувека, примерно до 1940г., реакция Реформатского развивалась в своем классическом варианте, а во взаимодействие с эфирами а-галогенкислот и цинком вовлекались лишь всевозможные карбонилсодержащие соединения. Результаты исследований этого периода представлены в обзорах Р. Шрайнера [2] и Вульфсона Н. С, Винограда Л. X. [3].

Своеобразный всплеск интереса к изучению реакции Реформатского приходится на 1941-1971 гг., особенно на вторую половину этого периода времени. Это объясняется тем, что усилиями как отдельных исследователей,

9 так и целых школ химиков — металлооргаников были найдены новые классы цинкорганических соединений на основе а-галогенсодержащих амидов, нитрилов, бифункциональных соединений и т. д. Наряду с этим довольно успешно варьируется и субстрат в классическом варианте реакции: вместо карбонильного компонента широко используются, например, а,(3-ненасыщенные -альдегиды, -кетоны и сложные эфиры, основания Шиффа, нитрилы, а-хлорированные эфиры, хлорсиланы и др. Наконец, намечается тенденция к более глубокому изучению реакции Реформатского: делаются попытки проведения стереоселективного синтеза, а так же установления структуры цинкорганического интермедиата, так называемого реактива Реформатского. Изучается влияние ультразвука в реакции Реформатского и проведение ее с помощью электрохимических электродов. Все это отражено в работах [3-5].

1.1. Синтез и строение реактивов Реформатского

Известно [3,4], что реакцию Реформатского можно осуществлять постадийно, предварительно получая для этого в подходящем растворителе цинкорганическое соединение (ЦОС) — реактив Реформатского BrZnC(R¹)(R²)COOR³. Подробная информация об условиях синтеза ЦОС на основе эфиров, амидов и нитрилов а-бромированных кислот представлена в обзоре М. Годмара [4].

Однако долгое время оставался открытым вопрос о строении реактива Реформатского, то есть, о том, в каком виде находится цинкорганический интермедиат — в карбениатном, содержащим связь Zn — С (С — форма), или енолятном - со связью Zn - О (О - форма). ^R\ Р R\ OZnBr. _{вггпЛч: >=<} R2^/ OR³ R2/ OR3

С - форма О - форма

Поискам истинного решения этой проблемы мешал не столько факт неустойчивости промежуточного ЦОС, равно как и невозможности выделения его для аналитических исследований в чистом, то есть свободным от растворителя виде, сколько однобокий, метафизический подход к этой задаче, так как исследователи заранее исходили из того, что ЦОС должно находиться либо в С —, либо в О - форме. Причем, в подтверждение карбениатной структуры (С - форма) приводили данные только ПМР и ЯМР ¹³С спектров [6-8], говорящие об отсутствии характерных для О — формы сигналов винильных протонов и sp — гибридизированного атома углерода соответственно, а так же подобие химических свойств ЦОС истинному С - металлированному реактиву Гриньяра [2, 7, 8]; в доказательство енолятной структуры (О — форма) — аналогию химического поведения ЦОС истинному О — металлированному реактиву Иванова [9]: R\ OMgX r/ OMgX _Ri=R2=;_Ai_k>Ar; X = Hal; и данные ИК спектров [10, 11], показывающие отсутствие полосы валентных колебаний сложноэфирного карбонила, присущей для С - формы.

В 1968 году М. Годмар с сотрудниками [12], опираясь на данные ПМР и ИК спектров классического реактива Реформатского — бромцинкэтилацетата, снятых в ряде отличающихся по основности растворителей и их смесей в широком интервале температур, сделали заслуживающие внимания выводы относительно его структуры: а) в слабосольватирующей среде (метилаль, диметоксиэтан, ТГФ и 1,4-диоксан) реактив Реформатского может в значительной степени находиться в автосольватированной форме, где атом цинка внутри- или межмолекулярно координирован по типу (А) или (В). і «"І—Zn О — Zh—--- СН₂" f"0--Zh" б) в биполярном апротонном растворителе (ДМСО, ГМФТА) реактив Реформатского представляет собой преимущественно истинное металлоорганическое соединение, в котором атом цинка координирован молекулами растворителя. Sol -

6+І ___7___л — Zn СН,-^рО Sol OEt

Таким образом, имеет место равновесие (А) или (В) ±5 (С), которое в слабосольватирующей среде сдвинуто значительно влево, в сильносольватирующей — вправо. В одном и том же растворителе положение данного равновесия будет зависеть от строения исходного а-бромированного компонента [4].

Необходимо отметить, что основные позиции этой гипотезы М. Годмара спустя 15 лет нашли свое подтверждение.

Сначала Орсини с коллегами [7, 8] удалось выделить в кристаллическом виде ряд ЦОС на основе трет-бутиловых эфиров а-бромированных кислот. Затем, по предложенному ими методу группа Ван дер Керка [13, 14] получила монокристаллы бромцинк-трет-бутилацетата из раствора ТГФ и подробно исследовала их структуру, а так же состояние данного вещества в различных растворителях. Данные рентгеноструктурного анализа и физико — химических исследований, ПМР и ИК спектров показали следующее: а) кристаллическая ячейка ЦОС имеет димерное центроссимметрическое строение состава (BrZnCH₂COOBu-t: ТГФ)₂ с ординарными связями Zn - С и Zn-O; б) димер представляет собой неплоский восьмичленный цикл, в котором атом цинка имеет тетраэдрическую координацию за счет связей с молекулой ТГФ и атомами Вг, О, С; в) при растворении ЦОС в слабокоординирующем растворителе (ТГФ, пиридин, диоксан) димерная структура его сохраняется и, например, в растворе ТГФ цинкорганический интермедиат выглядит так: tr-BuO Г /

1 Р^ВГ^sZn О _{/ ^Л} OBu-tr г) в сильнокоординирующем ДМСО реагент находится в мономерном состоянии. Br— Zn-CH₂COOBu-tr

Аналогичные закономерности выведены авторами и для растворов бромцинкэтилацетата.

Противоречивость суждений о строении цинкорганического интермедиата так же можно наглядно проиллюстрировать на примере бромцинк-NjN-диэтилацетамида. Этот реагент прекрасно образуется с выходом 81% в среде сухого метилаля [ 15] и авторы синтеза согласно данным ПК спектров приписывают ему енольную форму.

13 OZnBr н₂сЦ N(Et)₂ ^ В другой работе [6] получение этого продукта в том же растворителе осуществляют в запаянной ампуле и контролируют процесс методом ПМР спектроскопии, на основании чего делают заключение о наличии С — металлированного ЦОС. BrZnCH₂CON(Et)₂

В качестве галогенсодержащего компонента в реакции Реформатского широко используются а-бромированные нитрилы. Реактив Реформатского на их основе с высоким выходом (75-84%) образуется в среде ТГФ при 20-40С [16], поэтому синтезы можно проводить как в одну, так и в две стадии. Основываясь на результатах ПМР и ИК спектров данного цинкорганического интермедиата, авторы [16] придают ему независимо от полярности применяемого растворителя исключительно С - металлированную структуру (I), а не имината (II). L BrZnCR¹R²C=N R¹R²C=C=NZnBr

С-форму имеет и реактив Реформатского, полученный по следующей схеме [17]: ^С6^Н14 MeCOOBu-tr + LiN(i-Pr), - LiCH₂COOBu-tr ^п -78С, ~0,5час

Таким образом, вышеприведенные данные раскрывают амбидентную сущность реактива Реформатского, что предполагает течение реакций как по С-, так и О-реакционным центрам входящего в его состав сложноэфирного нуклеофила.

1.2. Реакция реактивов Реформатского с хлора и гидр и да ми и ангидридами карбоновых кислот

1.2.1. Реакции с хлорангидридами карбоновых кислот

С начала 1970г. в реакции Реформатского исследуются нетрадиционные электрофильные реагенты, например, хлорангидриды карбоновых кислот. Обычно такое взаимодействие приводит к С-продуктам — сложным эфирам [3-оксокислот[18]. _дг_^ Zn,BrC(Me)₂COOBu-i _Ar_tl cOOBu-i CI Me Me ^ Изменение условий синтеза, а именно, проведение его в присутствии сильносольватирующего растворителя ГМФТА с добавкой NaOC>4 позволило выделить продукты О-ацилирования: 1-алкокси-1-ацилоксиалкены [19]. Zn, BrCHXOOR² QCOR1 Ri—\ *" ^Н2^С=( ^Ч_С| эфир-ГМФТА, NaC10₄ ^X_QR2 -60% R^l = i-Pr, t-Bu; R² = Me, Et

15 Такой результат взаимодействия авторы объясняют наличием в реакционной среде ГМФТА, который, во-первых, координируется у атома цинка в реактиве Реформатского, придавая ему карбениатную структуру [13] и блокируя тем самым атаку субстрата по С-реакционному центру, во-вторых, связывает образующиеся соли цинка, чем дезактивирует их как кислоты Льюиса и предотвращает переход получающихся О-соединений в термодинамически более стабильные С-продукты [20]. Наконец, введение в реакционную смесь хлорнокислого натрия приводит к повышению «жесткости» по Пирсону ацилирующего агента за счет перехода RCOC1 в RCOCIO4, что так же благоприятствует течению процесса по О-реакционному центру ЦОС.

Подобным образом взаимодействуют реактивы Реформатского на основе эфиров дихлор- и трихлор-уксусной кислоты [21-25]. Отличие этой реакции от предыдущей в том, что течение её в большей степени определяется объёмом радикалов хлорацила и галоидированных сложных эфиров. Так, при использовании хлорангидрида пивалевой кислоты и фенилового эфира трихлоруксусной кислоты был выделен исключительно продукт О-атаки — 2,2-дихлор-1-фенокси-1-пивалоилоксиэтен, а при применении ацетилхлорида и метилтрихлорацетата - С-производное - метиловый эфир 2,2-дихлор-З-оксомасляной кислоты.

Довольно специфично взаимодействуют с хлорангидридами алкиловые эфиры р-бром-а-метиленпропионовой кислоты [26], образуя алкиловые эфиры а-метилен-у-оксокарбоновых кислот, а при двухкратном избытке реактива Реформатского — продукты циклического строения — лактоны. тгф R ^^ COOAlk Zn, CH₂=CH(CH₂Br)COOAlk

СІ Zn, 2 CH₂=CH(CH₂Br)COOAlk AlkOOC

Появление атома серы или селена в сложноэфирном фрагменте ЦОС увеличивает активность его О-реакционного центра в реакциях с хлорацилами. В результате были получены 2,2-дихлор-1-фенилтио(-селено)-1-ацилоксиэтены [27].

Р Zn,CCI₃COXPh CI XPh ^н_~л _* ₎₌₍ _С| этилацетат-пентан(1:1) / qCOR

65-90% X = S, Se; R = Alk.

Необычно взаимодействует с хлорацилами и цинком нитрил бромуксусной кислоты, образуя нитрилы-Р-оксикислот [28].

Р Аг-<

Реакции хлорацилов с литийорганическими соединениями на основе сс-бромированных кислот и их эфиров (аналоги реактива Реформатского) дают продукты С — ацилирования - эфиры р-оксокислот [29-34]. R^C(Br)COOAlk _t _Ri_R2C(COR3_)CoOAIk /Р Li или LiN(Pr-i), R3 1/ 1 ^Ч_С| ТГФ, -78 - 0С

55-80% R'R²C(Br)COOH — - R^R2C(COR³)COOH

40-94% RiR^H.Alk.Ar.

Аналогично, с образованием С-продуктов, протекают реакции ацилирования енолятов кремния [35-38] и олова [39].

1.2.2. Реакции с ангидридами карбоновых кислот

Реакции ангидридов алифатических кислот со сложными эфирами а-бромкарбоновых кислот и цинком ведут к образованию эфиров Р-оксо- и Р-ацилокси-а,Р-непредельных кислот [40]. R¹ \ Zn,BrCR²R³COOEt , , „„_, _ллг,

О * R^OOZnBr + R'COCR^COOEt ^R1_—_{І t}

О R2 = H

1) [BrZnCHR³COOEt] R^COCOR'H^COOEt -~-^ - RiC(OH)=CR3COOEt

2)(R'CO)₂0

Участие янтарного ангидрида в реакции Реформатского идет с размыканием кольца, в результате чего получается моноэтиловый эфир ос,а-диметил-р-оксоадипиновой кислоты [41]. Zn, BrC(Me)₇COOEt .,*-„„*., v _лл«/., ч «_ЛЛ1-*

Р —- —^ *- HOCO(CH₂)₂COC(Me)₂COOEt

ДМФА 2ч, 65-70 С

Интересно, что в реакции ЦОС с ангидридом фталевой кислоты циклический фрагмент сохраняется [41].

Zn, BrC(Me)₂COOEt _H0Me Me ^0/^СООЕ^'

Есть сведения об использовании в реакции Реформатского необычных электрофильных субстратов, напоминающих по строению ангидриды карбоновых кислот, -З-ацилоксазолидин-2-онов и их серусодержащих аналогов [42]. Реакции между ЦОС и электрофильными субстратами такого типа протекают через хелатный комплекс, гидролиз которого дает р-оксоэфиры и лактамы. Zn, BrCHRCOOEt

ТГФ, ультразвук ZnBr / у О О X н₂о

X _Л. COOEt R 23-86% R!= Alk, Аг, ОМе, NMe₂; X = О, s.

Реакции с использованием цинкового анода идут, по мнению авторов [43], через стадию образования цинкорганического алкоголята, которой затем гидролизуется до этилового эфира р-оксодикарбоновой кислоты. Me Me BrZnO X X COOEt (СН₂)п О Zn, BrC(Me)₂COOEt Zn-анод, ДМФА, Bu₄NBr (CH₂)n О H₃0+ *- HOCOCCK,) „ COCMe₂COOEt

Использование индиевых, оловянных, алюминиевых, железных или цинковых анодов в электрохимической реакции ацилирования по Реформатскому приводит к образованию эфиров В-оксокислот [43, 44]. Причем, применение индия дает большие по сравнению с цинком и другими металлами выходы продуктов С-ацилирования металлоорганических интермедиатов. COOEt COOH R¹R²C(Br)COOEt анод (Zn, Sn, Al, In, Fe) ДМФА, Bu₄NBr, 50C, 50V

65-80%

В случае применения цинкового анода затрачивается меньше тока, чем при использовании индиевого. Авторы [44] объясняют этот факт протеканием конкурирующей токо-независимой реакции Реформатского. Как показали исследования [24], реактив Реформатского, полученный из этилового эфира трихлоруксусной кислоты и цинка в среде ТГФ, находится в О — металлированной форме. Взаимодействие такого реактива с ангидридами карбоновых кислот происходит с образованием С - продуктов, т.е. так же, как и при использовании классического реактива Реформатского.

Цинкорганические интермедиаты на основе а-бромнитрилов взаимодействуют с ангидридами карбоновых кислот с образованием двух типов продуктов: В-кетонитрилов и нитрилов (3-ацилокси-а,р-ненасыщенных кислот [45, 46]. ^R3 \ Zn, BrCR^R^C=N О ^R' ^R2 ^Alk> R3C0CR1R2C=N

64-75% R' = H * R³COOC(R³)=CR2C=N

9-45%

Реакции реактивов Реформатского с хлорангидридами и ангидридами карбоновых кислот

Поискам истинного решения этой проблемы мешал не столько факт неустойчивости промежуточного ЦОС, равно как и невозможности выделения его для аналитических исследований в чистом, то есть свободным от растворителя виде, сколько однобокий, метафизический подход к этой задаче, так как исследователи заранее исходили из того, что ЦОС должно находиться либо в С —, либо в О - форме. Причем, в подтверждение карбениатной структуры (С - форма) приводили данные только ПМР и ЯМР 13С спектров [6-8], говорящие об отсутствии характерных для О — формы сигналов винильных протонов и sp — гибридизированного атома углерода соответственно, а так же подобие химических свойств ЦОС истинному С - металлированному реактиву Гриньяра [2, 7, 8]; в доказательство енолятной структуры (О — форма) — аналогию химического поведения ЦОС истинному О — металлированному реактиву Иванова [9]: и данные ИК спектров [10, 11], показывающие отсутствие полосы валентных колебаний сложноэфирного карбонила, присущей для С - формы.

а) в слабосольватирующей среде (метилаль, диметоксиэтан, ТГФ и 1,4-диоксан) реактив Реформатского может в значительной степени находиться в автосольватированной форме, где атом цинка внутри- или межмолекулярно координирован по типу (А) или (В).

б) в биполярном апротонном растворителе (ДМСО, ГМФТА) реактив Реформатского представляет собой преимущественно истинное металлоорганическое соединение, в котором атом цинка координирован молекулами растворителя.

Необходимо отметить, что основные позиции этой гипотезы М. Годмара спустя 15 лет нашли свое подтверждение.

Сначала Орсини с коллегами [7, 8] удалось выделить в кристаллическом виде ряд ЦОС на основе трет-бутиловых эфиров а-бромированных кислот. Затем, по предложенному ими методу группа Ван дер Керка [13, 14] получила монокристаллы бромцинк-трет-бутилацетата из раствора ТГФ и подробно исследовала их структуру, а так же состояние данного вещества в различных растворителях. Данные рентгеноструктурного анализа и физико — химических исследований, ПМР и ИК спектров показали следующее: а) кристаллическая ячейка ЦОС имеет димерное центроссимметрическое строение состава (BrZnCH2COOBu: ТГФ)2 с ординарными связями Zn - С и Zn-O; б) димер представляет собой неплоский восьмичленный цикл, в котором атом цинка имеет тетраэдрическую координацию за счет связей с молекулой ТГФ и атомами Вг, О, С; в) при растворении ЦОС в слабокоординирующем растворителе (ТГФ, пиридин, диоксан) димерная структура его сохраняется и, например, в растворе ТГФ цинкорганический интермедиат выглядит так: г) в сильнокоординирующем ДМСО реагент находится в мономерном состоянии.

Аналогичные закономерности выведены авторами и для растворов бромцинкэтилацетата.

В другой работе [6] получение этого продукта в том же растворителе осуществляют в запаянной ампуле и контролируют процесс методом ПМР спектроскопии, на основании чего делают заключение о наличии С — металлированного ЦОС. BrZnCH2CON(Et)2

Реакция с 5-бромсалициловым альдегидом и иминами салицилового, 5-бром-, 3,5-дибром-салицилового альдегидов и 2-оксинафтальдегида

Что же касается влияния природы хлорацилов на направление реакции, то здесь совершенно отчетливо проявляется закономерная тенденция пространственно объемных молекул электрофильного реагента взаимодействовать с пространственно доступным О-реакционным центром амбидентного интермедиата (V).

Сам факт образования и сохранения О-ацилированных продуктов (За-л) свидетельствует в пользу того, что процессы ацилирования цинкорганических интермедиатов (V6, в, д-и) в условиях ингибирования солей цинка диоксаном лежат в кинетической области, и состав продуктов определяется скоростями атаки молекул хлорацилов по О- или С-реакционным центрам реактива Реформатского. Любые изменения условий протекания изучаемой реакции переводят её в область термодинамического контроля и приводят к получению более стабильных С-продуктов. Так, двукратный избыток хлорангидрида кислоты по сравнению с реактивом Реформатского в реакции метилового эфира 2-бромизовалериановой кислоты, цинка и хлористого ацетила приводит к .образованию исключительно С-продукта — метилового эфира 2-изопропил-З-оксобутановой кислоты (4а).

Вышеприведенные результаты исследования ацилирования реактивов Реформатского (V) хорошо интерпретируются предполагаемым нами механизмом этого процесса, связанным с участием в энергетически выгодных хелатированных переходных состояниях (ПС-1 и ПС-2) с координационной [CX)- Zn] связью карбениатной или енолятной форм нуклеофила.

Оба направления ацилирования протекают с переносом реакционного центра в сложноэфирном карбанионе и хорошо объясняют как сам факт образования О- и С-продуктов, так и влияние стерических факторов в реагирующих молекулах, направляющих реакцию в сторону образования О-производных.

Необходимо отметить, что ряд реакций, особенно с хлорангидридами кислот, не имеющих разветвленных радикалов, протекает сложнее представленной схемы и, например, в ПМР спектрах соединений (За-г, 4а, б, 5 в, г) имеются дополнительные сигналы побочных продуктов неустановленной структуры. На основании данных спектров ПМР (см. таблицу 2) было так же установлено, что полученные 1-алкокси-1-ацилоксиалкены (3 а-л) образуются в большинстве случаев в виде смеси Е- и Z-геометрических изомеров. Вероятное отнесение сигналов и соотношение геометрических изомеров было сделано, исходя из предположения, что, например, 1-метокси-1-пивалоилоксипропен (Зз) находится преимущественно в виде Е-изомера с транс — расположением наиболее пространственно объёмных метальной и пивалоилокси - групп и слабопольный сигнал олефинового протона (4,17 м.д.) принадлежит именно этому изомеру.

В ИК спектрах О-ацилированных продуктов (3) имеются характерные полосы поглощения около 1700см"1 (С=С) и около 1770см"1 (С=0). Таким p образом, нами показано, что в присутствии диоксана процесс ацилирования цинкорганических интермедиатов (V) лежит в кинетической области и состав продуктов реакции определяется скоростями атаки молекул хлорацилов по О- и С-реакционным центрам реактивов Реформатского. Появление алкильньгх заместителей у С-реакционного центра реактивов Реформатского, а так же использование пространственно объёмных хлорацилов сдвигает взаимодействие в сторону преимущественного образования продуктов О-ацилирования- 1-алкокси-1-ацилоксиалкенов Попытки проведения реакции в различных растворителях, а именно, эфир-бензол, эфир-этилацетат, эфир-бензол-ГМФТА-ТГФ, а так же при отсутствии его, с целью осуществления циклизации промежуточного цинкорганического интермедиата (VII), к успеху не привели. Поэтому, было решено изучить взаимодействие реактивов Реформатского с азотсодержащими аналогами замещенных ароматических альдегидов — иминами салицилового, 5-бром-, 3,5-дибром-салицилового альдегидов и 2-оксинафтальдегида.

В литературе описаны реакции реактивов Реформатского с иминами ароматических альдегидов [101], в результате которых образуются эфиры (3-аминокарбоновых кислот [105] и производные азетидин-2-она [103, 104] (см. литературный обзор). Однако данные о реакциях реактивов Реформатского с иминами, например, салицилового альдегида, отсутствуют. Гидроксильная группа в орто-положении ароматического кольца расширяет возможности этой реакции, равно как и затрудняет её проведение. Проблематичность взаимодействия реактива Реформатского с подобными электрофильными субстратами заключается в том, что гидроксильная группа в процессе реакции трансформируется в алкоголятную, что понижает активность C=N связи. С другой стороны, достоинством таких субстратов является то, что нуклеофильность атома азота выше, чем атома кислорода в 5-бромсалициловом альдегиде, что может положительным образом сказаться на циклизации промежуточного цинкорганического интермедиата. В результате такого взаимодействия могут образовываться новые четырехчленные гетероциклы -производные азетидин-2-она.

В ходе эксперимента установлено, что взаимодействие интермедиата (Уз) с иминами салицилового, 5-бром-, 3,5-дибром-салицилового альдегидов и 2-оксинафтальдегида в стандартных условиях в среде эфир — бензол не происходит. Как уже говорилось, это может быть связано с трансформацией гидроксильной группы в алкоголятную и, как следствие, понижение электрофильности атома углерода C=N связи. Процесс удалось реализовать в среде эфир-бензол-ГМФТА-ТГФ.

Реакция с этиловым эфиром 3-(4-бромфенил)-2-цианакриловой кислоты

Взаимодействия реактивов Реформатского с а,Р непредельными карбонильными соединениями в литературе встречаются довольно редко. Существуют данные о том, что такие соединения реагируют с реактивами Гриньяра и Реформатского по двойной связи, давая соответствующие продукты 1,2- и 1,4-присоединения с преобладанием первых [137].

С целью получения более полной информации о реакционной способности соединений с активированной двойной связью в реакции Реформатского, а так же реализации исключительно 1,4-присоединения, мы исследовали поведение реактивов Реформатского по отношению к метиловым эфирам 2-арилметиленмалоновой кислоты.

Как показали опыты, реактив Реформатского (V3) легко взаимодействует с метиловыми эфирами 2-арилметилен малоновой кислотой (18 а-в) с образованием интермедиатов (XVII), которые после гидролиза с высоким выходом образуют исключительно продукты 1,4-присоединения — диметиловые эфиры 3-арил-4-метоксикарбонил-2,2-диметилпентандиовой кислоты (19 а-в) (см. таблицу 5).

В спектрах ПМР соединений (19 а-в) (см. таблицу 5) присутствуют характерные сигналы (S, м.д.) протонов метильных групп в области 0.95-1.15с и метановых протонов у атомов С3 и С4 в области 3.86-3.88,4.04-4.06 (J = ЮГн)..

Учитывая, что алкиловые эфиры малоновой кислоты взаимодействуют с аминами с превращением одной или обеих сложноэфирных групп в амидные [138], мы подвергли соединения (19 а-в) действию п-толуидина или циклогексиламина, предполагая возможное образование соответствующих амидов. Однако многочисленные опыты — проведение реакций с различными соотношениями эфиров (19 а-в) и аминов (1 :1,5-3) при их кипячении в течение 1-6 ч в среде о-ксилола, толуола, этанола, изо-пропанола - не привели к успеху. В результате выделялись исходные эфиры или жидкие вещества неустановленного строения. По-видимому, это связано со стерическими препятствиями, создаваемыми объёмными радикалами в положении С2 соединений (19 а-в).

С целью выявления стабильного конформера соединений (19 а-в) на примере 3-(4-бромфенил)-4-метоксикарбонил-2,2-диметилпентандиовой кислоты (19 а) методом ССП МО ЛКАО в приближении MNDO-PM3 [135] построена потенциальная кривая, отражающая зависимость величин энтальпий конформеров от диэдрического угла (0) вращения фрагментов вокруг связи С3-С . По глобальному минимуму на потенциальной кривой определен наиболее

стабильный конформер с теплотой образования ДН/= -986.1 кДж/моль и величиной диэдрического угла (0) связи

Таким образом, проведенные исследования показывают, что взаимодействие реактива Реформатского (V з) с активированной двойной связью диметиловых эфиров 2-арилметиленмалоновой кислоты происходит региоспецифично по типу 1,4-присоединения. Реакция с этиловым эфиром 2-циан-3-(4-бромфенил) акриловой кислоты

Есть данные [139] о реакции этиловых эфиров 2-циан-3-Я-акриловой кислоты с реактивом Реформатского на основе бромуксусного эфира в сухом метилале. Взаимодействие компонентов протекает по типу 1,4-присоединения, причем нитрильная группа в реакции не участвует. В результате с хорошими выходами выделены диэтиловые эфиры 2-циано-3-Я-пентандиовой кислоты.

Однако, реакции нитрилов с металлорганическими реагентами изучены довольно обстоятельно [2-5]. Как оказалось, нитрильная группа взаимодействует с цинкорганическими реагентами через стадию образования енаминов, гидролиз которых дает соответствующие р-кетоэфиры [140].

Учитывая приведенные данные, нами осуществлена реакция цинкорганического соединения (V з) с этиловым эфиром 2-циан-3-(4-бромфенил)-акриловой кислоты (20), содержащим как двойную связь, так и нитрильную группу.

Данное взаимодействие протекает через интермедиат (XVTII), гидролиз которого приводит к образованию метилэтилового эфира 3-(4-бромфенил)-4-циано-2,2-диметилпентандиовоЙ кислоты (21).

Оказалось, независимо от полярности реакционной среды нитрильная группа остается не затронутой. ПМР спектр соединения (21) содержит сигналы (6, м. д.) протонов метильных групп 0.96с, 1.17с и метиновых протонов у атомов С3 и С4 в области 3.65- 4.00д. Итак, присоединение реактива Реформатского (V з) к субстрату (20) протекает в положение - 1,4, при этом нитрильная группа в реакции не участвует.

Реакция с этиловыми эфирами 3-арил-2-(4-метилфенилкарбомоил)-акриловой кислоты В литературе [2-5] отсутствуют данные о реакции реактива Реформатского с этиловыми эфирами 3-арил-2-(4-метилфенилкарбомоил)-акриловой кислоты.

Как говорилось ранее, реактив Реформатского способен региоспецифично взаимодействовать с соединениями, содержащими активированную электроноакцепторными группами двойную связь. Однако наличие относительно кислого атома водорода в амидной группе значительно расширяет синтетические возможности таких субстратов за счет модификации NH связи в NZnBr. Такое превращение, с одной стороны, будет уменьшать реакционную способность двойной связи по отношению к реактиву Реформатского, но, с другой стороны, если присоединение реактива Реформатского все-таки произойдет, стоит ожидать циклизации образующегося цинкорганического интермедиата. Поэтому логичным продолжением ранее проведенных исследований явилось изучение реакции этиловых эфиров 3-арил-2-(4-метилфенилкарбомоил)-акриловой кислоты (22 а-г) с реактивом Реформатского (Уз).

Реакция реактива Реформатского (VI) с алкиловыми эфирами e-R'-S-R2-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты

5-бромсалициловый альдегид (6) был использован как готовый заводской продукт квалификации «Ч» ТУ 6-09-10-1368-79. Синтез исходных иминов салицилового, 5-бром-, 3,5-дибром-салицилового альдегидов (8 а-г) и 2-оксинафтальдегида (11 а, б) был осуществлен по общей методике синтеза азометинов из соответствующих альдегидов и аминов. Синтез метилового эфира 3 -гидрокси-3 -(5 -бром-2-гидроксифенил)-2,2-диметил пропионовой кислоты (7) был осуществлен по следующей методике.

К 4 г (0,0615 моль) измельченного в мелкую стружку цинка, Зг (0.015 моль) 5-бромсалицилового альдегида (6), в 15 мл эфира, .7 мл бензола, 7 мл ГМФТА добавляли 5.06г (0.028 моль) метилового эфира а-бромизомасляной кислоты. Реакционную смесь нагревали до начала реакции, которая затем протекала самопроизвольно. По завершении реакции в смесь добавляли 6 мл ТГФ и кипятили 30 мин. После охлаждения реакционную смесь гидролизовали 10%-ной уксусной кислотой, проводили экстрагирование эфиром, органический слой сушили сульфатом натрия, отгоняли растворители и продукт реакции дважды перекристализовывали из метанола.

Синтез 1 -Аг-З -диметил- З-Я -К -оксифенил)-, -(2-оксинафтил-1 )-азетидин-2-онов (9 а-г; 12 а, б) осуществляли по аналогичной методике. Синтез 1-Арил-4,8-диметил-, -4,4,8,8-тетраметил-2,6-диоксабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионов (14 а-з), 1-(4-бромметилфенил)-, 1-(4-дибромметилфенил)-, 1 -(4-трибромметилфенил)-4,4,8,8-тетраметил-2,6-диоксабицикло[3.3.0]-октан-3,7-дионов (15 а-в)

Исходные арилглиоксали (13 а-ж) были синтезированы из соответствующих пара-замещенных ацетофенонов путем окисления их двуокисью селена в водном диоксане по известной методике [147].Конечные продукты были синтезированы следующим образом.

К 6.5 г измельченного в мелкую стружку цинка в 10 мл эфира и 10 мл ГМФТА добавляли 0.055 моля метилового эфира а-бром-пропионовой или -изомасляной кислот и 0.025 моля арилглиоксаля в 10 мл эфира. После завершения реакции смесь нагревали 30 мин, охлаждали, гидролизовали 5%-ной соляной кислотой, экстрагировали эфиром. После сушки органического слоя безводным сульфатом натрия, растворители отгоняли и конечные продукты перекристаллизовывали из метанола.

Соединения,. 1-(4-бромметилфенил)-, 1-(4-дибромметил фенил)-, 1-(4-трибромметил фенил)-4,4,8,8-тетраметил-2,6-диоксабицикло[3.3.0]-октан 3,7-дионы (15 а-в) получали бромированием 0.01 моля соединения (14 в) в растворе 20 мл ССЦ 0.01, 0.02, 0.032 моля бромсукцинимида соответственно. Конечные продукты (15 а, б) перекристаллизовывали из метанола, а соединение (15 в) - из смеси ацетон—метанол (1:5). 3.6. Синтез этилового эфира 3-гадрокси-3-[2-(1-гидрокси-2-этоксикарбонил 2метилпропил)-фенил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (17)

Синтез исходного о-фталевого альдегида (16) был осуществлен путем мягкого гидролиза ос а а -тетрабром-о-ксилола по известной методике [148]. Синтез соединения (17) был осуществлен по методике получения метилового эфира 3-гидрокси-3-(5-бром-2-гидроксифенил )-2,2-диметилпропионовой кислоты (7) (см. разд. 3.4).

Этиловый эфир 3-гидрокси-3-[2-(1-гидрокси-2-этоксикарбонил-2метил-пропил)-фенил]-2,2-диметилпропионовой кислоты (17): Выход 44%, Т. пл. 110-112С. Спектр ПМР (CDCI3): 1.09с, 1.14с (6Н, СМе2), 3.81с (6Н, СООМе), 4.39 Синтез диметиловых эфиров 3-арил-4-метоксикарбонил-2,2 диметилпентандиовой кислоты (19 а-в)

Исходные диметиловые эфиры арилметиленмалоновой кислоты (18 а-в) были синтезированы по общей методике конденсации Кневенагеля из соответствующего альдегида и диметилового эфира малоновой кислоты [149]. Продукты реакции синтезировались по следующей разработанной методике.

К 4 г (0.062 моль) измельченного в мелкую стружку цинка, 2г (0.013 моль) диметилового эфира арилметиленмалоновой кислоты в 4 мл эфира и 15 мл бензола добавляли по каплям и при перемешивании 3.62г (0.020 моль) метилового эфира а-бромизомасляной кислоты. Смесь нагревали до начала взаимодействия, после чего реакция шла самопроизвольно. После окончания реакции смесь грели 15 мин на водяной бане, охлаждали и гидролизовали 5%-ной НС1, экстрагировали бензолом, сушили безводным Na2S04, отгоняли растворители и продукт трижды перекристаллизовывали из метанола.

Синтез метилэтилового эфира 3-(4-бромфенил)-4-циано-2,2 диметилпентандиовой кислоты (21) Синтез исходного электрофильного субстрата (20) был осуществлен по общей методике конденсации Кневенагеля из 4-бромбензальдегида и этилового эфира циануксусной кислоты [149]. Методика получение конечного продукта метилэтилового эфира 3-(4-бромфенил)-4-циано-2,2-диметилпентандиовой кислоты (21) аналогична получению соединений (19 а-в) (см. разд. 3.7).