Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8
1.1. Синтез арилгликозидов в основной среде 8
1.1.1. Гликозилирование по Михаэлю 8
1.1.2. Гликозилфториды в качестве гликозилирующих агентов 12
1.1.3. Гликозилирование в условиях межфазного катализа 13
1.1.4. Гликозилирование в апротонных растворителях 16
1.1.5. Гликозилирование 1,2-эпоксидами 18
1.1.6. Реакции нуклеофильного ароматического замещения в синтезе арилгликозидов 19
1.1.7. Гликозилиденкарбены в синтезе арилгликозидов 21
1.2. Синтез арилгликозидов в присутствии кислот Льюиса 23
1.2.1. Метод Кенигса - Кнорра 23
1.2.2. Гликозилфториды в синтезе арилгликозидов 31
1.2.3. Оксазолиновый метод 33
1.2.4. Ортоэфирный метод 34
1.2.5. Трихлорацетимидаты в синтезе арилгликозидов 35
1.2.6. Гликозилирование 1-ОН-сахаров 36
1.2.7. Метод Гельфериха 37
1.3. Применение арилгликозидов 44
1.3.1. Использование арилгликозидов в синтетической органической химии 44
1.3.2. Биологическая активность и распространенность в природе 46
1.4. Замещенные N-бензилазолы как возможные субстраты в реакции гликозилирования 52
Глава 2. Результаты и их обсуждение 54
2.1. Синтез 4-(1Я-азол-1-илметил)фенолов 54
2.2. Синтез 2-(1Я-азол-1-илметил)фенолов 62
2.3. Синтез 1Я-азол-1-илметилфенил-(3-0-гликопиранозидов 66
2.4. Синтез гидразидов 1Н-азол-1-илметилбензойных кислот и некоторых ациклических и гетероциклических производных на их основе 77
2.5.Биологическая активность N-бензилазолов 106
Глава 3. Экспериментальная часть 114
3.1. Реагенты и оборудование 114
3.2. Синтез исходных веществ 115
3.3. Синтез 1//-азол-1-илметилфенолов 120
3.4. Синтез 1Я-азол-1-илметилфенил-Р-0-гликопиранозидов 124
3.5.Синтез гидразидов 1/7-азол-1-илметилбензойных кислот и некоторых ациклических и гетероциклических производных на их основе 128
3.6. Биологические исследования 142
3.6.1. Изучение генотоксичности 4-(1//-имидазол-1-илметил)- и 4-(1//-1,2,4-триазол-1-илметил)фенолов на растительной и животной клетках 142
3.6.2. Исследование влияния гидразида 4-(1Я-имидазол-1-илметил)-бензойной кислоты на морфофункциональное состояние лейкоцитов 143
Выводы 144
Список использованных источников
- Гликозилирование по Михаэлю
- Реакции нуклеофильного ароматического замещения в синтезе арилгликозидов
- Синтез 2-(1Я-азол-1-илметил)фенолов
- Синтез исходных веществ
Введение к работе
' '
Актуальность работы. Исследования в области химии азолов являются одним из важных и быстро развивающихся направлений химии гетероциклических соединений. Они привлекает к себе внимание исследователей в связи с их практической ценностью, разнообразием химических превращений, широкими возможностями их применения в промышленности и медицине.
Общеизвестно, что биологическая активность ряда органических соединений связана с наличием в их структуре фрагментов N-бензилазолов. Последними исследованиями показано, что замещенные N-бензилазолы обладают ги-пертензивной, антигистаминной, противораковой и др. видами активности. Однако многие препараты на их основе часто имеют достаточно высокую токсичность и (или) недостаточную специфичность действия, поэтому весьма важной задачей является поиск среди N-бензилазолов новых соединений, обладающих заданными видами активности.
1Я-Азол-1-илметилфенолы и гидразиды 1Я-азол-1-илметилбензойных кислот, обладая несколькими реакционными центрами, являются ценными исходными реагентами для синтеза соединений различных классов с полезными свойствами. Однако методы их синтеза и химические свойства до настоящего времени практически не изучены. В связи с этим, разработка удобных препаративных способов получения данных соединений исходя из доступных исходных веществ и синтез производных на их основе является одной из актуальных задач органической химии.
Работа выполнялась при финансовой поддержке Федеральной целевой программы «Интеграция» (проект К1124).
Цель работы. Целью настоящей работы является разработка эффективного метода получения 1Я-азол-1-илметилфенолов и гидразидов 1Я-азол-1-ил-метилбензойных кислот и исследование их реакционной способности в реакциях гликозилирования, сульфонилирования и гетероциклизации, а также изучение биологической активности новых функциональных производных N-бензилазолов.
Научная новизна работы состоит в том, что впервые проведено систематическое изучение реакции образования 1Я-азол-1-илметилфенолов из азолов и гидроксибензиловых спиртов. Впервые изучено гликозилирование фенолов, содержащих в своей структуре фрагмент азола, в присутствии эфирата трех-фтористого бора. Показано, что несмотря на образование достаточно прочных координационных соединений с пиридиниевым атомом азота 1Я-азол-1-илме-тилфенолов, данный катализатор является эффективным в синтезе {3-гликози-дов. Впервые получен ряд гидразидов 1Я-азол-1-илметилбензойных кислот, изучена их реакция с карбонильными соединениями - ароматическими альдегидами, кетонами, изатинами. Осуществлен синтез ранее неизвестных замещенных азотсодержащих пятичленных гетероциклов, а также проведено суль-фонилирование гидразида 4-(1Я-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты. Показана возможность получения солей 1Я-имидазолия в реакции N-алкилирова-
!>0С. НАЦИОНАЛЬНАЯ {
БИБЛИОТЕКА |
09 W0 **рр |
ния имидазолида и бензимидазолида натрия метиловым эфиром 4-бромметил-бензойной кислоты.
Практическая ценность работы. Разработан удобный общий подход к синтезу 1Я-азол-1-илметилфенолов из доступных исходных веществ, позволяющий значительно сократить время проведения процесса и увеличить выход целевых продуктов по сравнению с известными методами N-бензилирования. Проведен синтез ряда функциональных производных N-бензилазолов, основанный на реакциях N-алкилирования, гетероциклизации, конденсации с карбонильными соединениями и сульфонилирования. Полученные соединения представляют интерес в качестве синтонов для синтеза веществ различных классов с фрагментом N-бензилазолов. Предложен метод стереоспецифического гликози-лирования Ш-азол-1-илметилфенолов.
В экспериментах на крысах выявлено значительное физиологическое влияние гидразида 4-(1Я-имидазол-1-илметил)бензойной кислоты на состояние лейкоцитарной системы, что позволяет его рекомендовать для дальнейшего изучения биологической активности.
На защиту выносятся:
новый подход к синтезу 1Я-азол-1-илметилфенолов;
закономерности и особенности реакции гликозилирования 1Я-азол-1-илме-тилфенолов в присутствии эфирата трехфтористого бора;
—результаты исследования препаративных возможностей гидразидов 1#-азол-1-илметилбензойных кислот;
- результаты изучения биологической активности некоторых синтезированных
соединений.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей и 3 тезисов докладов.
Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались на Всероссийских конференциях "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2001 г., 2003 г.), "Актуальные вопросы фармацевтической, аналитической и физколлоидной химии" (Уфа, 2002 г), а также на ежегодных научных конференциях Самарского государственного университета.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка использованных источников. Текст диссертации изложен на 160 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы, 6 рисунков, 170 литературных ссылок на работы отечественных и зарубежных авторов. В первой главе проанализированы литературные данные по методам синтеза О-арилгликозидов. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Третья глава содержит экспериментальные материалы автора.
Гликозилирование по Михаэлю
В 1879 году американский химик Артур Михаэль опубликовал сообщение "О синтезе гелицина и фенолгюкозида", которое явилось первой работой по химическому гликозилированию. Михаэль растворил 2,3,4,6-тетра-О-аце-тил-а-О-глюкопиранозилхлорид и фенолят натрия в этаноле и получил О-дез-ацетилированный фенилглюкозид, который, как впоследствии оказалось, имеет (3-конфигурацию [5]. В 1909 году Фишером и Раске на примере гликозилирова-ния ванилина было предложено использование двухфазной системы - раствора 2,3,4,6-тетра-0-ацетил-а-О-глюкопиранозилбромида в диэтиловом эфире и водного раствора натриевой соли ванилина, что приводит в отличие от первоначальной методики Михаэля к образованию защищенного глюкованилина [6].
В 1915 году в практику органического синтеза было введено гомогенное гликозилирование гидроксидом натрия в водном ацетоне, которое также приводит к образованию защищенных гликозидов. Этим методом было успешно проведено гликозилирование изомерных нитрофенолов [7], 2,4- и 2,5-динитро-фенолов, однако гликозилирование пикриновой кислоты не было успешным.
Гликозилирование в аналогичных условиях ацетобромглюкозой а-(4-тиазолил)-2,4-диоксиацетофенонов приводит к соответствующим а-(4-тиазолил)-2-окси-ацетофенон-4-0-3-О-тетра-0-ацетилглюкопиранозидам с выходом 25-29%. Было установлено, что выходы глюкозидов выше в случае более высоких начальных концентраций реагентов, поэтому в данном случае использовался 8 н. водный раствор NaOH. Следует отметить, что гликозилированию подвергается только гидроксил при С(4), поскольку гидроксил при С(2) связан внутримолекулярной водородной связью [9]. При взаимодействии a-D-ацетобромглюкопиранозы с калиевыми солями эфиров гидроксибензойных кислот в водном ацетоне были синтезированы соответствующие тетраацетил-р-О-глюкопиранозиды с выходами 10-15% [10,11].
Гликозилирование натриевых или калиевых солей оксиизофлавонов аце-тобромсахарами может быть успешно проведено в водном ацетоне [12,13] или водном ДМФА [14]. При изучении гликозилирования трех возможных бром- и хлорфенолов дека-О-ацетилмальтотриозилбромидом соответствующие 1,2-транс-гликозиды были получены с выходом 46-68%). Следует отметить, что в противоположность процессам гликозилирования под действием многих кислот Льюиса, выход продукта не уменьшался в ряду пара мета орто [15]. Помимо 2,3,4,6-тетра-0-ацетил-а-0-глюкопиранозилбромида в данной реакции в качестве гликозил-доноров использовались и другие пиранозы, а также фура-нозы [16], 2-ацетамидо-2-дезоксипиранозы, ди- и трисахариды. Данная реакция обычно протекает с обращением конфигурации. В ряде случаев применение сильного основания часто приводит к низким выходам продукта, как например, при синтезе 2,4-динитрофенилгликозидов или гликозидов замещенных амидов салициловой кислоты [17], поэтому в этом случае используют карбонат калия в безводном ацетоне.
Попытки гликозилирования фенолят-анионов ацетобромсахарами в апро-тонных диполярных растворителях приводят к гликалям в качестве основного продукта, содержащего углеводный остаток. Так при обработке 2,3,4-три-О-ацетил-6-О-бензоил-1 -a-D-глюкопиранозилбромида 4-ацетоксифенолятом натрия (полученным из 4-ацетоксифенола и гидрида натрия) в ДМФА с выходом 70% образуется продукт элиминирования - 2-ацетокси-3,4-ди-0-ацетил-6-0-бензоилглюкаль. Реакция ацетобромглюкозы с 4-бензилоксифенолятом натрия, генерированным под действием н-BuLi, в ТГФ приводит к соответствующему гликалю с выходом 18% [19].
В то же время для фенолов, содержащих электроноакцепторные заместители, при проведении реакции в смеси этанол-хлороформ в присутствии NaOH с выходами 24-57% были получены соответствующие (З-Э-гликозиды. В случае фенолов, содержащих электронодонорные группы, единственным продуктом реакции в данных условиях является этил-2,3,4,6-тетра-0-ацетил-(3-Б-глюкопиранозид [19]. 1.1.2. Гликозилфториды в качестве гликозилирующих агентов
Возный с сотр. ввели в практику гликозилирования ацилированные и бензоилированные 1,2-трднс-гликозилфториды, которые с фенолятами натрия в среде 96%-ного этанола или смеси этанол-СН2С12 (20С, 10-12 ч) дают арил-1,2-трянс-гликозиды. Метод хорошо работает для фенолов с электронодонорными заместителями, например алкил- и алкоксифенолов, -нафтола и др. В качестве гликозил-доноров применялись самые различные пиранозиды и фуранозиды. Следует отметить, что в данной реакции не наблюдается образование гликалей - основных побочных продуктов при гликозилировании, катализируемом основаниями. Авторы объясняют данный факт нахождением атома фтора при С(1) и атома водорода при С(2) в 1,2-цис-конфигурации, что неблагоприятно для (3-элиминирования. Однако, при этом образование 1,6-ангидрогликопиранозидов в качестве побочных продуктов все же наблюдается. Гликозил-доноры в 1,2-/иранс-конфигурации дают почти исключительно арил-1,2-/7т/?анс-гликозиды. Лишь в некоторых случаях бы...І обнаружены следы 1,2- /г/оаномеров. Считается, что данный процесс протекает через промежуточное образование 1,2-эпоксида, что приводит в конечном счете к двойному обращению конфигурации при аномерном центре [20].
Реакции нуклеофильного ароматического замещения в синтезе арилгликозидов
Во всех методиках, представленных выше, фенол выступает в роли нук-леофила, атакующего аномерный атом углерода гликозил-донора. Обратная ситуация, в которой гликозил-донор со свободной ОН-группой является нуклео-филом, возможна при гликозилировании фторбензолов с электроноакцептор-ными группами, чаще всего нитро-группами.
Так реакция 1-фтор-2,4-динитробензола (0.85-1.2 экв.) с 2,3,4,6-тетра-(3-бензил-Б-глюкопиранозой, 2,3,4,6-тетра-0-ацетил-О-глюкопиранозой, 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-О-галактопиранозой в присутствии третичного основания 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (ДАБЦО) в ДМФА при 20С приводит к 2,4-ди-нитро-Р-О-гликопиранозидам с выходами 85, 80 и 82% соответственно [37,38].
Кислотное дезацетилирование в среде метанол-хлороформ в присутствии НС1 приводит к соответствующим 2,4-динитрофенил-3-0-гликопиранозидам. Дезацетилирование под действием CH3ONa в метаноле приводит к расщеплению гликозида. Прямое арилирование незащищенных Сахаров связано с рядом трудностей, а именно, возможностью образования не только а- и Р-пиранозидов, но и а- и (3-фуранозидов, а также способностью других ОН-групп подвергаться О-арилированию. Тем не менее, недавно был разработан метод прямого введения 2,4-динитрофенильной группы по аномерному центру незащищенных Сахаров в среде насыщенного гидрокарбанатом натрия раствора вода-этанол (1:1). В данной методике водный раствор сахара и гидрокарбоната натрия быстро обрабатывается свежеприготовленным раствором 2,4-динитрофторбензола в этаноле и полученная смесь перемешивается без доступа света 12 ч при 20"С. Для различных моно- и дисахаридов выходы колеблются от 15 до 30%. Следует отметить, что выход тех же самых соединений по двухстадийной схеме исходя из защищенных Сахаров колеблется от 6 до 16%. Реакция протекает стереоселек-тивно с образованием преимущественно 1,2-/?7/? яяогликозидов. Подобная сте-реоселективность не может быть связана с анхимерным содействием соседней группы и, по-видимому, образование 1,2-т/?анс-гликозидов происходит в условиях кинетического контроля [39]. 1.1.7. Гликозилиденкарбены в синтезе арилгликозидов
Оксокарбениевая ионная пара (1) может образовываться из соответствующего гликозил-илида (2) при депротонировании спирта. Илид (2) представляет собой резонансную форму гликозилиден-карбена (3), который может образовываться при разложении диазиринов. Для ряда пер-0-бензилированных 1-ази-І-дезокси-О-глюко- (4), D-галакто- и D-маннопиранозидов, полученных в пять стадий из соответствующих 2,3,4,6-тетра-Обензилпираноз, было проведено взаимодействие с несколькими фенолами. Так в реакции эквимолярных количеств гликозилиден-производного диазирина (4) с 4-метоксифенолом в СН2С12 при комнатной температуре образуются (9-гликозиды (69%, а/р = 1:3) и С-гликозиды (16%, а/р = 1:1). Реакция начинается с протонирования диазирина; источниками протонов являются сами фенолы, т. е. никакого внешнего катализатора не требуется. Данный процесс, по-видимому, не чувствителен к стериче-скому фактору. Так в случае 2,6-ди(т/? ?/77-бутил)-4-метилфенола соответствующий гликозид образуется с выходом 81% (а/р = 1:4). Недостатками данного метода являются недостаточная стереоселективность и малая доступность исходных гликозил-доноров [40,41].
Помимо указанных выше методов синтеза арилгликозидов в основной среде сообщалось об образовании фенил-2,3,4,6-тетра-0-ацетил-а-О-глюкопиранозида по реакции фенола с глюкозилбромидом при 100С в хинолине, играющем роль растворителя и основания [42], а также о гликозилировании 4-нитрофенола 2,3,5-три-0-бензил-а-О-арабинофурано-зилхлоридом в СН2СЬ под действием только молекулярных сит 4А [7]. 1.2. Синтез арилгликозидов в присутствии кислот Льюиса 1.2.1. Метод Кенигса - Кнорра
Сущность этого метода применительно к арилгликозидам заключается в реакции гликозилгалогенидов с фенолами в присутствии акцепторов галогено-водорода — производных серебра или двухвалентной ртути. Существует несколько модификаций этого метода.
Классический вариант реакции Кенигса-Кнорра - конденсация ацилгли-козилгалогенида с эквимолярным (или близким к нему) количеством фенола, проводимая в хлороформе или хлористом метилене в присутствии оксида или карбоната серебра (I) и осушающего агента (в качестве последнего обычно используют драйерит или молекулярные сита) [43].
Модификация Земплена и Гельфериха - конденсация ацилгликозилгало генидов с фенолами (эквимолярное количество) в неполярных растворителях (бензол) в присутствии ацетата ртути (II) (модификация Земплена) или в по лярных растворителях (ацетонитрил, нитрометан) в присутствии цианида ртути (II) (модификация Гельфериха).
Синтез 2-(1Я-азол-1-илметил)фенолов
Из соединений подобного рода ранее были описаны только некоторые 2-(\Н-1,2,3-бензотриазол-1 -илметил)- и 4-R-2-( 1 Я-имидазол-1 -илметил)фенолы. Первые из них были получены в результате многочасового (42-72 ч) кипячения фенола с 1#-1,2,3-бензотриазол-1-илметанолом (или смесью 1,2,3-бензотриа-зола и параформа) в уксусной кислоте, причем продукты реакции приходилось очищать колоночной хроматографией [98]. Производные имидазола были получены при взаимодействии салициловых спиртов с бис(имидазол-1-ил)кетоном или бис(имидазол-1-ил)сульфоксидом с выходами 31-61% [115].
Для получения 2-(Ш-азол-1-илметил)фенолов нами было использовано сплавление 2-гидроксибензилового (салицилового) спирта с азолами [116]. В качестве азолов были взяты соединения (1а-з) и 4,6-динитробензимидазол (1и).
Промежуточное образование метиленхинонов при взаимодействии азолов с 4- или 2-гидроксибензиловыми спиртами косвенно подтверждается тем фактом, что при попытке сплавления 3-гидроксибензилового спирта, полученного восстановлением метилового эфира 3-гидроксибензойной кислоты алюмогид-ридом лития, с азолами были получены лишь продукты осмолення, вследствие невозможности существования л?-метиленхинонов.
Полученные соединения (Ша-з) представляют собой бесцветные, за исключением желтого 2-(4,6-динитро-1//-бензимидазол-1-илметил)фенола (Ши), термически стабильные кристаллические вещества практически нерастворимые в воде, хорошо растворимые в разбавленных растворах щелочей и кислот, что связано с протеканием процессов солеобразования. В целом растворимость 2-(ІЯ-азол-І-илметил)фенолов в органических растворителях несколько выше, чем 4-(1//-азол-1-илметил)фенолов. В ИК спектрах соединений (Ша-и) в области 3215-2430 см" имеется широкая полоса валентных колебаний гидро-ксильной группы, ассоциированной водородными связями. В ПМР спектрах протон ОН-группы проявляется в виде синглета в области 9.11-10.00 м. д., а протоны метиленового фрагмента в области 5.01-5.91 м. д. Данные спектров ПМР 2-(1#-1,2,4-триазол-1-илметил)- и 2-(1Я-1,2,3-бензотриазол-1-илме-тил)фенолов свидетельствуют в пользу образования продуктов Ы(1)-алкилиро-вания. В случае 4(5)-фенилимидазола из-за стерических препятствий, создаваемых фенильной группой, образуется исключительно 2-(4-фенил-1//-имидазол-1-илметил)фенол.
Исследование Офенилгликозидов, содержащих остаток азола, в отличие от самих фенолов, которые обычно более токсичны и менее растворимы в воде, представляет интерес в частности при поиске новых средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. По сравнению с синтезом алифатических гликозидов синтез ароматических гликозидов обычно более трудная задача из-за более низкой нуклеофильности гидроксильной группы фенола по сравнению со спиртовой. В большинстве разработанных к настоящему времени методов синтеза арилгликозидов помимо (З-аномера в той или иной степени образуется и а-аномер. Известно (см. стр. 43-44 лит. обзора), что при конденсации полных ацетатов Сахаров с простейшими фенолами в присутствии эфирата трехфтористого бора образуется исключительно (3-аномер [70].
Для получения гликозидов с хорошими выходами следует применять избыток эфирата трехфтористого бора по сравнению с эквимолярным количеством, что объясняется, по-видимому, большим сродством BF3-Et20 к пиридиние-вому атому азота гетероциклических остатков и образованием достаточно прочных координационных соединений, в которых катализатор теряет свою каталитическую активность.
Кроме того, возможна координация трифторида бора по атому кислорода фенольного гидроксила. Методами ТСХ и колоночной хроматографии установлено, что неочищенные гликозиды загрязнены главным образом непрореагиро-вавшим пентаацетатом глюкозы или галактозы, что объясняется связыванием части фенола с катализатором. При гликозилировании в спектрах ПМР исчезает сигнал протона гт іуоксильной группы фенола, находящийся в области 9.11-10.00 м. д. Все полученные гликозиды имеют (3-конфигурацию. В спектрах ПМР константа спин-спинового взаимодействия для протона при гликозидном центре составляет величину порядка 7.9-8.1 Гц для тетраацетатов и 7.1-7.3 Гц для свободных гликозидов, тогда как для а-аномера она равна 3-4 Гц [71]. В ИК спектрах тетраацетатов обнаруживается полоса валентных колебаний карбонильной группы при 1756-1740 см" , а также полосы в области 1610-1510 см"1, характерные для N-замещенных азолов и отсутствует полоса поглощения ОН-группы. В ИК спектрах свободных гликозидов наблюдается полоса в области 3345-3315 см"1, характерная для гидроксильных групп, ассоциированных водородными связями. Обычно с помощью ИК спектров гликозидов можно достаточно точно установить пиранозную и фуранозную форму углеводного фрагмента, а также конфигурацию гликозидных связей в пиранозидах. Для пиранозидов характерно наличие трех интенсивных полос поглощения в области 1100-1010 см"1, принадлежащих колебаниям кольца и валентным колебаниям С-О. Эти полосы имеются как в спектрах моносахаридов, так и в спектрах углеводной части мо-ногликозидов. Полосы при 1000±10 см"1 (сильной и средней интенсивности) принадлежат валентным колебаниям С-О в группировке -О-С-О- гликозид-ного звена. Полоса при 917±13 см"1 относится к асимметричным колебаниям пиранозного кольца. Эта полоса слабо интенсивна и содержится не во всех спектрах моносахаридов и углеводной части гликозидов. Полоса при 890 см" является надежным признаком Р-конфигурации гликозидной связи; она наблюдается во всех 3-гликозидах и отсутствует в а-гликозидах. а-Конфигурация гликозидной связи может быть определена по полосе при 840±10 см"1, с одновременным отсутствием полосы при 890 см" . Экваториальные С(2)-Н- и С(4)-Н-группы в галактозидах дают полосу слабой интенсивности при 876±9 см" . К симметричным колебаниям пиранозного кольца относят одну из полос при 805 или 770 см" . Фуранозиды же в отличие от пиранозидов имеют только две полосы поглощения в области 1100-1010 см"1 [119].
Синтез исходных веществ
Исходные вещества для синтеза 1Н-азол-1-илметилфенолов Для синтеза Ш-азол-1-илметилфенолов использовали 4 гидроксибензиловый спирт (Merck), имидазол, 2-метилимидазол, бензимидазол, 1,2,4-триазол, 1,2,3-бензотриазол без дополнительной очистки. 2-Метилбензимидазол синтезирован исходя из офенилендиамина и уксусной кислоты [158], выход 70%, т. пл. 176-177С. 4(5)-Фен ил имидазол получен по методу [158] из фенацилбромида и формамида, выход 81%, т. пл. 128-129С. 4,5-Дифенилимидазол синтезирован по методу [159] из бензила, формалина и аммиака, выход 68%, т. пл. 231-232С. 4 у 6-Дин итробензимидазол Смесь 1,2-диамино-3,5-динитробензола (2.4 г, 0.012 моль) и 6 мл 100%-ной муравьиной кислоты кипятили в течение 7 ч с обратным холодильником. К раствору добавили 5%-ный раствор NaOH до щелочной среды. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из муравьиной кислоты. После промывки на фильтре холодным этанолом получили 2.0 г мелкого порошка с кремоватым оттенком. После перекристаллизации из смеси этанол-ДМФА выделили 1.6 г (63%) продукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 244-245С (лит. 245-246С [158]). Салициловый спирт К суспензии LiAlH4 (7.6 г, 0.2 моль) в 80 мл абсолютного диэтилового эфира добавляли при перемешивании из капельной воронки раствор салициловой кислоты (20 г, 0.14 моль) с такой скоростью, чтобы эфир умеренно кипел. Смесь кипятили в течение 1 ч, затем из капельной воронки добавляли воду до прекращения выделения водорода и 60 мл 15%-ной соляной кислоты. Эфирный слой отделили, а водный несколько раз экстрагировали эфиром. Раствор высушили Na2S04, эфир отогнали на водяной бане, остаток перекристаллизовали из воды при температуре не выше 80С. После высушивания в эксикаторе над ангидроном получили 13.7 г (76%) продукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 85-87С (лит. т. пл. 87С [160]). п-Крезилацетат получен по методу [161] ацилированием «-крезола уксусным ангидридом в присутствии пиридина, выход 71%, т. кип. 110-112С/20 мм рт. ст. или 214С/760 мм. рт. ст. [162], nD17 1.5026. п-А цетоксибензилбром ид К раствору и-крезилацетата (10 г, 0.067 моль) в 90 мл сухого четыреххло-ристого углерода добавили 200 мг безводного К2С03 и смесь кипятили в течение 10 мин. Затем в течение 1 ч добавляли за 4 приема смесь N-бромсукцини-мида (12.4 г, 0.070 моль) и 0.33 г 2,2 -азо-бис-изобутиронитрила. Смесь кипятили еще 30 мин. После охлаждения отфильтровали осадок сукцинимида, остаток вылили в ледяную воду. Органический слой отделили, промыли водой, высушили Na2SC 4. Растворитель отогнали в вакууме, остаток перекристаллизовали из гексана и получили 11.3 г (74%) продукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 52-53С (лит. 54 С [163]).
Тщательно растертую смесь безводной D-глюкозы (60 г, 0.33 моль) и 30 г безводного ацетата натрия при перемешивании добавляли к 360 мл уксусного ангидрида и затем нагревали с обратным холодильником на кипящей водяной бане в течение 3 ч, при этом смесь становится прозрачной. Раствор выливали при перемешивании в стакан с 2 л воды со льдом. Выпавшую кристаллическую массу растирали под водой. Через 2 ч, когда большая часть избытка уксусного ангидрида гидролизовалась, осадок отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из 600 мл 95%-ного этанола и обработкой активированным углем. Раствор следует фильтровать, как только он охладиться до комнатной темпера 117 туры, иначе при длительной кристаллизации выделяется некоторое количество а-аномера [72]. Получили 92 г (71%) бесцветных кристаллов с т. пл. 131 С, после повторной перекристаллизации из этанола т. пл. 133-134С (лит. т. пл. 134-135С [57]). 1,2,3,4,6-Пента-0-ацетил-/}-В-галактопираноза [161] получена ацили-рованием D-галактозы уксусным ангидридом в пиридине, выход 52%, т. пл. 140С. Исходные вещества для синтеза 1//-азол-1-илметилбензойных кислот и их производных о- и /7-Толуиловые кислоты (Aldrich) использовали без дополнительной очистки. Для получения гидразидов применяли 99%-ный гидразингидрат (Fluka). Большинство карбонильных соединений, использованных для получения бензоилгидразонов, не подвергали предварительной очистке; бензальдегид, 2-хлорбензальдегид, циклопентанон, циклогексанон, а также аллилизотиоциа-нат и ортомуравьиный эфир очищали перегонкой.
Смесь я-толуиловой кислоты (68 г, 0.5 моль), метанола (200 мл, 5 моль) и 10 г «-толуолсульфокислоты кипятили 6 ч с обратным холодильником. Избыток метанола отгоняли в вакууме, остаток выливали в 400 мл ледяной воды, органический слой отделяли, а водный экстрагировали (3 х 80 мл) диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали концентрированным раствором Ыа2СОз, водой до нейтральной реакции, сушили Na2S04 и отгоняли растворитель на водяной бане. Остаток перегнали в вакууме водоструйного насоса и получили 65 г (87%) продукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 33С (лит. т. пл. 33С, т. кип. 222.5С/760 мм рт. ст. и 103С/15 мм рт. ст.[160]). Метиловый эфир о-толуиловой кислоты получен аналогичным образом, т. кип. 215С/760 мм рт. ст., 97С/15 мм рт. ст., d420 1.068 [160]. 118 Метиловый эфир 4-бромметилбензойной кислоты К раствору метилового эфира и-толуиловой кислоты (55 г, 0.37 моль) в 300 мл безводного ССЦ добавили за один прием смесь N-бромсукцинимида (67 г, 0.38 моль) и 1 г 2,2 -азо-бис-изобутиронитрила. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, после охлаждения отфильтровали сукцинимид, фильтрат упарили в вакууме, остаток перекристаллизовали из циклогексана. Получили 43 г продукта (51%) с т. пл. 56-57С (лит. т. пл. 58С, т. кип. 130-135С/2ммртст. [162]). Метиловый эфир 2-бромметилбензойной кислоты К раствору метилового эфира о-толуиловой кислоты (55 г, 0.37 моль) в 300 мл безводного CCU добавили смесь N-бромсукцинимида (67 г, 0.38 моль) и 1 г 2,2 -азо-бис-изобутиронитрила. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, после охлаждения отфильтровали сукцинимид, фильтрат пропустили через слой силикагеля и затем упарили в вакууме. Получили 56 г (61%) продукта в виде слегка желтоватой жидкости. 5-Метилизатин получен из и-толуидина по методу [161] в виде темно-красных кристаллов, выход 64%, т. пл. 184-185С. 7-Фторизатин В колбу на 2 л поместили гидрохлорид гидроксиламина (62 г, 0.41 моль), безводный сульфат натрия (256.7 г, 1.80 моль), хлоральгидрат (67.9 г, 0.41 моль) и 1120 мл воды. После растворения компонентов к полученному раствору добавили за один прием раствор 2-фторанилина (30 г, 0.27 моль) в смеси 150 мл воды и 75 мл конц. соляной кислоты. При перемешивании смесь бысто довели до кипения и кипятили 1-2 мин. Смесь охладили до 20С и через 3 суток отфильтровали выделившийся осадок. После высушивания получили 43.6 г (86%) Ы-(2-фторфенил)-2-(гидроксиимино)ацетамида с т. пл. 116-117С.
