Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 3
1.1. Межмолекулярное нуклеофильное замещение нитрогруппы в ароматических соединениях 3
1 .1. 1. Нуклеофильное замещение в симметричных нитробензолах 5
1.1.2. Нуклеофильное замещение нитрогруппы в несимметричных нитробензолах .9
1 .1.3. Нуклеофильное замещение нитрогруппы в конденсированных системах 16
1. 2. Внутримолекулярное нуклеофильное замещение нитрогруппы. Синтез бензаннелированных гетероциклов 22
1.2.1. Циклизации, приводящие к пятичленным гетероциклам 23
1.2.1.1. Реакции замещения с О-нуклеофилами 23
1.2.1.2. Реакции замещения с S-нуклеофилами 26
1.2. 1.3. Реакции замещения с N-нуклеофилами 27
1.2.1.4. Реакции замещения с С-нуклеофилами 30
1.2.2. Циклизации, приводящие к шестичленным гетероциклам 32
1.2.2.1. Реакции замещения с О-нуклеофилами 32
1.2.2.2. Реакции замещения с S-нуклеофилами 37
1. 2. 2. 3. Реакции замещения с N-нуклеофилами 40
1.2.2.4. Реакции замещения с С-нуклеофилами 43
1.2.3. Циклизации, приводящие к семичленным и восьмичленным гетероциклам...44
2. Обсуждение результатов 50
2.1.5,7-Дизамещенныехиназолин-4(3//)-оны 50
2.1.1. Синтез 5,7-динитрохиназолин-4(3//)-онов 50
2.1.2. Взаимодействие 5,7-динитрохиназолин-4(3//)-онов с N-нуклеофилами 52
2.1.3. Взаимодействие 5,7-динитрохиназолин-4(3#)-онов с S- и О-нуклеофилами 55
2.2.Дибенз[6,/][1,4]оксазепин-11(10Я)-оны 58
2.2.1. Синтез 1,3-динитродибенз[Ь,/][1,4]оксазепин-11(10Я)-она 58
2.2 2. Взаимодействие 1,3-динитродибенз[Ь,/][1,4]оксазепин-11(10//)-она с S- и О-нуклеофилами 59
2.2.3. Взаимодействие 1,3-динитродибенз[Ь,/][1,4]оксазепин-11(10Я)-она с N-нуклеофилами 64
2.2.4. N-алкилирование дибенз[Ь,/][1,4]оксазепин-11(10Я)-онов 68
2.2.5 Синтез 3-нитродибенз[Ь,/][1,4]оксазепин-11(10//)-онов 68
2.2.6. Взаимодействие 3-нитродибенз[Ь,/][1,4]оксазепин-11(10Я)-онов с S- и 0-
нуклеофилами 70
2. 3. Бензо[/]нафто[1,4]оксазепины 72
2.3.1. Синтез 9,11-динитробензо[/]нафто[1,4]оксазепинов 72
2. 3.2. Взаимодействие 9,11-динитробензо[/]нафто[2,1-Ь][1,4]оксазепинас S- и О-
нуклеофилами 73
2.4. Обсуждение региоселективности замещения нитрогрупп 78
3. Экспериментальная часть 83
4. Выводы 108
5. Литература
- Нуклеофильное замещение нитрогруппы в несимметричных нитробензолах
- Реакции замещения с С-нуклеофилами
- Взаимодействие 5,7-динитрохиназолин-4(3//)-онов с N-нуклеофилами
- Взаимодействие 1,3-динитродибенз[Ь,/][1,4]оксазепин-11(10Я)-она с N-нуклеофилами
Введение к работе
Использование полинитроароматических соединений в оріаническом синтезе привлекает как доступностью исходного сырья, так и широкими синтетическими возможностями, обусловленными наличием нитрогрупп.
С одной стороны, полинитросоединения являются промышленно производимыми продуктами, производные нитробензола широко используются как взрывчатые вещества и в синтезе красящих веществ С другой стороны, в мирное время представляется целесообразным использовать продукты мноютоннажных производств ВВ, которые необходимо утилизировать после определенного срока хранения, в качестве исходных соединений в синтезе различных биологически активных веществ
Ароматические полинитросоединения - блаюдаря способности нитрогрупп к восстановлению и нуклеофильному замещению, а также возможности модификации друї их заместителей в цикле - представляют большую ценность в качестве субстратов в оріаническом синтезе. Например, ароматическая нитрогруппа оказывает активирующее, в силу своей электроноакцепторнои природы, влияние на другие заместители в ароматическом кольце. В 2,4,6-тринитротолуоле благодаря наличию трех нитроірунп становятся возможными реакции конденсации метильной группы с электрофильными агентами (альдегидами, нитрозосоединениями и др.).
Активированные ароматические нитрогруппы подвергаются замещению различными нуклеофилами, особенно легко протекает внутримолекулярная разновидность этой реакции, в которой нуклеофильная группа содержится в исходном субстрате. Реакция внутримолекулярной денитроциклизации открывает путь к синтезу различных конденсированных і етероциклов. Обычно образуются пяти -, шести-, реже семи -, восьми - членные іетероциклические системы, как содержащие нитрогруппу, так и без нее. Значительный интерес представляет синтез бензоконденсированных шести- и особенно семичленных гетероциклов, так как среди них имеется большое количество лекарственных веществ, в частности, регулирующие работу ЦНС - транквилизаторы, снотворные, антидепрессанты, нейролептики, анксиолитики и т.п.
Целью данной работы является синтез бензоконденсированных шести- и семичленных гетероциклов на основе полинитрозамещенных производных бензола, в свою очередь получаемых из 2,4,6-тринитротолуола. Значительный интерес для разработки методологии синтеза различных замещенных бензоконденсированных
гетероциклов представляют дальнейшие превращения нитрогрупп. С этой целью исследовалось нуклеофильное замещение нитрогрупп в синтезированных іетероциклах. Особое внимание уделялось селективности замещения нитрогрупп в дипитропроизводных, изучение которой представляет значительный теоретический интерес.
Нуклеофильное замещение нитрогруппы в несимметричных нитробензолах
Метиловый [24] и бензиловыи [18] спирты с хорошим выходом (80% и 71% соответственно) замещают нитрогруппу в 1,3,5-тринитробензоле. Бензиловыи спирт также способен заместить две нитрогруппы (выход 73%) [18] Для друїих алифатических спиртов выходы обычно ниже, так, с изопропанолом выход продукта замещения нитроіруипьі составляет 32%. При использовании полифторированных спиртов в случае 1,3,5-тринитробензола замещается одна или две нитрогруппы с образованием 1-нолифторалкокси-3,5-динитробензолов и 1,3-бис(полифторалкокси)-5-нитробензолов. Реакция протекает в диполярном апротонном растворителе N-метилпирролидоне (N-MP) с катализом К2СО3. Первая нитроірушіа замещается при 80С, вторая при 140С [25].
В 1,3,5-тринитробензоле одна или две нитрогруппы замещаются на фенолы, содержащие как электроноакцепторные так и электронодонорные заместители. Первая нитрогруппа замещается при температуре 80-9(FC, вторая в более жестких условиях при температуре 150С (Схема 5). Также описана реакция замещения всех трех нитрогрупп в 1,3,5-тринитробензоле на фенол, реакцию проводят при 200С, используя в качестве растворителя N-MP, при этом образуется трифениловый эфир флороглюцина. Возможно вводить в реакцию фенолы с двумя оксиїруппами, при этом образуются соответствующие бис-3,5-динитрофениловые эфиры [26]. 1,3,5-Тринитробензол вступает в реакцию нуклеофильного замещения нитрогрупны с N-нуклеофилами. Наиболее легко и с высокими выходами проходит реакция замещения на азид-ион, при 100С с выходом 88% образуется продукт замещения одной из нитрогрупп (Схема 7) [28].
Также нитрогруппа в ТНБ может замещаться на вторичные амины [29], с первичными реакция не идет дальше образования анионных комплексов [6, 7, 30]. Выходы, обычно, невысоки (5-38%)) и силыю зависят от растворителя, наилучшие результаты получены в ГМФТА при 90С. Низкие выходы при полной конверсии исходного 1,3,5 тринитробензола, очевидно, обусловлены высокой устойчивостью анионных комплексов с аминами [31]. Было обнаружено, что при комнатной температуре образуется исключительно анионный комплекс, который был зареї истрирован с помощью ПМР (Схема 8) [29].
Некоторые NH-азолы способны замещать нитроітзуппу в 1,3,5-тринитробензоле. 1,2,4-Триазол, 1,2,3-триазол, пиразол образуют продукты монозамещения [32]. С 1,2,3-бензотриазолом реакция идет с образованием изомерных 1-(3,5-динитрофенил)бензотриазола и 2-(3,5-динитрофенил)бензотриазола, с преобладанием последнею 1,2,3-Бензотриазол также образует продукт полного замещения нитроірупи (Схема 9) [33].
Нитрогруппы в 1,3,5-тринитробензоле способны замещаться на галоген При взаимодействии с фторид-ионом замещается одна или две нитроіруппьі в зависимосіи or условий реакции [22]. Описано взаимодействие 1,3,5-тринитробензола с избытком ССЦ, при этом с высоким выходом (98%) замещаются все три нитрогруппы [34].
В связи с тем, что в настоящей работе основное внимание уделяется изучению селективности нуклеофильного замещения нитрогрупп, представляется целесообразным провести анализ имеющихся литературных данных по замещению нитрогрупп в несимметричных субстратах, таких как 1-Х-2,4-ди- и 1-Х-2,4,6-тринитробензолы, динитрозамещенные бифенилы, бензаннелированные і етероциклы и др.
Первой работой, в которой систематически изучалась селективность нуклеофильної о замещение нитрогрупп в несимметрично замещенных полинитробензолах, можно назвать работу F. Benedetti с соавторами [35]. Для 2,3-динитро-, 2,4-динитро- и 2,5-динитротолуолов наблюдалось селективное замещение нитрогруппы в положении 2 на тиолат-ионы. В случае такого объемною заместителя в положении 1, как трет-бутяьная группа, в результате реакции между 1-ш/?ет-бутил-2,4-динитробензолом и этантиолатом образовывалась смесь изомеров в соотношении 1:1. При использовании в качестве нуклеофила пространственно затрудненного /я/?е/я-бутилтиолата время реакции многократно возросло (60 часов) и единственным продуктом реакции был 1-трет-бутт-4-(шреш-бутилсульфанил)-2-нитробензол. Очевидно, что обращение селективности замещения произошло вследствие стерических затруднений (Схема 10) [35].
Различные арентиолы реагируют с 2,4,6-тринитротолуолом в присутствии основною катализатора в среде диполярного апротонноіо растворителя, при этом нитрогруппа селективно замещается в положении 2 с образованием 2-арилсульфанил-4,6-динитротолуолов [36, 37]. При замещении нитрогруппы на алкантиолы, образуется примесь продукта шра-замещения (5-10%) [35, 37, 38]. Реакция проходит при температуре 20-5()С. Вторую нитрогруппу также возможно заместить под действием арентиолов с образованием бис-сульфаниловых производных, замещение идет в орто-положение (Схема 11) [36].
Реакции замещения с С-нуклеофилами
Пожалуй, самый известный пример реакции денитроциклизации, приводящей к шестичленным гетероциклам - это синтез феноксазинов [80, 81]. Исходными веществами в синтезе являются подходящим образом активированные N-(2-нитрофенил)аминофенолы, которые обычно синтезируют путем нуклеоф ильного замещения полинитрохлорбензолов соответствующими аминофенолами; впрочем, зачастую их не выделяют. Классическая методика проведения синтеза состоит в кипячении обоих исходных компонентов со спиртовым раствором гидроксида натрия, ацетата натрия или их смесью [82, 83]. Сначала образуются соответствующие 0-арилпроизводные, которые затем подверіаются перегруппировке Смайлса с образованием соответствующих N-арилпроизводных [84]. Предполагается, что перегруппировка протекает через спиро-комплекс Мейзенгеймера, в некоторых случаях это доказано (Схема 53) [85].
1-Нитрофеноксазин (Ri = R3 = Н, R2 = NCh) может быть синтезирован в сравнительно мягких условиях по реакции денитроциклизации 2 -гидрокси-2,6-динитродифениламина. С друюй стороны, 2 -гидрокси-2,4-динитродифениламин (R2 = R3 = Н, Ri = ЫОг) дает соответствующий феноксазин с выходом в несколько процентов в достаточно жестких условиях (ацетат натрия, їлицерин, 200 - 300С) [86].
Этот факт объясняется легкостью образования водородной связи между нитрогруппой и незамещенной NH-іруппой в 2 -гидрокси-2-нитродифениламинах (R3 = Н), в результате чего нитроіруппа оказывается недоступна для денитроциклизации. Однако в 2,6-динитро- или 2,4,6-тринитропроизводных образование таких водородных связей не препятствует реакции денитроциклизации с участием другой орто-нитрогруппы. Это согласуется с тем, что реакция 2 -гидрокси-2,4-динитродифениламина (R2 = Яз = Н, Ri = NO2) легко проходит в мягких условиях (100С) в ДМСО, где NH-группа образует водородные связи преимущественно с растворителем [87].
Образование феноксатиинов путем реакции производных o/wzo-хлорнитробензола с меркаптофенолом или его производными было описано впервые в 1905 і оду и позднее еще в нескольких работах [97, 98]. В простейших реакциях этою типа не было обнаружено S - О перегруппировки Смайлса (Схема 58).
Карбоксильный анион тоже может выступать в качестве нуклеофила в реакциях денитроциклизации. Пожалуй, наиболее известная реакция этою типа - это образование бензо[с]кумаринов из соответствующим образом замещенных производных бифенила (Схема 59). Реакция описана для 2 -нитробифенил-2-карбоновой кислоты, а также для широкого круга подобных соединений, содержащих как электроноакцепторные, так и электронодонорные группы, при этом образуются соответствующие бензо[с]кумарины с достаточно высокими выходами [99]. Было опубликовано несколько модификаций этой реакции, например, нагревание калиевых солей или нагревание соответствующей кислоты в кипящем хинолине. Сопоставляя выходы в реакции циклизации в случае нитропроизводных (89%) и в случае соответствующих фторпроизводных (13%) или бромпроизводных (20%), можно сделать вывод о предпочтении реакции денитроциклизации [100]. Это можно объяснить тем, что бензольное кольцо, содержащее нитрогруппу, сильнее отклонено от плоскости другого бензольного кольца, чем в случае фтор- и бромпроизводных [101].
Производные кумарина также могут быть синтезированы из замещенных 2-нитробензальдеї идов В этом случае нуклеофильная карбоксильная группа располаї ается не в бензольном кольце, а при двойной связи в интермедиатах в г/мс-положении к бензольному кольцу, несущему уходящую нитрогруппу. -Изомеры декарбоксилируются в условиях реакции (обычно нагревание в хинолине) (Схема 60) [102]. Реакция применима для широкого круга заместителей, выходы соответствующих кумаринов колеблются от низких до очень хороших. 3-Незамещенные кумарины были получены с очень хорошими выходами (80 - 90%) из соответствующих 2-нитробензальдегидов и малоновой кислоты в две стадии. При нагревании интермедиатов в хинолине образуются 3-незамещенные соединения и только небольшие количества производных нитростирола; соответствующая кумарин-3-карбоновая кислота не выделялась из реакционной смеси (Схема 61) [103].
Наиболее изученная реакция эгого типа - синтез фенотиазинов, впервые описанный в 1899 [104,105]. Благодаря важной роли фенотиазинов в медицинской химии, мноіие их производные были синтезированы этим методом, который обычно дает наилучшие результаты. В ходе реакции проходит перегруппировка Смайлса, часто реакцию проводят с использованием аминотиофенолов и нитрої алої енбензолов без выделения промежуточных соединений. Иногда, в мягких условиях, образуются незначительные количества продуктов циклизации без перегруппировки Смайлса.
Можно значительно ускорить реакцию, особенно в случае слабо активированных соединении, если использовать N-ацильные производные. Обычно используют N-формил [106] и N-ацетилпроизводные [107]. В некоторых случаях при использовании N-ацетил- и N-бензоилпроизводных могут быть выделены соответствующие N-замещенные фенотиазины. С другой стороны, N-формилпроизводные во всех случаях дают N-незамещенные продукты (Схема 62).
Производные 2-хлор-5-нитробензальдегида, ацетофенона или бензофенона при взаимодействии с 2-аминотиофенолом в щелочных условиях дают хорошие выходы соответствующих дибензо[6,/][1,4]тиеиинов. Аналогичная реакция для 2-хлор-3,5-динитробензофенона дает 58% дибензо[6,/][1,4]тиепина и 20% фепотиазина. Образование фенотиазипа может быть легко объяснено перегруппировкой Смайлса изначально образующегося интермедиата в производное дифениламина, с последующей реакцией денитроциклизации (Схема 63). Когда реакцию проводят в пиридине, образуется только этот продукт с выходом 50% [108].
Взаимодействие 5,7-динитрохиназолин-4(3//)-онов с N-нуклеофилами
Селективность замещения была определена с помощью ЯМР эксперимента при измерении эффектов Оверхаузера В двумерном ЯМР спектре NOESY соединения 9а (приложение 1) наблюдается единственный кросс-пик между сигналами протонов связанной с NH СНз-іруипьі (8 2.94) и ароматическим протоном Н(6) (6 7.00), в то время как кросс-пик между сигналами протонов СНз-ірупиьі (8 2.94) и ароматическим протоном Н(8) (8 7.21) отсутствует. Это доказывает, что заместитель NHCH3 находится в положении 5. Кросс-пика между сигналом протона NH-группы (8 8.83) и сигналом ароматического протона Н(6) (8 7.00) не наблюдается, этот факт можно объяснить тем, что метиламиногруппа повернута таким образом, что реализуется водородная связь между протоном NH-группы и карбонильным кислородом.
Для продукта 9к замещения нитроіруипьі на вторичный амин (морфолин) в двумерном ЯМР спектре NOESY (приложение 2) наблюдается единственный кросс-пик между сигналами протонов СНг-группы (8 3.12) и сигналом ароматического протона Н(6) (8 7.48), причем кросс-пик между сигналами протонов СНг-груипы (8 3.12) и сигналом ароматического протона Н(8) (8 7.74) отсутствует. Это доказывает, что морфолиновый заместитель находится в положении 5.
Ниірогруппа в хиназолонах (4, 8) также способна подвергаться замещению на азид-ион. Реакция проходит с высокой селективностью, преобладает изомер, в котором нитрогруппа замещена в положении 5 (Схема 5) Соотношение изомеров в случае субстрата 4 составляло 20.1, в случае 8-6:1. Q,N
Селективность замещения нитрогрупп в 8 также была определена с помощью ЯМР эксперимента по измерению эффектов Оверхаузера, причем в случае смесей исследовались неочищенные продукты реакции для тою, чтобы избежать изменения процентною состава смеси в результате очистки. Для проведения ЯМР эксперимента, образующуюся в реакции нуклеофильною замещения смесь двух изомерных азидов 10с и 10d вводили в реакцию с FeCl3 и NaJ в ацетонитриле по методике [134], азидная группа при этом восстанавливается до аминогруппы (Схема 6).
В двумерном ЯМР спектре NOESY смеси аминов (приложение 3), для основного изомера Па наблюдается единственный кросс-пик между сиі налами протонов NH2-группы (5 7.65) и сигналом ароматического протона Н(6) (8 7.31), кросс-пик между сигналами протонов ЫНг-груииы (8 7.65) и сигналом ароматического протона Н(8) (8 7.17) отсутствует. В спектре NOESY второго изомера lib можно увидеть два кросс-пика между сигналами протонов Nfy-rpynnu (5 6.55) и сигналами ароматических протонов Н(6) и Н(8) (5 6.66 и 8 6.82). Это свидетельствует, что основным изомером в реакции является производное хиназолона Па, в котором нитрогруппа замещена на аминоіруппу в положении 5, соответственно, в минорном изомере замещена нитрогруппа в положении 7. Очевидно, что аминогруппа находится в том же положении, что и синтетически предшествующий азид, таким образом, в основном изомере (Юс) продукта реакции замещения нитрогруппы на азид-ион, азидная группа также находится в положении 5.
Для двух возможных изомеров (10с и 10d) продуктов замещения нитрогруппы в 5,7-динитро-2,3-диметилхиназолин-4(3//)-оне 8 на азид-ион было обнаружено, что в ЯМР спектре изомера, в котором нитрогруппа замещена в положении 5, сигналы ароматических протонов Н(6) и Н(8) находятся в более слабом поле (8 7.85 и 8.00) по сравнению с сигналами (8 7.42 и 7.69) аналоїичных протонов в изомере, в котором замещена нитрогруппа в положении 7. Для изомеров, образовавшихся в результате замещения нитрогруппы в 4, наблюдались похожие хим. сдвиїи: 8 7.83 и 7.98 для основного изомера и 8 7.40 и 7.65 для минорного. На основании этого был сделан вывод о том, что при замещении в хиназолоне 4 преобладающим изомером является 10а, минорным - 10Ь.
Взаимодействие 1,3-динитродибенз[Ь,/][1,4]оксазепин-11(10Я)-она с N-нуклеофилами
В настоящей работе было обнаружено, что в 1,3-динитродибенз[Ь,г][1,4]оксазепин-11(1(Ш)-оне 16 в реакциях нуклеофилыюго замещения селективно замещается нитрогруппа, удаленная от места сочленения колец. Наблюдаемая селективность нуклеофильного замещения явилась полной неожиданностью. Насколько можно судить, такое явление никогда ранее не наблюдалось: в тех работах, іде изучался вопрос о нуклеофильном замещении нитрогрупп в бензоконденсированных гетероциклических системах - фталимидах [48], бензо[6]тиофенах[43, 49], бенз[с/]изоксазолах[53], индазолах [52] - замещению в первую очередь подвергалась иерм-нитрогруппа (т.е., ближайшая к месту сочленения колец). Впрочем, исследованные примеры нуклеофильної о замещения нитрогрупп до сих пор ограничивались только бензоконденсированными 5-членными гетероциклами.
Вообще говоря, известно (см. раздел 1. 1. 2), что в 1-Х-2,4-ди- и 1-Х-2,4,6-тринитробензолах, как правило, легче подвергается замещению та нитрогруппа, в орто-положении к которой находится заместитель [35] (аннелированный с бензольным кольцом іетероцикл можно рассматривать как частный случай такою заместителя). Вместе с тем, достаточно объемные заместители X (X = /-Ви [35], СООМе [143]) могут серьезно затруднить атаку нуклеофила в o/ww-положение и, тем самым, вызвать преобладание продукта замещения иора-нитрогруппы (а в случае третичных амидов 2,4,6-тринитробензойной кислоты (X = CONR2) продукт орто-замещения вообще не образуется) [37]. В связи с этим можно предположить, что в случае, когда с бензольным кольцом сконденсирован 7-членный гетероцикл, для атаки нуклеофила в пери-попоженнс бензольного кольца создаются (в силу иной геометрии) более значительные стерические препятствия, чем в ранее изученных гетероциклических системах с бензоконденсированным 5-членным гетероциклом. Во всяком случае, расчет полуэмпирическим методом AMI по программе МОРАС показывает, что расстояние между пери-алоыом углерода и атомом кислорода карбонильной группы в 1,3-динитродибенз[Ь,г][1,4] оксазепин-11(10#)-оне 16 заметно меньше, чем в изученном ранее [48] 3,5-динитрофталимиде (2.95 А против 3.20 А, соответственно).
Косвенное подтверждение такому объяснению наблюдаемой селективности замещения нитрогруппы можно получить, сравнивая селективность замещения в 1,3-динитродибенз[6,/][1,4]оксазепин-11(10Я)-оне 16 и 9,11-динитробензо[/]нафто[2,1-Ь][1,4]оксазепине 38. В случае динитроксазепинона 16 атака в пери-попожение затруднена из-за стерического влияния карбонильного кислорода, при этом, как уже упоминалось, наблюдается региоселективное замещение нитроіруппьі в положении 3. Уменьшение стерических препятствий при замене кислорода на водород, как в случае 9,11-динитробензонафтоксазепина 38, приводит к тому, что селективность замещения меняется, преобладает продукт замещения нитрогруппы в пери-попожении.
Как уже отмечалось в обзоре литературы (см. раздел 1.1. 2), в случае первичных и вторичных амидов 2,4-динитро- и 2,4,6-тринитробензойной кислот (X = CONH2, CONHR) наблюдается высокая о/лш-селективность нуклеофильного замещения [37, 39]. Этот факт вряд ли можно объяснить чисто стерическими причинами (даже при X = CONHBu соотношение орто-: пара- составляет 10:1 [37] -для сравнения соотношение орто-: пара составляет 37 : 63 в случае X = СООМе). Вероятно, в данном случае существует некий дополнительный мощный фактор, способствующий орто-атаке - и очевидно связанный с наличием хотя бы одного амидного NH протона. В частности, можно предположить координацию этого протона с атакующим нуклеофилом в переходном состоянии или даже участие амидного азота в реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения с образованием бензазетидинового интермедиата А (Схема 27).
![Новые аспекты в синтезе азотсодержащих гетероциклов ряда пиперидина, гексагидропиримидина, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1] нонанов](/i/i/4273/487714.png "Новые аспекты в синтезе азотсодержащих гетероциклов ряда пиперидина, гексагидропиримидина, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1] нонанов Байбулатова, Наиля Зинуровна")
![Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостях](/i/i/4498/402007.png "Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостях Сыроешкина Юлия Сергеевна")
![Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1-a]-b-карболин-4(1H)-тионов(онов) и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-тионов(онов)](/i/i/4356/49204.png "Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1-a]-b-карболин-4(1H)-тионов(онов) и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-тионов(онов) Муканов Алексей Юрьевич")