Введение к работе
Актуальность темы. Исследования в области химии углеводов и; нуклеозидов представляют ванный раздел'современной органической и биооргЕнической химии, значение которого определяется широким распространением в природе и важной биологической ролью этих соединений .
Интерес к фтордезокси-сахарам и -нуклеозидвм в значительной степени обусловлен тем фактом, что введение атома фтора в молекулу этих соединений приводит к аналогам с широким спектром биологической активности. Так, ранее было показано, что 3'-фтор-2',3'-диде-зоксирибонуклеозиды природных гетероциклических оснований обладают цито- и виросгатической активностью. Эти соединения превращаются в ялетке в 5'-трифосфаты, которые ингибируют биосинтез ДНК.
Аналоги нуклеозидов с цис-располокением атома фтора фи С-3 атоме углерода и 2' -щцроксильной группы исследованы лишь фрагмен-тарно, что связано, : основном, со сложностью их синтеза. Разработка методов синтезі, указанных нуклеозидов с целью поиска в их ряду новых, биологически активных соединений представляет собой актуальную задачу.
Целью настоящего исследования является разработка методов синтеза З-фтор-З-дезокси-ю-пентофуранозидов природных гетероциклических оснований, а таюнз синтез их 5'-трифосфатов для изучения биологических свойств нуклеозидов и субстратных свойств 5' -трифосфатов в отношении РНК-полимераз.
Научнат новизна определяется, в первую очередь, разработкой методов синтеза производных З-фгор-З-дезокси-Б-пентофуранозидов с цис-расположением гидроксильной группы и атома фтора при С-2 и С-3 атомах углерода соответственно. Указанные производные'были использованы в синтезе З'-фгор-З'-дезоксинуклеозидов. Впервые осуществлен синтез 5'-трифосфатов 3'-фтор-З'-дезокси-д-О-рибофуранозидов природных гетероциклических оснований и показано, что они являются субстратами ДНК-зависимой РКК-полимеразы Б. соїі, встраиваются в растущую цепь РНК и терминируют её. Изучены альтернативные под- ^ ходы к синтезу З'-фтор-З'-дезокси-^-О-нуклеозидов. С этой целью разработан стереоспецифический метод синтеза л-В-ксилофуранозидов и показана возмош-гость их использования для синтеза З'-фтор-З1--дезоксинуклеозидов. Указанные положения выносятся на защиту.
Практическая значимость. В результате проведенных исследова-
- ,. -'2 -
ний показано, З'-фтор-З -дезоксирибонуклеозид-5 -трифосфаты являются эффективными терминаторами биосинтеза РНК, что позволяет их использовать для сиквенса ДНК.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации ' .опубликовано 7 печатных работ и получено б авторских свидетельств Основные результаты работы докладывались на республиканских (Ереван - 1984, Таллинн - 1987) и международных (Рига - Т989, Бехине - 1989, Прага - .1989) конференциях и симпозиумах.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3-х глав, выводов и списка литературы, включающего 131 наименование. Первая глава посвящена анализу литературных данных, по методам синтеза фтор-еодержащих углеводов и нуклеозидов. Во второй главе изложены ре- -зультаты по изучению подходов'к синтезу фтордезокси-углеводов и -нуклеозидов. Третья глава содержит описание эксперимента.
![9-фурилнафто[2,3-b]фураны : Синтез, свойства и реакции](/i/i/4412/311908.png "9-фурилнафто[2,3-b]фураны : Синтез, свойства и реакции Мельчин Владимир Викторович")
