Введение к работе
Актуальность темы Одной из важных задач синтетической органической химии является создание билдинг-блоков – взаимозаменяемых реагентов, структурные фрагменты которых включаются в конечный продукт, использующихся для синтеза комбинаторных библиотек. В практическом плане синтез и скрининг комбинаторных библиотек является одним из основных методов быстрого создания лекарственных препаратов. В ряду индола в качестве таких билдинг-блоков могут выступать соединения, содержащие химически активные гетероциклические группировки, способные к раскрытию цикла и рециклизации.
Широкий интерес к соединениям индольного ряда объясняется тем, что индол является привилегированной структурой. В последние годы понятие «привилегированные структуры» появилось как эффективный подход к открытию новых биологически активных веществ и означает существование центральных молекулярных фрагментов, присутствующих в препаратах самого различного действия. Объяснением того, что индол – привилегированная структура является то, что многие биогенные вещества содержат индольный фрагмент. Наиболее известные из них – аминокислота триптофан и нейромедиатор – серотонин. Фрагмент индола содержится в огромном числе биологически активных соединений и лекарственных препаратов.
Таким образом, разработка новых высокоэффективных и производительных методов синтеза соединений индола является актуальной задачей. Для её решения особую ценность представляют индолсодержащие реагенты (билдинг-блоки), обладающие двумя основными качествами: 1. высокой реакционной способностью и 2. возможностью превращения как в соединения, содержащие фармакофорные группировки, так и в аналоги природных веществ. Наиболее перспективными соединениями для получения таких реагентов являются индол-3-альдегиды и 2-хлориндол-3-альдегиды – благодаря своей доступности и высокой реакционной способности. Для введения химически активных групп и фармакофорных заместителей у этих альдегидов имеются функции – NH-, CHO-группы и связь C-Cl.
Цель настоящего исследования Целью работы является получение и исследование реакций гетероциклических производных на основе индол-3-альдегидов, содержащих следующие химически активные функции: NH-группу, эпоксидный цикл, оксазолоновый фрагмент, альдегидную группу. Химически активные функции подобраны таким образом, чтобы были возможны реакции с несколькими видами азот- и углеродсодержащих нуклеофилов с целью создания комбинаторных библиотек различных азолов и азинов: 3-замещённых N-алкилиндолов, амидов дегидротриптофана, индолальоксазолонов, индолальпиразолонов, -карболинов. Синтез -карболинов может быть осуществлён взаимодействием 2-диалкиламиноиндол-3-альдегидов с метиленактивными соединениями по механизму «третичного амино-эффекта» (Т-реакции). Однако, Т-реакция – малоизученный процесс, поэтому одной из целей данной работы является исследование её механизма и границ применения.
Научная новизна Получена библиотека соединений N-аминометильных производных 3-индолальпиразолона по реакции Манниха. Синтезированы эпоксидные билдинг-блоки, которые в реакциях с аминами приводят к 1,2-аминоспиртам. Обнаружено аномальное течение реакции оксиранового индолальпиразолона с гексаметиленимином с образованием производного гидроксипиразолона. Исследовано взаимодействие индолальоксазолонов с аминами, протекающее с раскрытием оксазолонового цикла. Восстановление, гидролиз и метанолиз индолальоксазолонов приводит к получению производных триптофана.
Разработан удобный метод получения индольных имидазолонов, которые являются аналогами природных алкалоидов морских губок – аплизинопсинов. В отличие от известных работ, аналоги аплизинопосинов синтезированы из одного общего билдинг-блока, что открывает путь к созданию комбинаторных библиотек этих соединений.
Впервые с помощью метода ЯМР 1Н и 13С спектроскопии на основе измерения КССВ 3JСН установлена конфигурация оксазолонов и имидазолонов. Выявлена закономерность, позволяющая лишь по спектру ЯМР 1Н определить Z- или E-конфигурацию изомеров. Исследовано их взаимопревращение.
Обнаружена двойственная реакционная способность 2-хлориндол-3-альдегидов. Их реакция со вторичными аминами и натриймалоновым эфиром идет по второму положению индольного кольца с замещением атома хлора, а с соединениями, содержащими первичную аминогруппу, гиппуровой кислотой и индолонами – по карбонильному атому углерода.
В реакциях 2-хлориндол-3-альдегидов с барбитуровыми кислотами и пиразолоном происходит конденсация по альдегидной группе и нуклеофильное замещение атома хлора на ОН-группу. Методом РСА показано, что продукт взаимодействия с барбитуровой кислотой представляет собой редкую молекулу с восьмичленным кольцом и рекордно короткой водородной связью. В реакциях таких соединений с нуклеофилами происходит фрагментация исходной молекулы.
В индольном ряду осуществлена реакция по механизму «трет-амино-эффекта», что позволило получить спироциклические -карболины. Впервые теоретически рассчитан её механизм. Найдено, что Т-реакция протекает как двухстадийный процесс с образованием цвиттер-ионного интермедиата. Структуры исходных и конечных продуктов рассчитаны и определены методом РСА. На основе сравнения расчётных и экспериментальных данных и сведений о механизме процесса, выявлены структурные параметры, определяющие возможность прохождения Т-реакции.
Практическая значимость работы. На основе индольных билдинг-блоков получены библиотеки соединений, содержащих фармакофорные группы. Биологические испытания выявили вещества, проявляющие антиоксидантную и антиагрегантную активность, обладающие местноанестезирующим действием при поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезиях. По этим материалам в Федеральный институт промышленной собственности отправлена заявка о выдаче патента на изобретение.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на VII, VIII Международных семинарах по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология)» (Ростов-на-Дону, 2004, 2006 г); 3-ей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов» (Черноголовка, 2006); 2-ой научной конференция студентов и аспирантов базовых кафедр (Ростов-на-Дону, 2007 г); IV Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография, масс-спектрометрия, ИК-Фурье спектроскопия и их комбинации) для изучения окружающей среды (Ростов-на-Дону, 2007 г).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ: 4 статьи в журналах, включенных в список ВАК, 1 обзор и 2 методики в монографии, переведённой на английский язык, 7 тезисов докладов Российских и международных конференций, 1 методика в материалах конференции.
Объем и структура работы. Диссертация, включая введение, выводы, список цитируемой литературы изложена на страницах, состоит из 3 глав и приложения, содержит таблиц и рисунков.
Похожие диссертации на Синтез и превращения гетероциклических производных на основе индол-3-альдегидов
