Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор. взаимодействие 1,2,4,5-тетразинов и аннелированных 5-тетразинов с нуклеофилами 6
1.1 Реакции, протекающие без сохранения 5-тетразинового цикла 7
1.2 Реакции нуклеофильного замещения (реакции с сохранением тетразинового цикла) 18
1.3 Синтез -тетразинов с уходящими группами 35
1.4 Практическое использование реакций 5-тетразинов с нуклеофилами 41
ГЛАВА 2. Реакции 3,6-дизамещенных и азолоаннелированных s-тетразиновс нуклеофилами 42
2.1 Нуклеофильное замещение в 3,6-бис(3,5-диметилпиразол-1-ил) тетразине и его производных 42
2.1.1 Введение. Обоснование выбора и синтез исходного соединения 42
2.1.2 Нуклеофильное замещение в 3,6-бис(3,5-диметилпиразол-1- ил)-5-тетразине и его производных 44
2.1.3 Нуклеофильное замещение пиразольной группы в 3-К-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-.у-тетразинах 60
2.2 Синтез азолоаннелированных стш-тетразинов 65
2.2.1 Имидазо[1,2-6]-.у-тетразины 66
2.2.2 1,2,4-Триазоло[4,3-й]-.у-тетразины 69
2.2.3 Тетразоло[1,5-Ь]-5-тетразины 86
2.3 Реакции нуклеофильного замещения в 1,2,4-триазоло[4,3-6]-5- тетразинах и в имидазо[1,2-6]-5-тетразинах с N- и О- нуклеофилами 88
2.3.1 Нуклеофильное замещение диметилпиразольной группы в триазоло[4,3-6]-.?-тетразинах 88
2.3.2 Нуклеофильное замещение диметилпиразольной группы в имидазо[ 1,2-6]-5-тетразинах 99
2.3.3 Нуклеофильное замещение водорода в имидазо[1,2-Ь]-5- тетразинах 100
2.4 Реакции 3,6-бис(4-Х-3,5-диметилпиразол-1-ил)-5-тетразинов с непредельными соединениями 106
2.5 Реакции гидразонов .у-тетразина и 1,2,4-триазоло[4,3-й]-5-тетразинов с енаминами 113
2.5.1 Взаимодействие гидразонов л'-тетразина с енаминами 113
2.5.2 Взаимодействие 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]-5-тетразинов с енаминами 122
2.6 Обсуждение данных квантово-химических расчетов реакций нуклеофильного замещения 3,5-диметилпиразольной группы в 1,2,4,5- тетразинах 128
2.6.1 Оценка стерических требований к реакции замещения диметилпиразольной группы 128
2.6.2 Влияние зарядовых и орбитальных характеристик тетразинов на замещение диметилпиразолильной группы 128
2.6.3 Обсуждение механизма нуклеофильного замещения в 6-аминозамещенных 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5- тетразинах 129
2.6.4 Влияние азольного цикла в ряду триазол-имидазол-тетразол на уходящую способность 3,5-диметилпиразола 134
2.7 Электрофильность s-тетразинов и азоло-я-тетразинов 138
2.7.1 Данные электрохимического восстановления и ЭПР- спектроскопии 138
2.7.2 Обсуждение данных спектроскопии ЯМР 13С 143
2.7.3 Квантово-химическая оценка реакционной способности тетразинов 148
2.8 Данные масс-спектрометрии 154
2.8.1 Неаннелированные 5-тетразины 155
2.8.2 Триазолоаннелированные^-тетразины 159
2.8.3 Имидазоаннелированные 5-тетразины 167
2.8.4 Продукты реакций триазолоаннелированных -тетразинов с С-нуклеофилами 169
ГЛАВАЗ. Экспериментальная часть 171
ГЛАВА 4. Биологическая активность некоторых синтезированных соединений 202
4.1 Данные испытаний на антимикобактериальное действие 202
4.2 Данные испытаний противовирусного действия 204
4.3 Данные биологического скрининга фирмы Janssen Pharmaceutica N. V 205
Выводы по работе 207
Благодарности 208
Список литературы 209
Список основных сокращений 220
Приложение
- Реакции нуклеофильного замещения (реакции с сохранением тетразинового цикла)
- Синтез азолоаннелированных стш-тетразинов
- Обсуждение данных квантово-химических расчетов реакций нуклеофильного замещения 3,5-диметилпиразольной группы в 1,2,4,5- тетразинах
- Данные испытаний противовирусного действия
Введение к работе
1,2,4,5-Тетразины традиционно привлекают интерес как азадиеновые компоненты в реакции [4+2]циклоприсоединения с непредельными соединениями (реакция Карбони-Линдсея), в результате чего образуются производные других гетероциклических систем, прежде всего, пиридазинов и триазинов. На практике 1,2,4,5-тетразины (s-тетразины) применяются, в частности, как гербициды, красители, в составе полимерных композиций, для получения жидких кристаллов. Ведутся работы по использованию производных тетразина в качестве компонентов ракетных топлив и пиротехнических смесей, а также как комплексообразователей. Кроме того, ряд производных ^--тетразина, и в частности, аннелированных тетразинов, являются биологически активными соединениями.
В области химии ^-тетразинов наиболее исследованы и систематизированы данные, касающиеся реакции Карбони-Линдсея. Для обладающего высокой электрофильностью тетразинового цикла важными являются также реакции с различными нуклеофилами. Тем не менее, такие превращения в настоящее время изучены недостаточно, а данные не обобщены. Мало внимания также уделено аннелированным s-тетразинам, особенно, что касается их реакционной способности.
Таким образом, исследование реакций 5-тетразина с нуклеофилами представляется достаточно актуальным.
Если обратиться к литературным данным, то можно отметить факт, что 1,2,4,5-тетразины синтезируют, в основном, путем замыкания в тетразиновый цикл нециклических соединений [1-3]. Эти методы обычно приводят к симметрично 3,6-дизамещенным s-тетразинам. Производные с разными заместителями в положениях 3 и 6, как правило, получают нуклеофильным замещением хорошо уходящих групп, в качестве которых традиционно используют галогены или метилтиогруппу. Тетразины с такими заместителями в 3 и 6 положениях кольца часто неустойчивы и труднодоступны. В то же время, в последнее десятилетие показана эффективность использования в качестве нуклеофугных групп iV-гетероциклов, связанных с азином С-N связью, например, бензтриазола [4], [5]. В ряду s-тетразинов замещение нетрадиционных уходящих групп, в частности, остатков гетероциклов, практически не исследовано. Применение такого синтетического подхода оказывается более удобным и доступным способом функционализации тетразинов.
В связи с этим, в работе были поставлены следующие основные цели:
развитие методов синтеза производных s-тетразина нуклеофильным замещением пиразолильных уходящих групп
разработка методов получения азолоаннелированных ^-тетразинов и изучение влияния азолоаннелирования на реакционную способность тетразинового цикла по отношению к нуклеофильным агентам.
Диссертационная работа состоит из четырех глав. В первой главе приводятся литературные данные по взаимодействию 1,2,4,5-тетразинов с нуклеофилами. Во второй главе обсуждаются результаты эксперимента, включающие исследование реакций ^-тетразинов и их азолоаннелированных производных с нуклеофилами и рядом диенофилов. Глава 3 содержит описание экспериментальных методик. Четвертая глава посвящена данным биологических испытаний некоторых синтезированных соединений.
Работа проводилась при поддержке РФФИ (проекты 00-03-32789а, 00-15-97390, 02-03-32332а, 00-03-32721) и МНТЦ (проект №708), а также Уральского научно-образовательного центра «Перспективные материалы» (грант CRDF и Минобразования РФ REC-005) и ЦКП «Урал-ЯМР» (проект РФФИ N00-03-40139)
Реакции нуклеофильного замещения (реакции с сохранением тетразинового цикла)
Как показано в [35], под действием элементарной серы, а также аминов 3,6-диарил-5-тетразины способны превращаться в 3,6-диарилпиридазины 1-40 и 2,5-диарилтиадиазолы 1-48: В ряде работ рассмотрены интересные реакции я-тетразинов с нуклеофильными синглетными карбенами, дающие в результате продукты [4+1]циклоприсоединения [36-38]. В результате превращения, протекающего с выбросом из тетразинового цикла молекулы азота, образуются производные пиразолов, которые в некоторых случаях путем внутримолекулярной циклизации далее переходят в конденсированные системы [38]. Интересной особенностью этих реакций является образование продуктов 1-49 с высокой диастереоселективностью. В качестве соединений, используемых для. генерации карбенов путем нагревания, использовались норборнадиенонкетали, триэтилортоформиат, трихлорметилимидазолидины. Строение продуктов подтверждено методом РСА. В общем виде процесс может быть изображен следующим образом: Способы синтеза производных 1,2,4,5-тетразина [1-3] базируются на двух основных группах химических реакций. К первой группе условно можно отнести различные методы циклизации, приводящие к образованию тетразинового цикла.
Во второй группе находятся реакции функционализации 1,2,4,5-тетразинов различными нуклеофильными агентами. Обычно в реакциях нуклеофильного замещения в .у-тетразинах в качестве хорошо уходящих групп в 3 и 6 положениях кольца используются галогены или метилмеркаптогруппа. Тетразины с такими заместителями сравнительно неустойчивы и, как правило, труднодоступны. В последние годы как хорошие нуклеофугные группы в тетразинах стали применяться группы SOCH3, SO2CH3 [3, с. 912], [39-46], а также 3,5-диметилпиразол [47], [48]. Известно, что галоген является эффективной уходящей группой. Как уже упоминалось выше, при проведении реакции тетразинов с щелочами в мягких условиях тетразиновый цикл не разрушается, а протекает реакция нуклеофильного замещения. Так, реакция З-бромо-6-арил-.у-тетразинов 1-50 с основанием в этаноле является удобным препаративным способом получения соответствующих 3-гидроксипроизводных [49]. З-Бромзамещенные 5-тетразины легко реагируют также с аминами, приводя к соответствующим аминопроизводным 1-51 [1, с.1104]: Схема 1. 23 Атом брома в тетразинах 1-50 может также замещаться 5-нуклеофилами, как показано в работах [50], [51]. Полученный в результате пропускания сероводорода тетразин при обработке перекисью водорода приводит к образованию дисульфидных производных 1-52: При этом полученные тетразинилдисульфиды 1-52 сами способны реагировать с нуклеофилами с образованием продуктов замещения 1-53 [52]. Например, нагревание растворов дисульфидов .у-тетразина с различными аминами приводит к образованию 6-арил-З-амино-5-тетразинов. Аналогично реагируют этанол и ацетилацетон. Реакция протекает не через нуклеофильное расщепление S-S связи, а посредством нуклеофильной атаки по углеродному атому в тетразине: В случае взаимодействия 3,6-дихлор-5-тетразина 1-54 с натриевой солью 5 амино-3-нитро-1Н-1,2,4-триазола в этаноле образуется только 3,6-диэтокси-5-тетразин, однако в аналогичной реакции в ацетонитриле с выходом в 60% получен симметрично 3,6-дизамещенный 5-тетразин 1-55. интересный как высокоэнергетическое соединение. Выход целевого продукта повышается до 77% в случае присутствия в сфере реакции 18-крауна-6 [53].
Реакция 3,6-дихлор-5-тетразина 1-54 с натриевой солью 5-аминотетразола приводит к продукту замещения двух атомов галогена [54]: Широко применяемой уходящей группой при нуклеофильном замещении в 5-тетразинах является метилтиогруппа. Метод синтеза ряда 3,6-диалкиламино-5-тетразинов 1-58 по реакции нуклеофильного замещения в 3,6-бис(метилмеркапто)-.у-тетразине 1-56 был запатентован еще в 1960-х годах [55]: Схема 1. 27 По аналогичной схеме из 6-К-3-метилтио-5-тетразинов синтезировано значительное число 6-алкил и 6-арил-3-(метилтио)-5-тетразинов [56]. Еще несколько примеров замещения метилтиогруппы по вышеприведенной схеме, в частности, когда R - /яретя-бутильная группа, описаны в работе [57]. Многие несимметричные диаминопроизводные и арилтиозамещенные я-тетразины с выходом 30-80% получены в [58]. На первой стадии производят обмен метилмеркаптогруппы на алифатический или ароматический амин. Вторая метилмеркаптогруппа может быть замещена на остаток алифатических аминов или превращена в арилтиогруппу (тетразины 1-58 и 1-59. соответственно): Замещение метилтиогруппы используется, в частности, для синтеза гидразинопроизводных, которые при окислении бромом приводят к соответствующим бромтетразинам 1-60 [59]. Подвижность атома галогена выше, поэтому возможно введение нуклеофилов других типов (например, С- и S-). Так, в упомянутой работе получены продукты взаимодействия З-бромо-б-фенил-.у-тетразина с малоновым эфиром, этоксидом натрия и меркаптоуксусной кислотой, а также рядом других нуклеофилов:
Синтез азолоаннелированных стш-тетразинов
Активное изучение азолоазинов в первую очередь связано с проявлением высокой биологической активности многими представителями этого ряда. Достаточно упомянуть в этой связи пурины и азапурины. Тем не менее, имидазо-5-тетразины и триазоло-я-тетразины, являющиеся их полиазотсодержащими структурными родственниками, до сих пор остаются слабо изученным классом соединений. Почти не изучены и другие азолотетразины. Отчасти это связано с препаративными трудностями в получении их предшественников - несимметричных производных .s-тетразина, а также недостаточной стабильностью большинства 5-тетразинов. Поэтому неудивительно, что до сих пор отсутствует системный подход к синтезу азолоаннелированных s-тетразинов, и тем более практически неизученными остаются их физические и химические свойства. Во многом это связано с не совсем ясными перспективами использования азолотетразинов. Фактически, высказывалось предположение, что триазоло[4,3-6]-5-тетразины могут быть полезны в синтезе энергетически высоконасыщенных полиазотсодержащих материалов [75]. Предлагалось также использовать реакцию получения триазолотетразинов в аналитической химии для определения альдегидов [126], [127]. Имеются литературные данные о биологической активности ряда аннелированных .у-тетразинов [128]. Между тем, сходство химического строения имидазо[1,2-6]- и триазоло[4,3-6]--тетразинов с азапуринами дает основания для благоприятного прогноза биологической активности. Можно также отметить, что среди производных имидазо[1,5-сГ-1,2,3,5-тетразинов, которые изомерны имидазо[1,2-6]-5-тетразинам, найдены высокоактивные противоопухолевые соединения. Яркими представителями последних являются антираковые препараты митозоломид 17а и темозоломид 176 (см. например, [129]):
Опубликованный недавно обзор методов синтеза аннелированных s-тетразинов [128] лишь отчасти захватывает материал по азолотетразинам, и тем более, не касается их реакционной способности. В связи с этим существует потребность в разработке и систематизации методов синтеза азолоаннелированных s-тетразинов, а также изучение их реакционной способности и физико-химических характеристик. Известно, что при щелочном гидролизе некоторых симметрично 3,6-дизамещенных 5-тетразинов, содержащих метиленовые фрагменты при атомах углерода 3 и 6 в тетразиновом цикле, наблюдается превращение указанных соединений в производные имидазо[1,2-6]-5,-тетразина с низкими или умеренными (от 5 до 40%) выходами [13], [16], [21], [24], [130]. Данный способ позволяет получить метиленовые производные имидазо[1,2-61-5-тетразина 1-19 и 1-20 (схемы 1.9 и 1.10, глава 1). Мы нашли эффективный способ синтеза фенилзамещенных имидазо[1,2-6]-.s-тетразинов 18а-в [131] исходя из доступного 3-амино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-.у-тетразина 4а [47] или его галогенпроизводных 46, в и сс-аминоацетофенона. Вышеупомянутые имидазоаннелированные тетразины могут образовываться по двум механизмам (пути А или Б, Схема 2. 2. 2). Путь А протекает через стадию нуклеофильного замещения аминогруппы, и, после отщепления молекулы воды, приводит к имидазотетразину 19а с фенильной функцией в положении 6. Наблюдаемые 7-фенилзамещенные продукты могли бы получаться из тетразина 19а в результате дальнейшей перегруппировки по типу Димрота. Путь Б включает в себя первичное образование азометина, который стабилизируется за счет потери молекулы аммиака. При этом образуется 7-фенилпроизводное 18а. При помощи рентгеноструктурного анализа установлено, что главным продуктом взаимодействия тетразина 4а с аминоацетофеноном при их кипячении в этаноле является тетразин 18а. При реализации механизма замещения аминогруппы 6-фенилзамещенный имидазотетразин мог бы образовываться при взаимодействии аминоацетофенона с 3,б-бис(3,5-диметилпиразол-1-ил)-5-тетразином 2а. Действительно, указанный тетразин 2а легко реагирует с аминоацетофеноном (кипячение в этаноле в течение 4-6 часов) с образованием смеси неидентифицированных продуктов, среди которых, однако, по данным ТСХ, нет имидазотетразина 18а. Дополнительным аргументом против замещения аминогруппы является отсутствие продуктов взаимодействия аминоацетофенона с 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-6-метиламино-5-тетразином 6а при их кипячении в этаноле в течение 3 часов. Образования промежуточного азометина в процессе реакции 4а с а-аминоацетофеноном зафиксировать не удалось.
Неудачными были также попытки получения из аминотетразина 4а другого азометина при его кипячении в ацетофеноне. Таким образом, более вероятно протекание реакции по пути Б. Недавно было показано, что нуклеофильность аминогруппы в соединении 4а довольно низкая, что доказывают жесткие условия реакции его ацилирования бензоилхлоридом или изофталоилхлоридом (нагревание при 130С с 4-(Л Д-диметиламино)пиридином в хлорбензоле) [48]. Мы нашли, что при обработке тетразина 4а трифторуксусным ангидридом образуется продукт ацилирования 8з, охарактеризованный спектром ЯМР, но соединение легко гидролизуется на воздухе, постепенно превращаясь обратно в исходный аминотетразин 4а. Реакция получения имидазотетразинов путем реакции с аминоацетофеноном легко может быть распространена на другие 3-замещенные аминотетразины. Таким образом нами был синтезирован тетразин 18г, исходя из а-аминоацетофенона и 3-амино-б-анилино-і -тетразина 4д, соответственно. Полученные имидазотетразины представляют собой устойчивые кристаллические вещества, слабо растворяющиеся в этаноле и ацетонитриле. Имидазоаннелирование влияет на окраску тетразинов - цвет соединений изменяется от ярко-красного и бордового в аминопроизводных 4а-в, д до желтого (18а, в) и оранжевого цветов (186. г) в имидазотетразинах. 2.2.1.1 Рентгеноструктурное исследование 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-7-фенилішидазо[1,2-Ь] -s-тетразина Кристаллы 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-7-фенилимидазо[1,2-6]- -тетразина 18а моноклинные: а=23,283(7); Ь=13,421(5); с=13,778(4) А; р=101,42(2); Z=12 (три независимые молекулы); dBbI4 =1,376 г-см 3; JJ.=0,090 mm"1; V=4220(2) А3; пространственная группа Сс.
Обсуждение данных квантово-химических расчетов реакций нуклеофильного замещения 3,5-диметилпиразольной группы в 1,2,4,5- тетразинах
Для объяснения различий в наблюдаемой реакционной способности неаннелированных и азолоаннелированных s-тетразинов в реакциях нуклеофильного замещения произведено теоретическое исследование данной реакции и факторов, влияющих на нее. С целью установления пространственных требований в реакциях нуклеофильного замещения диметилпиразольной группы в тетразинах совместно с лабораторией теоретической химии ЧелГУ в рамках модели MERA [160-162] были проведены расчеты эффективного радиуса (Re) доступной поверхности центра нуклеофильной атаки (атом углерода CPz). Было установлено, что в пиразолилтетразинах величины Re для атома углерода при уходящей группе находятся в интервале 11,56-11,72 А. Это означает, что указанные соединения могут быть атакованы без стерических проблем нуклеофилами, содержащими атакующий атом кислорода или фтора. В реакциях пиразолильных производных тетразинов с аминами атакующим является атом азота, который должен испытывать стерическое отталкивание. В частности, проводилась реакция тетразинов 2а и 20а с анилином. Из данных эксперимента известно, что при обычном давлении соединения 2а-в сравнительно легко реагируют с анилином, при этом аналогичное азолотетразинах не протекает. Следовательно, стерические препятствия не лимитируют процесс замещения.
Сравнительная оценка аннелированных и неаннелированных s-тетразинов требует знания зарядовых и орбитальных характеристик молекул, которые были получены в лаборатории теоретической химии ЧелГУ в результате квантово-химических расчетов с использованием неэмпирических методов. Было найдено, что заметного различия в зарядах qcpz на атоме углерода CPz для аннелированных и неаннелированных тетразинов нет. Соответствующие величины находятся в интервале от 0,286 до 0,298. Соответствия полученного ряда тетразинов построенному по экспериментально наблюдаемым скоростям реакций тетразинов с нуклеофилами также не отмечается. Одновременно, было выявлено, что сумма зарядов qtetr на атомах цикла в неаннелированных системах выше, чем в аннелированных (соответственно, в интервалах 0,10-0,12 и 0,02-0,07). Это может иметь значение для образования реакционного комплекса тетразин-нуклеофил, и тогда по данному критерию неаннелированные тетразины более подвержены нуклеофильной атаке, так как выше вероятность образования реакционного комплекса. Другой причиной наблюдаемой реакционной способности может являться распределение ННМО. Были исследованы абсолютные значения коэффициентов волновых функций ННМО на атоме С z (СРгцнмо) В неаннелированных системах коэффициенты волновой функции ННМО атомов CPz высокие (около 0,57). То есть, вакантная орбиталь распределена на атомах CPz, что выгодно при нуклеофильной атаке. Однако, внутри ряда неаннелированных тетразинов системах коэффициенты волновой функции ННМО атомов CPz значительно ниже и в основном находятся в диапазоне 0,15 - 0,37. Однако, необычно высокое значение для триазолоаннелированных тетразинов имеет коэффициенты волновой функции ННМО на атоме азота N8 (около 0,3), что приводит к дезориентации нуклеофила. В соответствии с приведенными выше данными вполне закономерна лучшая способность к замещению у соединений 2а-в, чем у аннелированных тетразинов. Кроме того, скорость протекания процесса нуклеофильного замещения в этих соединениях вдвое выше по причине наличия двух активных центров.
Для выявления закономерностей в реакционной способности несимметрично замещенных производных 1,2,4,5-тетразина (3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-6-11-1,2,4,5-тетразинов), по отношению к разным группам iV-нуклеофилов были выполнены неэмпирические ..квантово-химические расчеты (базис функций STO-3G) для нуклеофилов и субстратов [163] с использованием программного комплекса GAMESS 6 [164]. Энергии НСМО и ВЗМО для всех субстратов имеют близкие значения. Различия наблюдаются в распределении НСМО на атомах субстрата. Замещенные первичными алифатическими аминами тетразины, способные взаимодействовать с любым из представленных нуклеофилов, обладают большей величиной распределения НСМО на атомах азота кольца тетразина, соседних с центром будущего замещения N2 и N4 . Для удобства сравнения характеристик атомов используется однообразная нумерация ( Схема 2. 6. 2), которая не всегда соответствует правилам IUPAC. Для избежания путаницы в данном подразделе после номеров атомов проставлен знак « ». Определяющим является различие в соотношении энергий ВЗМО нуклеофила и субстрата. Было найдено, что для протекания замещения необходимо, чтобы энергия ВЗМО нуклеофила была ниже, чем энергия ВЗМО субстрата (тетразина): Например, замещение пиразольной группы в 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-6-11-1,2,4,5-тетразинах на ароматические амины протекать не будет, т.к. энергия ВЗМО аминов выше, чем энергия ВЗМО тетразинов (см. Рис. 2. 6. 1). Таким образом, возможны два наиболее вероятных электронных перехода, что проиллюстрировано на Рис. 2. 6. 2. В ситуации А наиболее вероятен электронный переход с заселенных ВЗМО нуклеофила на вакантные НСМО субстрата. Для систем, когда протекает реакция замещения второго диметилпиразольного фрагмента характерна ситуация Б, т.е. наиболее вероятен является электронный переход с ВЗМО субстрата на его НСМО (возбуждение субстрата).
Данные испытаний противовирусного действия
Для выявления противовирусного действия ряд производных s-тетразина был направлен в НИИ молекулярной биологии (г. Кольцово, Новосибирская обл.). Ниже приведены данные активности соединений в отношении вирусов кори на клетках vero. Из данных таблицы видно, что протестированные соединения нецелесообразно использовать против вирусов кори (IS 10). Кроме того, большая часть испытанных тетразинов обладает заметной (CD5o 100) цитотоксичностыо. оспы и оспы человека. В выборке из 11 соединений тетразин 18а показал хорошую активность в отношении вируса оспы человека. В ходе выполнения исследований в рамках договора с фармацевтической фирмой Janssen Pharmaceutica N.V. серия азолоаннелированных тетразинов (28 соединений) была передана на испытания для выявления некоторых видов возможной биологической активности. Наиболее интересные результаты получены для CDK4-kinase (циклин-зависимая киназа), кроме того, следует отметить результаты испытаний на DNMT1HTS - 5-метилцитозин трансферазе ДНК. Некоторые сокращенные данные приведены в таблице: Изложенный в данном подразделе материал свидетельствует о высоком биологическом потенциале производных 5-тетразина. Следовательно, целесообразно дальнейшее исследование биологической активности в указанном ряду, а также совершенствование методов ее прогнозирования. Необходимым следует признать изучение метаболизма производных s-тетразина в живых организмах, что актуально также и потому, .что в живой природе производные, содержащие в своей структуре тетразиновый фрагмент, не обнаружены [1].
Особое внимание следует обратить на туберкулостатическую активность и противоопухолевое действие в ряду функциональных производных гидразинотетразинов, а также азолоаннелированных 5-тетразинов. 1. Найдены условия замещения пиразолильной группы в 3,6-бис(4-Х-3,5 диметилпиразол-1-ил)- -тетразинах на N-, О- и С-нуклеофилы. Показано, что замещение второго пиразольного остатка протекает в более жестких условиях 2. Разработаны эффективные методы синтеза замещенных 1,2,4-триазоло[4,3-6]-s-тетразинов, а также 3-Е1-7-фенилимидазо[1,2-&]-.у-тетразинов с применением методологии нуклеофильного замещения нетрадиционной уходящей группы -3,5-диметилпиразола. Выявлено стимулирующее влияние высокого давления на нуклеофильное замещение диметилпиразольного остатка 3. Найдены способы повышения нуклеофугных свойств диметилпиразолильного фрагмента для азолоаннелированных и неаннелированных s-тетразинов путем введения электроноакцепторных заместителей в четвертое положение пиразольного цикла 4. Показано, что 3,6-бис(4-Х-3,5-диметилпиразол-1-ил)- -тетразины активно участвуют в реакциях [4+2]циклоприсоединения. Для ангидрооснования JV-метилхинальдиния, являющегося одновременно диенофилом и С-нуклеофилом, найдены условия, в которых протекает либо циклоприсоединение, либо нуклеофильное замещение 5. На основе данных спектроскопии ЯМР 13С, сравнения потенциалов электрохимического восстановления тетразинов и изучения распределения граничных орбиталей в производных тетразина по данным квантово-химических расчетов было установлено, что общая электрофильность s-тетразинов при азолоаннелировании повышается. Происходящее при этом перераспределение электронной плотности приводит к появлению дополнительных реакционных центров. В реакциях 6-пиразолилзамещенных 1,2,4-триазоло[4,3-Ь]-s-тетразинов с N- и О-нуклеофилами замещение уходящей группы в азиновом цикле протекает труднее, чем в неаннелированных тетразинах.
При взаимодействии 1,2,4-триазоло[4,3-6]-5-тетразинов с енаминами происходит атака нуклеофила по атому азота N8 в тетразиновом фрагменте бицикла, в результате чего образуются продукты раскрытия тетразинового ядра. В 7-фенилимидазо[1,2-6]-з-тетразинах атаке N- и О-нуклеофилов подвержены два углеродных атома - СЗ и С6, приводящие к процессам нуклеофильного замещения гетероцикла, либо водорода, или же одновременное протекание указанных реакций 6. Обнаружена новая реакция гидразонов s-тетразина с енаминами, приводящая к образованию необычных продуктов присоединения по циклическому и экзоциклическому атомам азота в тетразине 7.
Среди синтезированных соединений найдены вещества с высоким противотуберкулезным действием и противоопухолевой активностью Сотрудникам лаборатории ГС ИОС УрО РАН к.х.н. Н.И. Латошу, к.х.н. Р.И. Ишметовой за сотрудничество при проведении синтеза к.х.н. В.А. Потемкину, к.х.н. Е.Б. Барташевич, к.х.н. В.М. Маркову и М.А. Гришиной (Челябинский государственный университет) за помощь в организации, проведении квантово-химических расчетов и анализе полученных данных Г.Г. Александрову (Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова), а также И.А. Литвинову и Д.Б. Криволапову (Институт общей и физической химии Казанского научного центра РАН) за проведение рентгеноструктурных исследований исследовательской группе в составе В.В. Янилкина, Н.И. Максимюка, В.И. Морозова, Н.В. Настаповой под руководством д.х.н. Б.И. Бузыкина (Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН) за экспериментальный материал и анализ данных по электрохимическому восстановлению тетразинов к.б.н. М.А. Кравченко (НИИ фтизиопульмонологии МЗ РФ, г. Екатеринбург) за проведение испытаний туберкулостатического действия -тетразинов Лаборатории ретровирусов НИИ молекулярной биологии (Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор», п. Кольцово, Новосибирская обл.) под руководством д.м.н., проф. А.Г. Покровского за испытание противовирусного действия соединений НПО «Лиганд» (г. Екатеринбург) и фирме Janssen Pharmaceutica N.V. за дополнительную финансовую поддержку исследований
![Синтез и превращения 6- и 6,8-замещенных 3-бензил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов](/i/i/4346/300996.png "Синтез и превращения 6- и 6,8-замещенных 3-бензил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов Пучина Гульфия Рашитовна")
