Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Синтез и свойства 2-метилиден-1,3-дикарбонильных соединений 8
1.1. Получение и свойства 2-алкил(арил, гетерил)иден-1,3- дикарбонильных соединений 8
1.1.1. Синтез 2-алкил(арил, гетерил)метилиден-1,3-Дикарбонильных соединений. Конденсация Кневенагеля 8
1.1.2. Химические свойства 2-арил(алкил)метилиден-1,3-Дикарбонильных соединений 15
1.1.2.1. Реакции с динуклеофильными реагентами 15
1.1.2.1.1. Реакции с Л^С-динуклеофильными реагентами 15
1.1.2.1.2. Реакции с Л^-динуклеофильными реагентами 21
1.1.2.1.3. Реакции cN,0-n ^^-динуклеофильными реагентами 26
1.1.2.1.4. Реакции с С,С-Ди- и С-мононуклеофильными реагентами 27
1.1.2.2. Реакции восстановления 30
1.1.2.3. Другие реакции 30
1.2. Синтез и свойства 2-алкоксиметилиден-1,3-Дикарбонильных соединений 32
1.2.1. Методы синтеза 2-алкоксиметилиден-1,3-дикарбонильных соединений 32
1.2.2. Химические свойства 2-алкоксиметилиден-1,3-дикарбонильных соединений 33
1.2.2.1. Реакции с мононуклеофильными реагентами 33
1.2.2.2. Реакции с динуклеофильными реагентами 38
1.2.2.2.1. Реакции с а-динуклеофильными реагентами 38
1.2.2.2.2. Реакции с производными мочевины 41
1.2.2.2.3. Реакции с Л^-гетериламинами 42
1.2.2.2.4. Реакции с N,C- динуклеофильными реагентами 44
1.2.2.2.5. Реакции с С, О-динуклеофильными реагентами 53
1.2.2.2.6. Реакции с С,С- динуклеофильными реагентами 54
1.2.2.2.7. Реакции образования комплексных соединений 56
1.2.2.2.8. Другие реакции 58
ГЛАВА 2. Синтез и химические свойства 2-метилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов 60
2.1. Синтез и строение 2-метилиден-З-оксо-З-фторалкил- пропионатов 60
2.1.1 Получение 2-арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов Реакции фторированных 3-оксоэфиров и их аналогов с альдегидами 60
2.1.2 Получение 2-этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов 64
2.1.3. Строение 2-арилметилиден и 2-этоксиметилиден-З-оксо-З - фторалкилпропионатов 65
2.2 Взаимодействие 2-арилметилиден и 2-этоксиметилиден-З-оксо-З- фторалкилпропионатов с нуклеофильными реагентами 67
2.2.1. Реакции 2-арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов 67
2.2.1.1. Взаимодействие с фенилгидразином, мочевинами и гуанидином 68
2.2.1.2. Взаимодействие с аминоазолами 70
2.2.1.3. Взаимодействие с 2-аминопиридином 74
2.2.1.4. Взаимодействие с гидразином и о-фенилендиамином 77
2.2.1.5. 2-Арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионаты в реакциях с динуклеофилами 79
2.2.2. Реакции 2-этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов 80
2.2.2.1. Взаимодействие с мононуклеофилами 81
2.2.2.2. Взаимодействие с динуклеофилами 87
2.2.2.2.1 Реакции с замещенными гидразинами 88
2.2.2.2.2 Взаимодействие с мочевинами 90
2.2.2.2.3 Взаимодействие с аминоазолами 91
2.2.2.2.4. Взаимодействие с 1,2-и 1,4-диаминами 96
2.2.2.2.5. 2-Этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионаты в реакциях с нуклеофилами 100
2.3. Биологическая активность синтезированных соединений 101
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 103
Выводы 149
Библиографический список
- Химические свойства 2-арил(алкил)метилиден-1,3-Дикарбонильных соединений
- Реакции с С,С-Ди- и С-мононуклеофильными реагентами
- Получение 2-арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов Реакции фторированных 3-оксоэфиров и их аналогов с альдегидами
- 2-Арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионаты в реакциях с динуклеофилами
Введение к работе
Актуальность работы. 3-ОЭ являются уникальными соединениями, способными генерировать самые различные классы органических веществ, в том числе обладающие комплексом практически полезных свойств. Так, их гетероциклические производные используются в качестве лекарственных средств (амидопирин, акрихин, витамин Bj, метилурацил, нифедипин и т.д.). открыто-цепные - как азокрасители, экстрагенты металлов, селективные катализаторы полимеризации и поликонденсации, лиганды для получения металлхелатов.
Введение атомов фтора в 3-ОЭ приводит к изменению их физико-химических свойств, реакционной способности, биологической активности, других важных в практическом и теоретическом отношении характеристик. В ряде случаев наличие атомов фтора в производных 3-ОЭ определяет повышение биологической и каталитической активности, устойчивости к агрессивным средам или приводит к появлению новых аспектов применения.
Особого внимания заслуживают функционализированные З-оксо-3-фторалкил-пропионаты. Одними из таких соединений являются 2-метилиден-З-оксо-З-фторалкил-пропионаты, имеющие при С=С связи группы различного характера. При этом, варьируя заместитель при ОС связи, можно оказывать влияние на реакционную способность 3-оксопропионатов. 2-Арилметилиден- и 2-этоксиметилиден-З-оксопропионаты занимают достойное место в органическом синтезе, в то время как сведения о фторалкилсодержащих аналогах весьма ограниченны.
Целью работы является получение 2-арилметилиден- и 2-этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов и изучение их синтетических возможностей в реакциях с нуклеофильными реагентами.
Научная новизна. Обнаружено отличительное поведение фторалкил- и пентафтор-фенилзамещенных 3-оксопропионатов и 2,4-диоксобутаноатов в реакциях с альдегидами. При этом показано, что фторалкилсодержащие эфиры способны образовывать производные тетрагидропирана за счет циклизации по фторацильному заместителю, а пентафтор-фенилсодержащие эфиры - полиядерные оксогетероциклы в результате циклизации с участием орто-атома фтора пентафторфенильного заместителя.
Установлено, что для 2-арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов наиболее типично региоселективное циклоприсоединение диаминов по фторацилвинильному фрагменту, но обнаружена и возможность альтернативной циклизации по алкоксикарбонил-винильному остатку. 2-Арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионаты в реакциях с диаминами проявляют склонность к ретро-распаду.
Показано, что для 2-этоксиметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов при взаимодействии с нуклеофильными реагентами основным процессом является конденсация по этоксиметилиденовому заместителю. При этом в реакциях с а- и гем-диаминами осуществляется дальнейшая циклизация по фторацильному остатку с
образованием производных пиразола и пиримидина, в то время как 1,2- и 1,4-диамины конденсируются со второй молекулой эфира, давая открыто-цепные производные.
Практическая значимость. Развиты методы синтеза 2-арил(этокси)метилиден-3-оксо-3-фторалкилпропионатов. Разработаны способы получения функционализированных гетероциклов ряда пирана, пиразола, пиримидина, азолопиримидина, азинопиримидина, представляющих интерес для изучения их биологической активности. Получены новые открыто-цепные и гетероциклические лиганды-комплексообразователи, способные связывать катионы переходных металлов. Из ряда соединений, отданных на испытания противовирусной и туберкулостатической активности, выявлены вещества, проявившие активность по отношению к вирусам гриппа, кори и микобактериям туберкулеза.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 7 статей в ведущих журналах, 3 статьи в сборниках и 14 тезисов докладов. Основные результаты диссертации доложены на Молодежной научной школе "Органическая химия XX века" (Звенигород, 2000), Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001), Международной конференции "Кислород- и серосодержащие гетероциклы" (Москва, 2003), Международной конференции по химии азотсодержащих гетероциклов CNH-2003 (Украина, Харьков, 2003), молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2000, 2002, 2004; Новосибирск, 2001), XX Украинской конференции по органической химии (Одесса, 2004), 7-ом Международном семинаре МНТЦ (Екатеринбург, 2004), XXII Международной Чугаевской конференция по координационной химии (Кишинев, 2005).
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 05-03-32384), государственной поддержке ведущих научных школ (грант № 9178.2006.3).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объёмом 188 страниц состоит из введения, литературного обзора, 3 глав исследований автора, выводов, экспериментальной части, приложения. Работа содержит 266 ссылок на литературные источники и 23 таблицы.
Химические свойства 2-арил(алкил)метилиден-1,3-Дикарбонильных соединений
Аналогичная реакция АУЭ в кислых условиях приводит к образованию перхлората 2-метил-3-метоксикарбонилбензопирилия, при этом в циклизации участвует ацетильный фрагмент. В метаноле в присутствии пиридина соль превращается в метиловый эфир 2-метил-2-метокси-2#-бензопиран-3-карбоновой кислоты, а в тетрагидрофуране в присутствии КВЬЦ - в метиловый эфир 2-метил-4//-бензопиран-3-карбоновой кислоты [62].
Химические свойства 2-арил(алкил)метилиден-1,3-дикарбонильных соединений 1.1.2.1. Реакции с динуклеофильными реагентами 1.1.2.1.1. Реакции с Л С-динуклеофильными реагентами Большое количество работ посвящено изучению взаимодействий 2-А(Ар)-1,3-ДКС с различными енаминами. Это связано с тем, что получаемые в этих реакциях 1,4-дигидропиримидины проявляют широкий спектр различной биологической активности, а некоторые из них применяется в медицине для лечения сердечнососудистых заболеваний в качестве противогипертензивных, проти воаритмийных, сосудорасширяющих и спазмолитических средств [44,69,71,72,74,76,77].
Львиная доля изысканий в этой области направлена на исследование реакций 2-А(Ар)-АУЭ с 3-аминокротонатами, приводящих к образованию производных алкиловых эфиров 4-арил-2-метил-1,4-дигидропиридин-3-карбоновых кислот. Эти соединения входят в большой класс медицинских препаратов блокираторов кальциевых каналов нифедипинового ряда. Для синтеза 1,4-дигидропиримидинов использовались различные условия. Круг 3-аминокротонатов, вовлекаемых в реакции с 2-А(Ар)-1,3-ДКС, очень широк [40,41,43,44,45,47,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76].
R3= Me; Ar= 3-02N-C6H4; i: PhMe; [76]: R = Me, Et, CHMe2, CH2C=CH; Ar= Me, Ph, замещенный Ph, CI0H7; R2= OMe, OEt, OCHMe2; R3= NMe2,1-пирролидинил, пиперидино, пергидроазепин-1-ил. В качестве других енаминов использовались 2-(амино-1-бутенил)-4,4-диметит-2-оксазолин [77], 3,3-диаминоакрилонитрил [78], 1-метил-2-нитрованиламин [79], при этом были также получены производные 1,4-дигидропиримидинов.
Конденсация 2-Ар-АУЭ с 2-цианотиоацетамидом приводит к образованию этиловых эфиров 4-арил-2-метил-6-тиоксо-5-циано-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновых кислот, которые по данным ЯМР спектроскопии в растворе ДМСО-с4 существуют в виде смеси цис- и транс- изомеров [80]. C6H5R Me ,CN Et02C ,OEt H2N о о R=H, 4-N02,4-CI, 4-Me 41-70 % Замещенные 1,4-дигидропиримидины образуются и при циклоконденсации 2-Ар-АУЭ с 1-(3,3-диметилоксиранил)-3-метиламинопропеноном в метаноле в присутствии уксусной кислоты [81].
Взаимодействие 2-Ар-АУЭ с цианоселеноацетамидами в присутствии избытка 4-метилморфолина в мягких условиях дает соли 1,4-дигидропиридин-2-селенолатов. При подкислении солей разбавленной соляной кислотой образуются соответствующие селенолы [82, 83]. R
Имеются сведения о вовлечении в реакции с 3-аминокротонатами 2-А(Ар, Гет)-ТФАУЭ. В работе [84] реакции 2-Ар-ТФАУЭ с 3-аминокротонатами проводили при кипячении в дихлорэтане, при этом первоначально был выделен гидратированный тетрагидропиридин, который при пропускании через силикагель (элюэнт - дихлорметан с уксусной кислотой) подвергался дегидратации с образованием 1,4-дигидропиридина.
Однако при проведении конденсации 2-этилиден-ТФАУЭ с аминокротонатом по Ганчу помимо 1,4-дигидропиридинов образуются циклогександикарбоксилаты [85]. 1,4-Дигидропиримидины были также получены в результате трехкомпонентной конденсации 2-А(Ар)-1,3-ДКС с непредельными соединениями и аммиаком. Вероятно, генерирование енамина происходит in situ, так как и трехкомпонентная реакция приводит к образованию пиридинов одного региоизомерного ряда.
Так, при комнатной температуре в этаноле 2-Б-АУЭ реагирует с 2-бензилиденциануксусным эфиром и аммиаком с образованием диэтил-2,4-дифенил-6-метил-3-циано-1,2,3,4-тетрагидропиридин-3,5-дикарбоксилата[86].
Ph Трехкомпонентная конденсация 2-Ар-АУЭ с метиловым эфиром 2-бутиновой кислоты и аммиаком также дает диметиловые эфиры 4-арил-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновых кислот [87]. Очевидно, что здесь также происходит образование аминокротоната, который затем реагирует с 2-Ар-АУЭ.
В работах [88, 89, 90] описаны реакции 2-Ар-АУЭ с соединениями, имеющими активированную метиленовую группу, и аммиаком, приводящие также к производным 1,4-дигидропиридина, которые проявили свойства блокираторов кальциевых каналов.
Известны циклоконденсации 2-A(Ap, Гет)-1,3-ДКС и с другими СД-динуклеофилами. Конденсация 2-Б-АУЭ с 2,4,6-триаминопиримидином при перемешивании в уксусной кислоте приводит к образованию этил-2,4-диамино-7-метил-5-фенил-5,8-дигидропиридо[2,Зч/]пиримидин-6-карбоксилата в результате конденсации аминогруппы динуклеофила с ацетильным заместителем эфира и присоединения по С=С связи эфира атома углерода С5 пиримидина [91].
Аналогичным образом 2-А(Ар)-1,3-ДКС реагируют с 5-аминоизоксазолами, давая производные 4,7-дигидроизоксазоло[5,4-6]пиримидина [92]. S R RJ 2-Ар(Гет)-1,3-ДКС в реакциях с 2-ацетил(алкоксикарбонил)метилиденазолами в этаноле (или уксусной кислоте) образуют тетрагидроазоло[1,2-д]пиридины за счет атаки JV-центра нуклеофила по ацетильному фрагменту исходного 2-Ар-1,3-ДКС, а С-центра - по С=С связи. Некоторые из азолопиримидинов проявили свойства повышения кислорода в коронарной синусоиде при
Взаимодействие 2-Ар-АУЭ с метил-2-метилтиазолидин-2-ацетатом приводит к образованию двух типов продуктов: метил-6-алкоксикарбонил-5,8а-диметил-7-(3 хлорфенил)-2,3,8,8а-тетрагадро-7#-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиридин-8-карбоксилата и диметил 9-гидрокси-9-метил-7-(3-хлорфенил)-1-тиа-4-азаспиро[4.5]декан-6,8-дикарбокси-лата [94]. Формирование основных продуктов, тиазолопиримидинов, происходит выше указанным способом, тогда как при образовании 1-тиа-4-азаспиро[4.5]деканов JV-центр динуклеофила не принимает участие в реакции, а в циклизацию вступает его метальный заместитель, в связи с чем в этом случае тиазолидин реагирует как С,С-динуклеофил.
Реакции с С,С-Ди- и С-мононуклеофильными реагентами
2-АМ-1,3-ДКС могут вступать в реакции циклоконденсации с N,N-, N,0- и N,C-динуклеофильными реагентами, при этом возможны два альтернативных пути циклизации либо по алкоксивинилалкоксикарбонильному, либо по алкоксивинилацильному фраї ментам. При этом первичная атака динуклеофила может осуществляться по различным реакционным центрам.
Реакции с а-динуклеофильными реагентами 2-ЭМ-АУЭ с солянокислым или сернокислым гидроксиламином циклоконденсируется по этоксивинилацильному фрагменту с образованием в 5-метил-4-этоксикарбонилизоксазола, который является промежуточными продуктом для синтеза тиеномицина и ряда других биологически активных соединений [157-162].
О реакциях 2-АМ-З-ОЭ с алкил-, арил- и гетарилгидразинами имеются противоречивые сведения. Так, в работах [163-165] описано образование 3-R-4-этоксикарбонилпиразолов, являющихся результатом первоначального присоединения свободной аминогруппы по ацильному заместителю с последующей циклизацией этоксиметиленового фрагмента с замещенным атомом азота. При этом авторы не доказывают региоизомерное строение полученных пиразолов.
В работах же [166-168] указывается на образование региоизомерных 5-R-4-этоксикарбонилпиразолов, которые формируются путем первоначальной конденсации свободной аминогруппы по этоксиметиленовому фрагменту и последующей циклизацией гидразина по ацильному остатку. C02R ,OAIk
Авторы работы [167] с помощью ЯМР С спектроскопии исследовали взаимодействие 2-ЭМ-АУЭ и 2-гидроксиметилиден-АУЭ с гидразином и фенил-гидразином при низких температурах (-70, -20, -10 С). Показано, что единственными наблюдаемыми промежуточными продуктами были соответствующие этил-2-[2 (фенил)гидразинометилиден]-3-оксобутаноаты. На основании этого авторы сделали вывод о первоначальной атаке нуклеофила по этоксиметиленовому заместителю, а конечным продуктам приписали строение этиловых эфиров 5-метилпиразол-4-карбоновых кислот. Однако несколько сложнее протекает взаимодействие с гидразинами этил-2-(гидрокси-метилиден)-3-оксобутаноата, так как при - 70 С в спектрах ЯМР С наблюдается удвоение и уширение сигналов, по-видимому, из-за образования равновесной смеси исходных соединений и гидразиниевой солью. Однако при -20-10 С образуется тот же енгидразин, который далее гладко превращается в соответствующий пиразол.
Имеются сведения о реакции 2-ЭМ-ТФАУЭ с тиосемикарбазидом, приводящей к образованию этилового эфира 5-гидрокси-5-трифторметил-1-тиокарбомоилпиразол-4-карбоновой кислоты [170].
С гидразидами ароматических кислот 2-ЭМ-АУЭ реагирует в кипящем этаноле исключительно по этоксиметиленовой группе, давая этиловые эфиры 2-{[2-(R-бензоил)гидразино]метилиден}-3-оксобутановой кислоты, которые по данным ИК- и ЯМР-спектроскопии существуют в растворе в смеси Е-, Z-изомеров, с преобладанием Е-формы(90%)[166].
Интересные результаты получены в работе [171] при проведении реакций 2-ЭМ-АУЭ и 2-ЭМ-АА с гидразингидратом в метаноле при -5 С, при этом были получены продукты конденсации двух молекул субстрата с одной молекулой гидразина по этоксиметилиденовому заместителю, при обработке которых тетрагидратом ацетата никеля(П) получены биядерные никелевые комплексы.
При взаимодействии 2-ЭМ-АУЭ с тиомочевиной первоначально образуется продукт моноконденсации по этоксиметилиденовои группе, который затем циклизуется по сложноэфирному фрагменту в 5-ацетил-4-гидроксипиримидин-2-тион [172].
Однако имеются сведения о циклоконденсации 2-ЭМ-З-ОЭ с морфолин-4-карбоксамидом [173] и сульфатом 4-бензил-1-пиперазинкарбоксамидина [174, 175] по алкоксивинилацильному фрагменту с образованием производных пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Аналогичным образом 2-ЭМ-АУЭ реагирует с креатином, образуя 2-[(карбоксиметил)(метил)амино]-4-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту [176]. 2-ЭМ-МЭ в этой реакции дает этил-2-[(карбоксиметил)(метил)амино]-4-гидроксипиримидин-5-карбоксилат. N VCO!H
Получение алкиловых эфиров замещенных пиримидин-5-карбоновых кислот описано в реакциях 2-диметиламинометшгаден-З-оксоалканоатов с М-метилизотио-мочевиной, гуанидином и амидинами за счет переаминирования и конденсации по ацильному фрагменту [177]. Данные пиримидины при тестировании проявили активность против вируса герпеса (HSV-1).
Получение 2-арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионатов Реакции фторированных 3-оксоэфиров и их аналогов с альдегидами
Анализируя литературные данные представленные в этой главе, можно сделать вывод о том, что введение во второе положение молекулы 1,3-ДКС дополнительной функциональной группы, а именно замещенного метиленового фрагмента, значиїельно расширяет традиционные синтетические возможности соединений этого класса. При этом на реакционную способность 2-метилиден-1,3-ДКС определяющее влияние оказывает природа заместителя.
Из обзора литературных источников следует, что 2-Ар-З-ОЭ и 2-ЭМ-З-ОЭ занимают достойное место в органическом синтезе, в то время как сведения о фторалкилсодержащих аналогах весьма ограниченны. Однако они могут представлять огромный интерес для исследования реакционной способности их неэквивалентных реакционных центров и синтеза на их основе новых открыто-цепных, карбо- и гетероциклических продуктов, поскольку известно, что введение атомов фтора в 3-оксопропионаты приводит к изменению их физико-химических свойств, реакционной способности, биологической активности, других важных в практическом и теоретическом отношении характеристик. В ряде случаев наличие атомов фтора в производных 3-ОЭ определяет повышение биологической и каталитической активности, устойчивости к агрессивным средам или приводит к появлению новых аспектов применения.
Нами получен ряд алкиловых эфиров 2-арилметилиден-З-оксо-З-фторалкил-пропионовых кислот 2а-л реакцией 3-ОЭ 1а-г,е,з-к с альдегидами в стандартных условиях конденсации Кневенагеля (кипячение в апротонных растворителях в присутствии пиперидина в качестве катализатора в течение 6-8 ч с азеотропной отгонкой образующейся в ходе реакции воды) [238,239].
В литературе имеются сведения о синтезе этилового эфира 2-бензилиден-3-оксо-4,4,4,-трифторбутановой кислоты 26. При этом в патенте [50] этот эфир получали при кипячении в толуоле в присутствии пиперидина с выходом 64 %, а в статье [49] -кипячением в сухом бензоле в присутствии силикагеля, функционализированного аминогруппами, с выходом 58%. Нами усовершенствован способ выделения эфира 26 в результате использования колоночной хромотографии с безводным бензолом в качестве элюэнта, что позволило повысить выход продукта до 76%. Остальные полифторалкилсодержащие эфиры 2а, в-л получены и охарактеризованы впервые [238, 239].
Соединения 2 представляют собой светло-желтые маслообразные вещества, которые были выделены и очищены с помощью колоночной хроматографии (элюент - гексан, бензол). Отметим, что использование в качестве элюента бензола существенно повышает выходы целевых продуктов.
При изменении условий, а именно при кипячении в этаноле в присутствии основания, из реакций фторалкилсодержащих 3-ОЭ 1а-в,д,е,и с альдегидами были получены 4-арил(алкил)-3,5-диалкоксикарбонил-2,6-дигидрокси-2,6-ди(фторалкил)тетрагидропираны За-з [238,239].
В литературе [57] имеются сведения о выделении из реакции ТФАУ эфира 16 с бензальдегидом продукта, имеющего температуру плавления, сопоставимую с найденной нами величиной для соединения 36. Однако пирановая структура этому соединению была приписана только на основании данных ИК спектроскопии и элементного анализа.
Тетрагидропирановая структура соединений 3, а не изомерная ациклическая В, нами доказана на основании данных ЯМР и РСА. Один набор сигналов эквивалентных сложноэфирных и фторалкильных групп в Н и I9F ЯМР спектрах соответствует симметричной структуре 3 (см. эксп. часть). Для протона W4 наблюдается триплетный сигнал (3J 12 Гц), а для протонов Н5, Н5 дублетный (JJ 12 Гц). Величина КССВ (3J 12 Гц) соответствует аксиальной ориентации протонов при С3, С4 и С5 [240]. При этом, очевидно, что конформация молекул 3 закрепляется е-ориентацией объемных заместителей R, R и CO2R . Эти рассуждения подтверждают данные РСА, выполненные Таким образом, взаимодействие полифторалкилированных эфиров 1 с альдегидами в безводных условиях в апротонных растворителях (бензол, толуол) приводит к образованию 2-Ар-З-ОЭ 2, а в протонодонорных растворителях (спиртах) тетрагидропиранов 3. По-видимому, при кипячении в толуоле вода Рис.1. Общий вид молекулы 2, 6-дигидрокси выводится из сферы реакции во 3,5-диметоксикарбонил-2,6-ди(1,1,2,2 время азеотропной отгонки, и тетрафторэтил)-4-фенилтетрагидропирана Зз. реакция останавливается на стадии образования эфира 2 аналогично превращениям нефторированных 3-ОЭ. В этаноле же 2-Ар-З-ОЭ 2 присоединяет молекулу 3-ОЭ 1, образуя в качестве интермедиата 2-арилиденди(3-оксопропионат) В. Последний циклизуется в тетрагидропиран 3 по карбонильным группам при фторированных заместителях, предварительно присоединяя молекулу воды по одной из карбонильной групп.
В отличие от фторалкилсодержащих 3-ОЭ пентафторбензоилуксусный эфир 1ж с бензальдегидом в аналогичных условиях (в кипящем этиловом спирте в присутствии K.F) образует продукт 4 [242]. В F ЯМР спектре имеются сигналы атомов фтора пентафтор- и тетрафторфенильных фрагментов в соотношении 1 : 1. В ИК спектре этого соединения по сравнению со спектрами пиранов 3 отсутствует полоса поглощения, соответствующая колебаниям гидроксильных групп, в то же время наблюдается полоса поглощения при 1625 см"1, характерная для колебаний С=С связи. Н ЯМР спектр характеризуется двумя наборами сигналов протонов двух неэквивалентных сложноэфирных групп и сигналами двух метиновых протонов в виде АВ системы (J 11.3 Гц) (см. эксп. часть). Из спектральных данных и результатов элементного анализа для продукта 4 можно предложить две структуры 5,6,7,8-тетрафтор-4,2-(1,3-диэтоксикарбонил-2-фенил-1,3-пропилендиил)-2-пентафторфенилбензо[й(]диоксана Е или 3,5-диэтоксикарбонил-2-пентафторфенил-7,8,9,10-тетрафтор-4-фенил-4,5-дигидробензо[6]оксацин-6-она G. Возможный механизм образования продуктов G, Е показан на схеме. По-видимому, интермедиатом в каждом случае является глутарат В, который подвергается внутримолекулярной циклизации в гетероцикл G (путь А) или в продукт Е (через D, путь Б).
2-Арилметилиден-З-оксо-З-фторалкилпропионаты в реакциях с динуклеофилами
На основании Н, 19F ЯМР и ИК спектроскопии нельзя сделать выбор между предполагаемыми изомерными структурами для полученных три- и тетразолопиримидинов 15а,б, 16а-в.
Для определения изомерной структуры азолопиримидинов 15-18 нами был синтезирован изотопномеченный триазолопиримидин 15а из 2-бензилиден-З-оксопропионата 26 и l-[15N]-3 -амино-1,2,4-триазола 14а (содержание 15N 43%). Наличие в Н ЯМР спектре гетероцикла 15а сигнала протона Н2 азольного цикла в виде дублета [5 7.78 м.д., J( H-15N) 15.3 Гц] свидетельствует о присутствии изотопа I5N (см. эксп. часть). Соотношение интегральных интенсивностей резонансных сигналов, соответствующих меченной (дублет) и немеченной (синглет) составляющим протона Н2, подтверждает содержание изотопа ,5N ( 43%) в триазолопиримидине 15а .
Строение гетероцикла 15а было установлено с помощью 13С ЯМР спектра, в котором сигнал атома С7 наблюдается в виде дублета [8 60.06 м.д., 2J(13C-15N) 4.9 Гц], что может быть реализовано только в случае [1,5-а]аннелированного триазолопиримидина (см. эксп. часть, табл. 11). Сопоставление данных l9F и 13С ЯМР спектроскопии соединений 15а,б и 16а-в позволяет сделать вывод о том, что они имеют аналогичную изомерную структуру.
Для тетрагидротри- и -тетразоло[1,5-а]пиримидинов 17а-в, 18, имеющих в своей структуре три асимметрических атома углерода, можно предложить четыре возможные диастереомера. Однако анализ данных ЯМР спектроскопии показывает, что в случае соединений 17а,б, содержащих арильные заместители, присутствует только один диастереомер. Большая конформационная энергия фенильной (AGph 12.1 кДж/моль) и этоксикарбонильной (ДС?со2Е« 5.3 кДж/моль) групп делает предпочтительным фиксирование конформации, в которой эти группы экваториальны [240]. Об этом свидетельствует и величина КССВ (11.3 - 11.8 Гц), соответствующая аксиально-аксиальному взаимодействию протонов при этих заместителях [241]. Полифторалкильный остаток, по-видимому, занимает экваториальное положение.
В случае 7-метилзамещенных тетрагидроазоло[1,5-а]пиримидинов 17в, 18 в !Н и 19F ЯМР спектрах присутствуют два набора сигналов, свидетельствующих об их существовании в растворе (CD3)2SO в виде двух диастереомеров Q и Q [в соотношении 3:2 в случае соединения 17в и 9:1 - для соединения 18]. Сигналы протонов Н6 и Н7 преобладающего диастереомера Q в Н ЯМР спектрах соединений 17в, 18 наблюдаются в виде дублетов с КССВ 11.3 Гц, свидетельствующей об их аксиально-аксиальном расположении. В то время как в минорном диастереомере Q сигналы этих протонов сохраняют дублетную природу, но с КССВ 4.5 - 4.6 Гц, указывающей на их экваториально-аксиальное положение (см. эксп. часть) [241]. Кроме того, в спектрах изомера Q сигнал протона Нб проявляется в виде дублета дублетов, что обусловлено спин-спиновым взаимодействием через четыре связи между Нб и ОН (V 1.2 - 1.3 Гц), которое говорит об их ff-образном расположении. Это может быть реализовано в диастереомере, в котором этоксикарбонильный заместитель занимает аксиальное положение, а соседний с ним протон Нб - экваториальное. Сравнение конформационных энергий этоксикарбонильной и метальной (AG e 7.1 кДж/моль) групп также говорит о предпочтительном изменении положения карбонильного заместителя [240].
Циклизация эфиров 2б,е,ж с 5-аминоимидазолами 20а,б и 5-амино-З-фенилпиразолом также осуществляется по полифторацилвинильному фрагменту и приводит к образованию соответствующих этиловых эфиров 2-гидрокси-2-фторалкил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиримидин-3-карбоновых кислот 21а-в и этиловых эфиров 5-гидрокси-2,7-дифенил-5-фторалкил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновых кислот 23а,б. Попытка дегидратировать гетероцикл 21а при кипячении в толуоле в присутствии и-толуолсульфокислоты привела к образованию трудноразделимой смеси, из которой
При взаимодействии эфиров 2 с 5-аминоимидазолами 20а,б и 5-амино-З-фенилпиразолом сохраняется возможность получения двух региоизомерных продуктов, поскольку в реакцию вступают по два неэквивалентных центра от диэлектрофила и динуклеофила. РСА (рис.2), выполненный для тетрагидроимидазопиримидин-5-карбоновой кислоты 22, однозначно удостоверяет ее [1,5-а]региоизомерное строение. Сравнение Н и 19F ЯМР спектральных характеристик соединений 17а-в, 18, 21а-в, 22, 23а,б, имеющих в своей структуре тетрагидропиримидиновое ядро, свидетельствует об однотипности их строения.
Тетрагидроимидазо- и -пиразоло[1,5-а]пиримидины 21а-в, 22 и 23а,б, также как и тетрагидротри- и -тетразоло[1,5-а]пиримидины 17а-в, 18, имеют три асимметрических атома углерода, и поэтому для них тоже вероятны четыре диастереомерных формы. Однако, данные ЯМР спектроскопии указывают на присутствие только одной формы в каждом случае. Величина КССВ (11.5 - 12.0 Гц) протонов при фенильном и алкоксикарбонильном заместителях соответствует их аксиально-аксиальному взаимодействию [241]. В связи с этим, по-видимому, и здесь, как и в большинстве других примеров, реализуется конформация с экваториальным расположением фенильного, алкоксикарбонильного и фторалкильного заместителей.
Подтверждением этому являются и данные РСА кислоты 22, из которых видно, что объемные заместители (фенильный, тетрафторэтильный и карбоксильный) занимают экваториальные положения, тогда как атомы водорода и гидроксигруппа - аксиальное.
![Синтез и химические превращения 2,2-динитро-2-[3-арил(метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] ацетонитрилов](/i/i/4305/375981.png "Синтез и химические превращения 2,2-динитро-2-[3-арил(метил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] ацетонитрилов Шевцова Ирина Александровна")
