Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Синтез пиретроидных инсектицидов и их биологические свойства (литературный обзор) 12
1.1. Этапы развития химии пиретроидов 13
1.2. Биологическая активность синтетических пиретроидов 20
1.2.1. Механизм действия пиретроидов 20
1.2.2. Метаболизм синтетических пиретроидов 24
1.3. Синтез перметриновой и 2-замещенных циклопропанкарбоновых кислот 26
1.3.1. Присоединение этилового эфира диазоуксусной кислоты к олефинам 26
1.3.2. Циклизация при 1,3-дегидрогалогенировании 31
1.3.3. Перегруппировка Фаворского 33
1.3.4. Синтез из каронового альдегида 36
1.3.5. Синтез 2-замещенных циклопропанкарбоновой кислоты 36
Глава 2. Обсуждение результатов 42
2.1. Синтез этиловых эфиров 3,3-дизамещенных акриловой кислоты 43
2.2. Синтез 3,3-дизамещенных аллилового спирта 47
2.3. Синтез этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-пентеновых кислот 47
2.4. Синтез этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлор-гексановых кислот 51
2.5. Синтез этиловых эфиров 2,2-дизамещенных перметриновой, 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,5]октан-1-карбоновой и 2-(2,2-дихлорвинил)-спиро[2,4]гептан-1-карбоновой кислот 54
2.6. Изучение стереохимических особенностей реакции циклизации 60
2.7. Синтез 3-феноксибензиловых эфиров 2,2-дизамещенных перметриновой, 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,5]октан-1-карбоновой и 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,4]гептан-1-карбоновой кислот 62
2.8. Синтез 4-метокси-2,3,5,6-тетрафторбензиловых эфиров 2,2-дизамещенных перметриновой, 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,5]октан-1-карбо-новой и 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,4]гептан-1-карбоновой кислот 63
2.9. Разработка спектрального критерия определения пространственной конфигурации эфиров 2,2-дизамещенных перметриновой кислоты 64
2.10. Биологические испытания 68
Глава 3. Экспериментальная часть 75
3.1. ЯМР-спектроскопия 75
3.2. Хроматомасс-спектрометрия 75
3.3. ИК-спектрометрия 75
3.4. ГЖХ-анализ 75
3.5. ВЭЖХ-анализ 76
3.6. Методика выделения продуктов из реакционных смесей с помощью препаративной жидкостной хроматографии 77
3.7. Методика 1. Конденсация кетонов с триэтилфосфоноацетатом в присутствии трет-бутипата калия (I е-м) 78
3.8. Методика 2. Конденсация диалкилкетонов с триэтилфосфоноацетатом в присутствии карбоната калия (I а-д) 80
3.9. Методика 3. Восстановление эфиров о;/?-ненасыщенных кислот -синтез замещенных алкенолов ( II а-м) 82
3.10.1. Методика 4.1. Синтез этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-пентеновых кислот (использование фенола в качестве катализатора) (Ша,б) 85
3.10.2. Методика 4.2. Синтез этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-пентеновых кислот (использование фосфорной кислоты в качестве катализатора) (Ша-м) 86
3.11. Методика 5. Присоединение бромтрихлорметана к 3,3-дизамещенным 4-пентеноатам (IV а-м) 89
3.12. Методика 6. Циклопропанирование этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлоргексановых кислот (V а-м) 93
3.13. Методика 7. Переэтерификация этиловых эфиров 2,2-дизамещенных 3-(2,2-дихлорвинил)циклопропанкарбоновых кислот 3-феноксибензи-ловым спиртом (VI а-м) 102
3.14. Методика 8. Алкилирование 2,2-дизамещенных 3-(2,2-дихлор-винил)циклопропанкарбоновых кислот 4-метокси-2,3,5,6-тетра-фторбензилбромидом (VII а-м) 111
3.15. Методики биологических испытаний 121
3.15.1. Методика испытаний на комнатных мухах 122
3.15.2. Методика испытаний на жуках рисового долгоносика 122
3.15.3. Методика испытаний на тле 122
3.15.4. Методика испытаний на обыкновенном паутинном клеще 122
3.15.5. Методика испытаний фитотоксичности 123
3.15.6. Методика испытаний на ювеноидную активность 123
Выводы 125
Список литературы 126
- Присоединение этилового эфира диазоуксусной кислоты к олефинам
- Синтез этиловых эфиров 2,2-дизамещенных перметриновой, 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,5]октан-1-карбоновой и 2-(2,2-дихлорвинил)-спиро[2,4]гептан-1-карбоновой кислот
- Методика выделения продуктов из реакционных смесей с помощью препаративной жидкостной хроматографии
- Методика 8. Алкилирование 2,2-дизамещенных 3-(2,2-дихлор-винил)циклопропанкарбоновых кислот 4-метокси-2,3,5,6-тетра-фторбензилбромидом (VII а-м)
Введение к работе
Создание новых синтетических средств борьбы с вредными насекомыми и клещами является важной задачей органической химии. В наибольших масштабах инсектициды и акарициды используются в сельском хозяйстве для защиты растений и животных (по данным FAO, только вредные насекомые уничтожают не менее 30% урожая в мире). Большое значение имеет также борьба с насекомыми - переносчиками опасных заболеваний (малярия, сонная болезнь и др.) и синантропными бытовыми насекомыми.
Ассортимент современных промышленных инсектицидов и акарицидов достаточно широк - но, тем не менее, работа по совершенствованию препаративных форм и методов их применения не прекращается. Необходимость поиска новых высокоэффективных групп соединений с необычным механизмом действия и создание новых инсектоакарицидов, обусловлено, как экономическими факторами, так и повышением требований к санитарно-гигиеническим и экологическим характеристикам препаратов. Новые высокоэффективные и избирательные инсектоакарициды с нормами расхода 10-100 г/га не только позволяют экономить материальные, энергетические и трудовые затраты на единицу обрабатываемой площади, но и снижают химическую нагрузку на окружающую среду, повышая степень безопасности применения химических средств защиты растений. К сожалению, высокая стоимость разработки новых средств борьбы с вредителями (до 200-400 млн. долл. США на один препарат) привела к сокращению числа фирм, занимающихся этой проблемой.
Разработка каждого нового препарата является сложной многофакторной задачей, решить которую можно, только опираясь на достижения фундаментальных и прикладных наук различного профиля. При создании нового препарата следует иметь в виду не только его эффективность против вредителей, но и возможность использования нового средства совместно с другими инсектоакарицидами в системах борьбы с
6 опасными насекомыми и клещами, особенно в борьбе с резистентными популяциями. Ведь в настоящее время более 500 видов членистоногих имеют популяции, устойчивые к фосфорорганическим, карбаматным и галогенорганическим инсектоакарицидам, включая пиретроиды. Для преодоления резистентности популяций насекомых необходимы препараты с различными механизмами действия.
В процессе создания новых средств борьбы с вредными насекомыми выделяют три жизненно важных функции, нарушение которых используют в настоящее время для подавления численности популяций насекомых и клещей: нервный импульс, гормональный статус линьки и метаморфоза, окислительное фосфорилирование. Наиболее уязвима нервная система членистоногих, поэтому актуально применение инсектоакарицидов, большинство которых (более 90%) нарушает проводимость нервных волокон по различным механизмам: так, пиретроиды воздействуют на нейрональные натриевые каналы, карбаматы и фосфорорганические соединения подавляют активность ацетилхолинэстеразы. В системе борьбы с вредителями применяют также группу инсектоакарицидов, нарушающих гормональное регулирование линьки и метаморфоза или блокирующих образование хитина.
Синтетические пиретроиды - широко известный класс инсектицидных препаратов, большинство которых представляют производные циклопропанкарбоновой кислоты (1).
>=
=СН 3 1X02R1
PPh OPh
R=CH3lCI,Br,CF3; R1=CH2(3 ,CH(CN)(j) и др.
(1)
Эффективное действие на широкий круг вредных насекомых, в том числе на выработавших резистентность к другим инсектицидам, низкая токсичность для теплокровных организмов, быстрый распад до нетоксичных веществ в почве, отсутствие фитотоксичности характеризуют пиретроиды и обуславливают их широкое применение. Синтетические пиретроиды в настоящее время являются наиболее активными инсектицидными препаратами. Нормы их расхода весьма низки и составляют десятки грамм действующего вещества на гектар, причем активность новых препаратов постоянно повышается.
Однако пиретроиды, как и любой другой класс инсектицидов, имеют свои недостатки, среди которых можно отметить высокую токсичность для рыб, отсутствие системного действия, низкую стабильность на свету.
Все возрастающие экологические требования к пестицидам, безопасным для человека и животных, и обладающих оптимальными для данной области применения характеристиками, обуславливают необходимость направленного поиска новых синтетических пиретроидов.
Следует подчеркнуть, что кроме решения чисто практических задач поиска химических соединений, обладающих необходимыми свойствами, органический синтез имеет свои собственные цели. Разработка новых синтетических методов или применение известных схем синтеза для получения новых структур имеет самостоятельную ценность и вносит свой вклад в развитие органической химии. Особое значение приобретает разработка общих синтетических схем, позволяющих получать набор соединений, отличающихся закономерными вариациями структурных параметров. Именно наличие таких наборов служит основой для установления корреляций «структура-свойство». Анализ изменений определенного вида активности в зависимости от небольших вариаций в строении соединений (например, увеличение размера заместителя на один атом углерода) позволяет определить направление дальнейших поисков. Такая стратегия ставит перед химиками задачу получения большого количества соединений в короткие
8 сроки. Решение данной проблемы заключается в разработке универсальных синтетических методов, применимых для широкого круга исходных соединений, позволяющих с высокими выходами получать целевые структуры, вне зависимости от вариаций в их строении.
Создание новых препаратов, обладающих улучшенными свойствами, возможно только путем синтеза новых структур с последующим всесторонним изучением их биологического действия. Биологическая активность препаратов пиретроидов очень сильно зависит от их пространственного строения, так, например, инсектицидное действие перметрина на таракана-прусака возрастает в 1000 раз при переходе от (lS)-mpctHc к (\К)-цис энантиомеру. Данный пример иллюстрирует важность разработки энантиоселективных способов синтеза пиретроидов, что в свою очередь, требует всестороннего изучения механизма реакции циклопропанирования.
Диапазон поиска эффективных пиретроидных препаратов весьма широк. Об этом свидетельствует большое количество статей и патентов, посвященных синтезу новых структур с пиретроидной активностью. Литературные источники, посвященные синтезу и исследованию свойств пиретроидов, свидетельствуют, что подавляющее большинство производных циклопропанкарбоновой кислоты, обладающих инсектицидной активностью, имеют одну общую группировку, а именно: гем-диметильный фрагмент в положении 2 циклопропанового кольца. Широкий скрининг в направлении замены метальных групп не проводился и в настоящее время известно лишь небольшое число соединений, которые содержат заместители, отличные от метальных во втором положении циклопропанового фрагмента.
В связи с этим, поиск новых соединений, обладающих инсектицидной активностью в ряду 2,2-дизамещенных циклопропанкарбоновых кислот является важной и актуальной задачей.
9 На основании вышеизложенного, цель данной работы заключается в разработке эффективных методов синтеза 2,2-дизамещенных аналогов перметрина и поиск на их основе новых инсектицидных препаратов.
В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:
1) разработка эффективных путей синтеза аналогов перметрина,
содержащих различные заместители во втором положении циклопропанового
кольца;
изучение пространственного строения синтезированных соединений;
изучение стереохимии реакции циклопропанирования и определение факторов, влияющих на стереоселективность процесса;
4) анализ влияния варьируемых заместителей и пространственного
строения полученных соединений на их биологическую активность.
Научная новизна и практическая значимость работы
1) Разработан общий метод синтеза 2,2-дизамещенных аналогов перметрина и получены широкие ряды ранее неизвестных:
этиловых эфиров 3,3-дизамещенных акриловой кислоты;
3,3-дизамещенных аллилового спирта;
этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-пентеновых кислот;
этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-б,б,6-трихлоргексановых кислот;
феноксибензиловых, тетрафторметоксибензиловых и этиловых эфиров 2,2-дизамещенных аналогов перметриновой, 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,5]-октан-1-карбоновой и 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,4]гептан-1-карбоновой кислот.
Методами одномерной и двумерной ЯМР 'Н и 13С спектроскопии установлено пространственное строение синтезированных соединений. Разработан спектральный критерий определения стереоконфигурации аналогов 2,2-дизамещенных перметриновой кислоты.
Впервые изучены стереохимические особенности циклизации эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлоргексановых кислот, протекающей с образованием четырех диастереомеров, и предложены способы повышения ее стереоселективности.
Определено влияние заместителей во втором положении циклопропанового кольца на спектр биологической активности. Впервые установлено, что синтезированные аналоги перметрина проявляют явно выраженную ювеноидную активность, не типичную для соединений этого класса. Найденная ювеноидная активность синтезированных соединений показала перспективность дальнейших разработок в этом направлении.
Основные положения, выносимые на защиту;
методы синтеза аналогов перметрина, содержащих различные заместители во втором положении циклопропанового кольца используемые для создания новых инсектицидов с ювеноидной активностью;
пространственная конфигурация синтезированных соединений установлена методами одномерной и двумерной ЯМР 'Н и 13С спектроскопии;
механизм и стереоспецифичность реакции циклизации эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлоргексановых кислот зависят от полярности растворителя;
Апробация работы.
Материалы диссертационной работы докладывались на двенадцатом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г), на 15 ежегодной конференции «Society of Environmental Toxicology and Chemistry» (SETAC) (Лилль, 2005 г).
Публикации.
По материалам диссертации опубликованы 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы двух докладов на научных конференциях с международным участием.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 134 страницах и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Список цитируемой литературы включает 97 публикаций. Диссертация содержит 9 таблиц и 34 схемы.
Личный вклад автора:
Автор сформулировал проблемы, цели и задачи диссертации, самостоятельно провел анализ литературных данных, разработал методы получения и синтезировал описанные в работе соединения. Интерпретация полученных данных, а также результатов изучения стереохимических особенностей реакции циклопропанирования выполнено лично автором. Интерпретация результатов изучения стереохимических особенностей реакции циклопропанирования и выводов, полученных в ходе выполнения работы, принадлежат непосредственно автору. Автором сформулированы выносимые на защиту теоретические положения и выводы, основанные на экспериментальных данных, полученных в ходе выполнения работы.
Автор выражает свою благодарность сотрудникам ФГУП ГосНИИОХТ:
Кузьминой Н.Е., принимавшей участие в руководстве работой и оказавшей большую помощь в установлении пространственного строения синтезированных соединений;
Голосову С.Н., совместно с которым было проведено выделение диастереомерных циклопропанов;
А также сотрудникам ВНИИХСЗР:
Перловой Т.Г., оказавшей большую помощь в разработке методики синтеза бромтрихлоргексановых кислот;
Хейнману В.А., проведшему биологические испытания синтезированных соединений;
Присоединение этилового эфира диазоуксусной кислоты к олефинам
Перспективность пиретроидов для борьбы с насекомыми вредителями растений дополнительно стимулировала подробное исследование механизма их действия. Хотя нейротоксическая активность пиретринов и признана уже около ста лет тому назад, выявление высокоспецифичного нейротоксического действия пиретринов на клеточном и субклеточном уровнях начато сравнительно недавно [18].
Показано, что нейроны комнатной мухи содержат мембранные рецепторы, специфически связывающие перметрин. По своим функциям эти рецепторы связаны с проводимостью ионов через мембрану. Наличие таких рецепторов доказано и для других видов насекомых. С использованием современных электрофизиологических и биохимических методов было определено, что белок натриевых каналов в нервной мембране представляет собой одну из главных мишеней для пиретроидов [19, 20].
Механизм нейротоксического действия связывают с нарушением ионного транспорта в нервной системе, возникающим за счет блокады Na+ каналов мембраны [21,22,23].
Предполагают, что один из первичных эффектов действия пиретроидов заключается в воздействии их на концентрацию поверхностного Са2+ и, соответственно, на дестабилизацию мембраны, что облегчает взаимодействие инсектицида с натриевыми каналами [24].
Наиболее характерным действием пиретроидов на нервную систему является возбуждение многократно повторяющихся импульсов. Последовательности нервных импульсов доминируют в нервной активности и заменяют нормальный режим прохождения одиночных импульсов. При этом главным образом поражаются органы чувств и секреторные органы нервной системы, что приводит к перевозбуждению, потере координации и параличу. Избыточное выделение нейрогормонов ведет к сильному дисбалансу различных физических функций [25].
Изучение зависимости инсектицидной активности от изомерного состава пиретроидных препаратов объясняется тем фактом, что в последние годы наибольшее внимание уделяется стереоселективному и энантиоселективному синтезу пиретроидов. В молекуле циклопропансодержащих пиретроидов возможна геометрическая (цис-транс) изомерия относительно плоскости циклопропанового кольца и оптическая изомерия, обусловленная наличием двух асимметрических углеродных атомов в цикле и одного в спиртовой части. По взаимному влиянию изомеров на биологическую активность пиретроиды могут быть разделены на три группы: 1) присутствие неактивных изомеров не влияет на активность препарата, которая пропорциональна содержанию активных изомеров (например, циперметрин и альфаметрин); 2) присутствие неактивного изомера усиливает действие активного изомера, т.е. имеет место эффект синергизма; 3) присутствие неактивного изомера подавляет действие активного изомера [27].
Эффект синергизма учитывается при промышленном производстве таких пиретроидов, как ресметрин (4) и аллетрин (3), в которых соотношение изомеров {Ш)-транс: (Ш)-цис (по кислотной компоненте) составляет 80:20. При таком соотношении изомеров соединения обладают максимальной инсектицидной активностью [28].
Оптическая изомерия является главным фактором, определяющим активность изомерных пиретроидов. В случае аналогов хризантемовой кислоты наиболее эффективны изомеры с транс-(\К, 311)-конфигурацией кислотной компоненты и S-конфигурацией аллетроновой, спиртовой компоненты, например, биоллетрин (S) (17), содержание в котором (1S)-аллил-2-метил-4-оксоциклопент-2-енил(1К,ЗК)-2,2диметил-3-(2-метилпроп-1-енил)-циклопропанкарбоксилата не менее 70 % [ 29].
В случае 3-феноксибензиловых эфиров 3-(2,2-дигалогенвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоновых кислот наиболее активны изомеры с цис-(1К,ЗК)-конфигурацией кислотной компоненты и S-конфигурацией спиртовой компоненты. Следует отметить, что эфиры (1К)-кислот активнее, чем их энантиомеры. Что касается пространственных изомеров относительно циклопропанкарбонового кольца, то в ряду эфиров хризантемовой кислоты и их аналогов более активны транс-пзомеры, а в ряду эфиров перметриновой и дельтаметриновой кислот - цис-изомеры. При замене атома хлора в перметриновой кислоте на хлорфенильную группировку, наиболее активным является изомер, содержащий кислотную компоненту в (1К)-транс, Z-конфигурации.
Таким образом, замена изобутенильной группы на 2,2-дихлорвинильную приводит к кардинальному изменению спектра активности оптических изомеров пиретроидов. Следует отметить, что замена метильного радикала на атом хлора не вносит существенных изменений в пространственные и электронные характеристики молекулы. Варьирование заместителей во втором положении циклопропанкарбоновой кислоты, что и является целью настоящей работы, может оказывать существенно большее влияние как в целом на механизм действия, так и на особенности активности отдельного изомера (вопросы синергизма и антагонизма различных изомеров на данном этапе работы мы не рассматриваем). Предсказать априори какой из изомеров 1,2,2,3-тетразамещенных циклопропанов обладает биологической активностью невозможно, поэтому для изучения зависимости «структура-активность» важно исследовать биологические свойства каждого пространственного изомера.
Синтез этиловых эфиров 2,2-дизамещенных перметриновой, 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,5]октан-1-карбоновой и 2-(2,2-дихлорвинил)-спиро[2,4]гептан-1-карбоновой кислот
Анион, образующийся из триэтилфосфоноацетата, отличается высокой реакционной способностью и легко приводит к замещенным акрилатам даже в случае арилкетонов. Здесь и далее в целях простоты и наглядности соединение I будет наименоваться 3,3-дизамещенными эфирами акриловой кислоты, а не по номенклатуре ШРАС. Конденсацию ароматических и циклических кетонов проводили под действием трет-бутилата калия при комнатной температуре, в течение 7-10 часов. Контроль за ходом реакции осуществляли газо-хроматографическим методом. В случае несимметричных кетонов образуется два стереоизомера (Е- и Z-) этиловых эфиров 3,3-дизамещенных акриловой кислоты (Ia-м). Для этих соединений в спектрах ЯМР !Н и 13С наблюдается 2 набора сигналов. Пространственная конфигурация этиловых эфиров 3,3-дизамещенных акриловой кислоты, имеющих геометрические изомеры, была определена на основании данных двумерного ЯМР эксперимента ROESY(rotatmg-frame Overhauser effect spectroscopy) .
Наличие кросс-пиков между атомами водорода заместителей R1, R2 и винильного атома водорода в ROESY спектрах позволило однозначно установить ориентацию соответствующего заместителя и винильного протона относительно плоскости двойной связи. Например, в случае этилового эфира З-метил-3-этилакриловой кислоты (Ід) в Z-изомере наблюдается кросс-пик между винильным протоном (5=5,35 м.д.) и протонами метильной группы (8=1,60 м.д.) и отсутствует кросс-пик между винильным протоном и метиленовыми протонами этильного заместителя (8=2,35 м.д.). Эта информация позволяет сделать однозначный вывод о том, что в данном изомере метильная группа находится по одну, а этильная группа - по другую сторону от винильного протона относительно кратной связи (в Е-изомере картина наличия кросс-пиков противоположная). Определенное таким образом соотношение между Е- и Z-изомерами различалось для каждого соединения 16, Іг, Ід, 1и, 1к, 1л, 1м, при этом содержание Z-изомера находилось в пределах 12-26%.
По этой же методике были получены этиловые эфиры циклогексилиденуксусной (1е) и циклопентилиденуксусной кислоты (1ж).
При проведении реакции с алифатическими кетонами в присутствии трет-бутлата калия возникли трудности, связанные с миграцией двойной связи - образовывалась смесь четырех (для несимметричных кетонов) р,у-ненасыщенных сложных эфиров:
Аналогичная миграция двойной связи описана в работе [82]. Образование изомеров, по-видимому, связано с невысокой энергией сопряжения двойной связи и карбоксильной группы и достаточно большим выигрышем в энергии Гиббса (AG) при образовании более замещенного олефина [83].
Большая термодинамическая стабильность р,у-ненасыщенных сложных эфиров подтверждается невозможностью изомеризовать их в а,(3-ненасыщенные эфиры путем обработки указанных эфиров, как сильными кислотами, так и сильными основаниями. В этих, специально выполненных нами экспериментах, происходит только осмоление, изменение соотношения изомеров, но содержание в смеси целевых а,Р-ненасыщенных акрилатов не увеличивается. Замена трет-бутшата калия на существенно более слабое основание - карбонат калия позволило исключить миграцию двойной связи и синтезировать 3,3-дизамещенные акрилаты с хорошим выходом. Таким образом, для получения этиловых эфиров 3,3-дизамещенных акриловой кислоты применяли два различных основания : - mpem-бутшат калия для синтеза этиловых эфиров циклогексилиденуксусной Іе, циклопентилиденуксусной 1ж и фенил содержащих акрилатов. — карбоната калия в этаноле для синтеза 3,3-диалкилзамещенных акрилатов 1а-д. Результаты синтеза этиловых эфиров 3,3-дизамещенных акриловой кислоты представлены в таблице 2. Для превращения сложных эфиров в соответствующие спирты нами был использован широко применяемый, надежный синтетический метод -восстановление алюмогидридом лития (схема 27). Восстановление проводили в классических условиях - в среде кипящего абсолютного диэтилового эфира. Выход 3,3-дизамещенных аллилового спирта (Па-м) составил 79-90%. В спектрах ЯМР Н полученных 3,3-дизамещенных аллилового спирта наблюдались характерные сигналы винильных протонов, расположенные в области 5,2-5,6 м.д. в виде триплета для соединений с R1=R2 и двух триплетов в случае R ф R . Дополнительных сигналов в области винильных протонов не обнаружено, что свидетельствует об отсутствии миграции двойной связи в ходе восстановления. Определение пространственного строения 3,3-дизамещенных аллилового спирта методом ROESY показало, что соотношение Е- и Z-изомеров после восстановления не изменяется. В перегруппировку Кляйзена, на следующей стадии синтеза, вступают оба изомера 3,3-дизамещенных аллилового спирта с образованием одного и того же соединения, поэтому разделение Е- и Z-изомеров Па-м нами не проводилось. Термическая перегруппировка аллиловых эфиров енолов в у,д -ненасыщенные карбонильные соединения, носит название перегруппировки Кляйзена и относится к типу перециклических [3,3] - сигматропных перегруппировок, протекающих через образование квазициклического переходного состояния. Область препаративного применения перегруппировки Кляйзена значительно расширилась, когда было найдено, что с ее помощью можно получать не только у, 8-непредельные альдегиды и кетоны (перегруппировка была открыта для этих соединений [84]), но и эфиры у, 5-непредельных карбоновых кислот. В последовательности превращений, разработанной Джонсоном для этой цели (схема 28), все стадии - получение смешанного ортоэфира (34) переэтерификацией исходного ортоацетата, образование промежуточного кетенацеталя (35) и его перегруппировка с образованием конечного продукта - эфира у, 8-ненасыщенной кислоты, осуществляется в одной колбе, без выделения промежуточных продуктов.
Методика выделения продуктов из реакционных смесей с помощью препаративной жидкостной хроматографии
Радикальное присоединение полигалогенметанов к олефинам - широко известная реакция, позволяющая наряду с удлинением углеродной цепи на трихлорметильную группу (легко трансформируемую в дихлорвинильную), вводить атом галогена в у-положение к карбоксилу, создавая тем самым предпосылки для образования трехчленного цикла (схема 29).
Проведение реакции присоединения в присутствии перекиси бензоила дает низкий выход (15-27%) гексаноатов IVa-м, как для тетрахлорметана, так и для бромтрихлорметана. При этом для полной конверсии пентеноата Ша-м требуется использование 10-25 % (мольных) инициатора. По-видимому, это связано с высокой реакционной способностью и низкой избирательностью радикалов, образующихся при термическом разложении перекиси бензоила. Использование большого количества инициатора приводит к повышению кислотности реакционной массы, что в свою очередь ведет к увеличению количества побочных продуктов. Исследование других перекисных инициаторов не проводилось. Был использован принципиально другой метод генерации трихлорметильных радикалов в результате одноэлектронного переноса в восстановительно-окислительных системах, содержащих соли металлов переменной валентности, таких как железо и медь. В данной методике мы остановили свой выбор на хлориде меди (I) - легкодоступном в безводном состоянии соединении. Галогениды меди обладают низкой растворимостью в полигалогенметанах и для повышения их растворимости использовали этаноламин, способный образовывать прочные хелатные комплексы с солями меди. Исходные пентеноаты содержат достаточно большие неполярные алкильные и арилалкильные заместители, что так же приводит к снижению растворимости комплексных соединений меди в реакционной массе. Для проведения реакции в гомогенных условиях использовали сорастворитель -т/7ет-бутанол (выбор третичного спирта обусловлен его инертностью в радикальных реакциях).
Таким образом, для радикального присоединения полигалогенметана к 3,3-дизамещенным пентеноатам Ша-м использовали следующее соотношение реагентов: 0,02 мольСіїгСІг, 3-4 моль бромтрихлорметана, 1 моль этаноламина 7 моль третбутанола на 1 моль петеноата (методика 6). Процесс контролировали методом газо-жидкостной хроматографии, периодически отбирая пробы реакционной массы. В аналогичных условиях для соединений Шд и Ши было исследовано присоединение тетрахлорметана. Выход был несколько ниже (53 и 45%, соответственно) и в дальнейшем применяли бромтрихлорметан. Выделение 3,3-дизамещенных трихлорбромгексаноатов осуществляли методом препаративной жидкостной хроматографии низкого давления на силикагеле. Результаты синтезов представлены в таблице 4. В спектрах ПМР полученных этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлоргексановых кислот (IV), содержащих одинаковые заместители R и R г присутствуют характерные сигналы метиновых протонов СНВг в области 5=4,4-5,0 м.д., в виде дублета или дублета дублетов в зависимости от степени неэквивалентности протонов (С5). В спектрах 13С наблюдаются характеристичные сигналы группы ССЬ в области 97,2-98,0 м.д. и группы СНВг в области 52,5-58,3 м.д.. В случае различных R1 и R2 (IV6, IVr, ІУд, IVH, IVK, IVII, IVM) возникает еще один хиральный центр и появляется возможность образования двух диастереомеров. В спектрах ЯМР !Н этих соединений присутствует двойной набор сигналов протонов, отвечающий смеси двух диастереомеров, с отношением интегральной интенсивности 1:0,83-1,25. То же самое соотношение диастереомеров показал хроматомасс-спектрометрический анализ (на хроматограмме присутствуют два близких по площади пика химических соединений, с идентичными масс-спектрами). Для соединения IVH был подобран элюент (гексан-бензол-диэтиловый эфир, в соотношении 1:0,9:0,05), позволивший выделить индивидуальные диастереомеры, получивших условные обозначения IVH(A) И 1УИ(Б). К сожалению, нам не удалось установить их пространственное строение. Методы ЯМР не позволяют определить взаимное расположение заместителей при вицинальных атомах углерода, связанных одинарной связью, допускающей свободное вращение.
Методика 8. Алкилирование 2,2-дизамещенных 3-(2,2-дихлор-винил)циклопропанкарбоновых кислот 4-метокси-2,3,5,6-тетра-фторбензилбромидом (VII а-м)
При проведении реакции циклизации соединений IVa-м в среде этанола наблюдается образование всех 4-х возможных диастереомеров Va-м в различных соотношениях. Три диастереомера (1R ,2R ,3R ), (1R ,2R ,3S ), (1R ,2S ,3S ) образуются в значительных количествах (20-40% от общей суммы), а содержание (1R , 2S , 3R )-flnacTepeoMepa было значительно ниже 5-15%. Аналогичные соотношения между диастереомерами наблюдалось для всех полученных соединений Va-м. Низкое содержание (1R , 2S , 3R )-диастереомера может быть объяснено тем, что для его образования исходный гексаноат IVa-м должен принять невыгодную конформацию с близко расположенными СН2ССЬ и фенилалкильной (Et, Рг) группами. Альтернативным объяснением образования (lR ,2S ,3R )-H30Mepa Va-м в меньших количествах, может служить его изомеризация в другие диастереомеры в процессе проведения циклизации. Это предположение не согласуется с экспериментом - при дополнительном кипячении реакционной массы синтеза соединения (VH) В течение 5 часов содержание (1R ,2S ,3R )-изомера (VH) практически не менялось (наблюдали лишь отщепление хлорводорода с образованием хлорацетилена 40и ).
В качестве модельного соединения для изучения стереохимических особенностей циклизации был использован этиловый эфир З-бензил-4-бром-З-метил-6,6,6-трихлоргексановой кислоты (IVH). Выбор данного соединения, как модельного, обусловлен тем, что объем заместителей в IVH занимает промежуточное положение в ряду синтезированных соединений.
Первоначальным шагом в изучении стереоселективности реакции циклизации, явилось выделение хроматографическим методом всех присутствующих в реакционной массе диастереомеров VH, определение их пространственного строения и разработка методики определения состава реакционных масс методом газо-жидкостной хроматографии. Это позволило проводить эксперименты в микроколичествах (загрузки 0,2-0,Зг) и отказаться от выделения диастереомеров VH для определения их выхода. Был проведен ряд экспериментов по циклизации индивидуальных диастереомеров ІУи (А) и 1Уи(Б) под действием этилата натрия в этаноле и бензоле (соотношение реагентов и температурные режимы во всех экспериментах одинаковы). Результаты экспериментов представлены в таблице 6.
Из таблицы следует, что природа растворителя оказывает большое влияние на стереоселективность реакции циклизации. В полярном протонном растворителе образуется смесь диастереомерных циклопропанов Уи, близкая по составу и независящая от введенного в реакцию исходного диастереомера 1Уи(А) или 1Уи(Б) При циклизации с использованием бензола в качестве неполярного апротонного растворителя, наблюдается изменение в изомерном составе Уи, в зависимости от используемого диастереомера ІУи. Изменение стереоселективности можно объяснить изменением механизма реакции при смене растворителя. В полярном протонном растворителе (этанол) оба диастереомера 1Уи(А) и 1Уи(Б) дают один и тотже интермедиат (общий карбокатион) приводящий к одинаковой смеси изомеров, что свидетельствует о реализации механизма SNI. В неполярном растворителе в большей степени реализуется механизм SN2, подразумевающий отсутствие рацемизации. К сожалению, не зная пространственного строения исходных диастереомеров IVH(A) И ГУИ(Б), нельзя определить протекает ли реакция циклизации с обращением или сохранением конфигурации.
Низкое содержание (1R ,2S ,3R ) - диастереомера в реакционных массах создает значительные трудности при получении его в количествах, необходимых для биологических исследований. Данные полученные в результате изучения стереохимических особенностей реакции циклизации, сразу нашли практическое применеие - предварительное хроматографическое разделение диастереомеров IV и проведение их циклизации в бензоле позволяет повысить выход необходимых (1R , 2S , ЗК )диастериомеров V в 2-3 раза. Переэтерификация этиловых эфиров карбоновых кислот высоко-кипящим спиртом - удобный способ синтеза высших эфиров (схема 33). Реакция переэтерификации катализируется как кислотами, так и основаниями. В реакцию переэтерификации вводили выделенные на предыдущей стадии индивидуальные диастереомеры Va-м (см.таблица 5). Для получения 3-фенилоксибензиловых эфиров - аналогов перметрина VIa-м, нами был применен основный катализ, так как при длительном нагреве в кислой среде наблюдалось раскрытие цикла. Синтез проводили без растворителя, в присутствии 5-10%(мольных) /ярет-бутилата калия при температуре 90-100С0 и давлении 20-30 мм.рт.ст.. Разработанная нами методика позволила работать с микроколичествами индивидуальных диастереомеров Va-м. Контроль за ходом процесса осуществляется методом ВЭЖХ. Для выделения 3-феноксибензиловых эфиров использовали препаративную жидкостную хроматографию на силикагеле. Методом ЯМР показано, что изменений изомерного состава в ходе переэтерификации не наблюдается. Выход составил 60-80%.
![6,7-дихлор-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-ен-8-он в синтезе аналогов хлорвулонов](/i/i/4274/444267.png "6,7-дихлор-1,4-диоксаспиро[4,4]нон-6-ен-8-он в синтезе аналогов хлорвулонов Байбулатова Гюзель Минияровна")
