Введение к работе
Актуальность томи.Поиск нових веществ, обладающих кммуностиму-лирущим действием, является в настоящее время одной из ваяяейшчх задзч современной органической химии. Это связано с широким распространением тамунодефщитов различной этиологии, среда которых СПИД, онкозаболевания, аллергии, инфекционные болезни и т.д.
Для повышения иммунного статуса организма перспективными соединениями: зарекомендовали себя производные тритерпенового гликозида - глщирризшювсй кислоты (ГК) .являющейся основшім биологически активным компонентом экстракта корней солодки голой к уральской (Glycyrrfiizae glabra и Ol.uralensis).
интерес к ігронзводнш ГК вызван высокой и разнообразной биологической активностью указанного гликозида, низкой токсичностью, доступностью исходного сырья и наличием обширной сырьевой базы в стране. Среди производных этого гликозида особкй іштерес продстав-ляют соединения нового класса - тритерпеновые глнкопептиды, моделирующих амидный тип связи природных гликопротеивов, которые обладают широкой и разнообразной биологической активностью .
Поэтому синтез гликопептидов ГК - потенциальных ишунсмоду-ляторов и разработка удобных и селективных способов их синтеза являются важной и актуальной задачей.
Цель работы состоит в синтезе гликопептидов ГО на основа доступной ПС и оптически чистих аминокислот и пептидов с привлечением современных методов пептидного и гликопептидного синтеза, разработка технологичных способов получеігая гликопептидов, обладающих поливалентной биологической активностью и представляющих интерес для медицини в качестве иммуномодуляторов и анти-ВИЧ средств.
Работа выполнялась по тєлїє "Разработка эффективных путей и методов полного синтеза прігродннх соединений: и их аналогов с практически ватой биологической активностью" (регистрационный N О1.9О.0 011565) (1990-1994) и "Изучение биологической активности новых органических соединений и изыскание новых эффективных лекарственных препаратов" (регистрационный N 01.9.10 053653) (1991-1995 Г).
Научная новизна. Проведеш целенаправленные химические моди-фикацші гликозида по карбоксильным группам с введением аминокис-лотішх и пептидных фрагментов в углеводную и тритерпеновую части
/
молекули. Синтезированы новые гдикопэлтида ПС, содержащие фрагменти кврбоксизащищешшк и свободных оптически активных аминокислот и пептидов с применением различных защитных групп для С-конца ами-нокомпонентов (алкиловых, трвт-бутиловых, бензилових, п-нигробен-зилоеых вфиров). Разработаны новые методы конденсации аминокомпо-нента с гликозидом без предваригвльной защиты гидроксильных групп углеводной части молекулы при использовании И-гидроксибензотриазо-ла (HOBt) - Н,И -дациклогексилкарбодиимида (ДСС), N-гидроксифтали-мида (HOPht) - ДСС, пентахлорфекола (РсрОН) - ДСС и комплекса пен-' тафторфекола с ДСС в соотношении 3:1 (комплекс J).
Предлокен- новый селективный и технологичный способ синтеза карбоксизащшценннх гликопептвдов ГК с использованием метода активированных эфиров (оксибензотриэзольвдх эфиров), позволяющий получать целевые соединения с высоким выходом.
Впервые разработан препаративно удобный способ синтеза глк-копептидов ГК, содержащих свободные аминокислотные и дипвптиднш фрагменты с использованием "принципа минимальной защиты" аминоком-такекта. Получены водорастворимые натриевые соли ряда гликопвпти-дов ГК, из которых могут быть изготовлены инъекционные формы.
Осуществлен синтез ряда гликопептидов монометилового эфира ГК (ММЭ ГК), содержащих аминокислотные и пептидные цепи, которые входят в состав иммуяоакгивных аналогов известного иммуностимулятора - Н-ацетклмурамоилдшіептида (МЩГ).
Практическая значимость. Разработаны новые рациональные способы синтеза гликодаптидов ГК, пригодные для проведения укрупненных синтезов без предварительной защиты пздроксяльных групп углеводной цели с использованием различных защитных групп. Синтезировано 73 производных ГК, среда которых обнаружены вещества, ефективно ингибирующие вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) in vitra.
Синтетические гликопэпгида ГК обладают высокой иммунотропной активностью. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, стимулирующие первичный иммунный ответ и клеточный иммунитет аналогично или эффективнее МДП. Иммуномоделирукщие и антивирусные свойства ряда гликопептидов ГК сочетается с выраженной противовоспалительной (ПВ) и противоязвенной (ПЯ) активностью и низкой токсичностью.
Апробация работы. Результаты исследований долокены на Бсесо-Езной конференции "Химия природных ккзкомолекуляркых биорегуляторов"
(Ереван, 13Э0 г), ГУ Всесоюзном симпозиуме "Изучение и использо-зование солодки в народном хозяйстве" (Алма-Ата, 1991 г),Республиканской конференции "Современные проблеми синтеза биологически активних веществ и биотехнологий" (Уфа, 1900 г), Международной конференции по молекулярно-Сиологическим аспектом диагностики и терапии СПИДа (Новосибирск, 1ЭЭ1 г).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 статьи и тезиси 5 докладов на конференциях.
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 19Я страницах машинописного текста и включает введение, литературный обзор, обсуждение экспериментальных данных, экспериментальную часть, выводы, список литературы (198 наименований) и приложения (акты биологических испытаний, спектры ЯМР13С). Работа содержит 35 таблиц.
