Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Синтез и реакции замещенных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов. (Литературный обзор) 6
1.1. Синтез замещенных 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов и их предшественников. б
1.1.1. Синтез 3-аминотиено[2,3-]пиридинов из 2-галоген-З-цианопиридинов и а-меркаптокарбонильных соединений . 7
1.1.2. Путь синтеза б-замещенных 3-аминотиено[2,3-&]пиридинов. 8
1.1.3. Синтез 4,б-дизамещенных-3-аминотиено[2,3-]пиридинов. 9
1.1.4. Синтез 3-аминотиено[2,3-6] пириндинов. 12
1.1.5. Синтез 3-аминотиено[2,3-6]хинолшюв, 3-амшютиено[2,3-. с]изохинолинов и других аннелированных тиенопиридинов. 13
1.1.6. Синтез замещенных трифторметилтиено[2,3-6]пиридинов. 15
1.1.7. Синтез замещенных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов, содержащих различные заместители в пиридиновом цикле. 1 б
1.1.8. Синтез 3 -амин оти єно нафтиридшюв, 18
1.1.9. Синтез гидрированных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов. 20
1.2, Химические свойства замещенных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов. 21
1.2.1. Реакции 3-амино-2-карбокситиено[2,3-6]пиридинов. 21
1.2.2. Синтез полгосонденсированных гетероциклов. 23
1.2.3. 3-Аминотиено[2,3->]пиридины как интермедиа в каскадных реакциях. 26
Глава 2. Синтез гетероциклических соединений на основе 3-цианопиридин-2(1//)-тионов и полифункциональных а-галогенкарбонильных соединений. (Обсуждение результатов исследования). 34
2.1. Синтез 3 -цианопиридин-2( 1 Я)-тионов и их гидрированных аналогов, как исходных соединений в синтезе полифункциональных гетероциклических соединений. 34
2.1.1. Синтез замещенных 3-цианопиридин-2(1//)-тионов . 35
2Л.2. Синтез 4-трифторметил-З-циано пиридин- 2(1//)-тионов. 36
2.1.3. Синтез гидрированных 3-цианопиридин-2(1й)-тионов, 38
2.2. Синтезы на основе 3-цианопиридин-2(1Я)-тионов и их гидрированных аналогов. 46
2.2.1. Реакции алкилирования 3-цианопиридинтионов и их гидрированных аналогов. Синтез 2-аминотиено[2,3->]пиридинов. 47
2.2.1.1. Синтез 4-арил-6-гидрокси-5-карбэтокси-6-метил-2-метилтио-1,4,5,6-тетрагидро-3 -цианопиридинов, 47
2.2.1.2. Синтез 2-алкилтио-1,4-дигидро-3-цианопиридинов и 3-амин о-1,4-дигидротиено[2,3-6]пиридинов . 49
2.2.1.3. Синтез 2-алкилтио-4-трифторметил-3 -цианопиридинов и 3 -амино-4-трифторметилтиено[2,3-й]пиридинов. 52
2.2.1.4. Синтез 2-(4,6-дигадрокси-2,3-полиметилентиено[2,3-6]пиридил-5-тио)-4-трифторметил-3-цианопиридинов. 5 8
2.2.1.5. Синтез 2-(трет-бутил)-6-фенил-4-(трифторметил)пиридо[3',2*:4,5]-тиено[2,3-с][1,5]бензодиазоцин-12(11Я)-она. 59
2.2.2. Синтез гетероциклов на основе замещенных эфиров 4-(3- тио)-ацетилуретана. 61
2.2.2.1. Синтез замещенных 4-гадрокси-1#-тиено[2,3-;4,5-6']дипиридин-2- оиов. 62
2.2.2.2. Синтез замещенных пиридо[3\2' :4,5]тиєно [3t2-d] пиримидинов. 66
2.2.2.3. Синтез 2-амино-4-арил-5,6-дигидро-5-оксо-3-циано-4№пирано[2,3-*/[пиридо[3' ,2' :4,5 ]ти єно [3,2-]пиридинов. 70
2.2.2.4. Синтез 3-алкоксикарбонил-б-амино-4-арил-5-циано-2-(3-цианопиридил-2-тиометил)-4Я-пиранов и 2-(3-цианопиридил-2-тиометил)-5-циано-3-этоксикарбонилпиридин-6(1Я)-тиона, 71
2.2.2.5. Синтез 6-амино-4-арил-2,4-дигидро-3-(3-цианопиридил-2-тиометил)-5-цианопирано[2,3-с]пиразолов и их гидрированных аналогов. 79
3. Экспериментальная часть. 85
Выводы. 102
Список литературы.
- Синтез 3-аминотиено[2,3-]пиридинов из 2-галоген-З-цианопиридинов и а-меркаптокарбонильных соединений
- Синтез замещенных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов, содержащих различные заместители в пиридиновом цикле.
- Синтез замещенных 3-цианопиридин-2(1//)-тионов
- Синтез 2-алкилтио-1,4-дигидро-3-цианопиридинов и 3-амин о-1,4-дигидротиено[2,3-6]пиридинов
Введение к работе
Актуальность проблемы. Развитие регио- и стереоселективных методов синтеза функционально замещенных гетерониклов является актуальной задачей современной органической химии. Это связано с большой практической значимостью гетерониклов, которые используются в медицине, агрохимии, электронике, в качестве красителей, пигментов и других областях практической деятельности человека.
Особое место среди гегероциклов занимают поликонденсированные гегероциклы, содержащие различные гегероагомы: азот, кислород, серу и другие, методы синтеза которых до настоящего времени являются сложными, многостадийными, а в некоторых случаях остаются малоизученными.
В последние годы в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН получили развитие одностадийные методы синтеза полианнелированных соединений на основе каскадных, мультикомпонентных реакций. Как правило, в этих реакциях используются полидентные реагенты, содержащие два или три реакционных центра в молекуле, которые региоселективно взаимодействуют в зависимости от условий реакции. Это позволяет получать самые разнообразные гетероциклические системы. Такими реагентами являются замещенные 3-цианопиридин-2{1й,)-тионы, полифункциональные а-галогенкарбонильные соединения, эфиры 4-хлорацего-уксусной кислоты, хлорацетилуреган и другие производные хлоруксусной кислоты. Изучение реакций этих соединений (установление регио- и сгереоселективности) и разработка простых методов синтеза гетерониклов, бигегероциклов, полигетероциклов безусловно является актуальной проблемой и определяет основную задачу настоящего диссертационного исследования.
Целью диссертационной работы является:
- Разработка одностадийных методов синтеза 4-трифгорметил-З-цианопиридин-
2(1й)-тионов и разнообразных полифункциональных гетерониклов на их основе.
- Разработка регио- и стереоселективных одностадийных методов синтеза
замещенных дигидро- и гетрагидропиридинов и гидрированных
полифункциональных гетерониклов на их основе.
Научная новизна и практическая ценность:
- Впервые разработан региоселективный метод синтеза 4-трифгорметил-З-циано-
пиридин-2(1Я)-тионов, заключающийся в последовательном взаимодействии
метил(метилен)кегона, этил трифторацетата и цианотиоацегамида, не требующий
предварительного синтеза и выделения трифторм riHKl.JtAlUHHtldlfeHAV \
'Spgg
- На основе мультикомпонентной реакции эфиров ацетоуксусной кислоты,
цианотиоацетамида и альдегидов разработан регио- и стереоселективный метод
синтеза солей 1,4-дигидропиридин-2-тиолатов и 4,5-транс-5,6-транс-1,4,5,6-
тетрагидропиридин-2-тиолатов. Установлена зависимость направления реакции от
природы основного катализатора.
- Реакцией 3-цианопиридин-2(1Я)-тиона и 2-бензоил-1-хлорацегиламина получена
новая гетероциклическая система - пиридо^'^'^Э^ено^З-ф ,5]бензодиазоцин.
- Установлено, что в каскадных реакциях 3-цианопиридин-2(Ш)-тионов и 4-
хлорацетоуксусного эфира или хлорацегилуретана высокая региоселективность
образования тиенобипиридинов или пиридотиенопиримидинов достигается за счет
строгой последовательности протекания реакций по схеме: Sn2 —» Торп-Циглер —*
Торп-Гуарески.
- На основе полидентных эфиров 4-(3-цинопиридил-2-тио)ацетоуксусной кислоты
и их гидрированных аналогов разработаны региоселективные методы синтеза
тиено[2,3-6]пиридинов, аннелированньж с пиридиновым циклом, а также
бигетероциклов, соединенных тиометиленовым мостиком: пиридин и 4//-ииран;
пиридин и пиридин; пиридин и пиразолин; пиридин и пиразолопиран.
На основе гидроксизамещенных тиенобипиридинов, альдегидов и малононитрила разработан одностадийный метод синтеза ранее неизвестной гетероциклической системы пиранопиридотиенопиридинов.
Апробация работы: Результаты диссертационной работы были представлены на 9 симпозиуме по химии гетероциклов "Blue Danube" (Tatranska Lomnica, Словакия, 2002) и на Второй Международной конференции по мулытгкомпонентным реакциям, комбинаторной и смежной химии (Генуя, Италия, 2003).
Публикации: Содержание диссертации изложено в 4 статьях и 4 тезисах в сборниках докладов научных конференций.
Структура и объем работы: Материал работы изложен на 181 страницах, содержит 50 таблиц и 5 рисунков. Библиография включает 188 литературных ссылок. Диссертация включает в себя введение, литературный обзор методов синтеза и химических свойств 3-аминотиено[2,3-й]пиридинов, главу обсуждения результатов диссертационной работы, экспериментальную часть, выводы, список литературы и приложение.
Синтез 3-аминотиено[2,3-]пиридинов из 2-галоген-З-цианопиридинов и а-меркаптокарбонильных соединений
Замещенные 3-аминотиено[2,3-й]пиридины являются интересным классом конденсированных гетероциклов в теоретическом и практическом плане. Взаимное электронное влияние аннелированных тиофенового и пиридинового циклов на аминогруппу, несомненно, сказьтается на особенности ее строения и на реакционной способности. С теоретической точки зрения это влияние пока еще мало изучено. Наличие функциональных групп во втором положении тиофенового цикла придает этим/ соединениям высокий синтетический потенциал, особенно в синтезе полианнелированных гетероциклов. Недавно открыты каскадные реакции, в которых 3-аминотиено[2,3-й]пиридины фигурируют как интермедиаты, что придает этим соединениям еще больший: синтетический интерес.
До настоящего времени методы получения и химические свойства 3-аминотиено[2,3-й]пиридинов были частично обобщены- в различных монографиях и литературных обзорах,1 10 однако отдельного обзора по этим соединениям не существует. Написание такого обзора вызвано практическими задачами настоящего диссертационного исследования, где замещенные 3-аминотиено[2,3-6]пиридины и их гидрированные аналоги являются как целевыми соединениями, так и исходными соединениями; или интермедиатами. Большая часть литературных источников содержит методы синтеза ароматических 3-аминотиено[2,3-і]пиридинов и в значительно меньшей степени их гидрированных аналогов. Кроме того,, в литературе отсутствуют данные о влиянии заместителей, связанных с пиридиновым циклом на условия получения 3-аминотиено[2,3-й]пиридинов. Несомненно, что заместители, связанные с 3-цианопиридин-2(1Я)-тионом вносят специфику и придают особенности методам синтеза замещенных 3-аминотиено[2,3- ]пиридинов. Поэтому настоящий обзор рассматривает полные пути синтеза5. 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов и: их гидрированных аналогов, включая в. большинстве случаев и предварительный синтез соответствующих замещенных 3-цианопиридин-2( 1 //)-тионов.
Путь синтеза замещенных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов из 2-галоген-З-цианопиридинов и а-меркаптонитрилов довольно сложный, многоступенчатый и имеет ограничения.11"14 Как правило, первоначально получают 3-цианопиридин-2(1Я)-оны 3, например, конденсацией 1,3-дикетонов 1 с цианоацетамидом 2. Эта реакция не всегда протекает региоселективно, в случае симметричных дикетонов (ацетилацетон, дибензоилметан) реакция приводит к одному изомеру. Несимметричные 1,3-дикетоны (бензоилацетон, пиридацилацетон и др.) образуют смесь региоизомеров.15 Далее 3-цианопиридин-2(1Я)-оны обрабатывают смесью РОСЬ и PClj и получают 2-хлорпиридины 4.
Реакция соединений 4c а-меркаптокарбонильными соединениями в присутствии оснований приводит к образованию 3-аминотиено [2,3-6] пиридинов 5. В качестве оснований используют К2СОз или алкоголяти металлов. На последней стадии реакции выход может достигать до 90%. 1 12 Однако, в целом выход сильно снижается при получении 2-хлорпиридинов. Кроме того, этот метод имеет ограничения в наборе заместителей в тиофеновом и пиридиновом циклах. Введение этим методом в положение 2 тиофенового цикла таких заместителей, как кетогруппы, различных амидных групп или нитрилыюй группы затруднительно, так как требует предварительного синтеза, например, труднодоступных а-меркаптокетонов и т.д. Отметим, что именно по этому пути синтеза были получены первые алкилзамещенные (Rl, R2, R3 = Alk) тиено[2,3-6]пиридины. 1.1.2. Путь синтеза б-замещенныхЗ-алшнотиено З-Ь/пиридинов.
Большинство методов синтеза б-замещениых тиенопиридинов базируется на реакциях а-галогенкарбонильных соединений 10 с 6-замещенными 3-цианопирщщн-2(1Й)-тионами 9, которые получают конденсацией натриевых солей Р-кетоальдегидов 7 с цианотиоацетамидом 8. Как правило, р-кетоальдегиды не вьщеляют в свободном виде, а получают соли 7 формилированием а-метилкетонов 6 этилформиатом в присутствии этилата натрия в эфире.16" к о DMF. Z = CN, СОСЬЪ, COC6Hj, CONH2, COOEt, СООН. R= СНз, C6HS, 2,4-СН3ОСбН3 3-CsH4N, 2-C4H3S, 3-C4H3S; 4-С1С6Н4; 4-CH3OC6H4; Ad1.
Установлено, что образование 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов протекает через стадию образования 2-алкилтиопиридинов 11, которые образуются по реакции SN2 ИЗ пиридинтионов 9 и а-галогенкарбонильных соединений 10 в присутствии эквимолярного количества 10% раствора КОН. Дальнейшая обработка соединений 11 избытком КОН протекает по реакции Торпа-Циглера через интермедиаты 12-14 с образованием 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов 15. Соединения 15 были получены в одну стадию без выделения 2-алкилтиопиридинов 11 взаимодействием пиридинтионов 9 и а-галогенкарбонильных соединений 10 в ДМФА в присутствии избытка КОН. Выход соединений 15, полученных различными методами, сопоставим, и находится в пределах 62-95%.16"20 Такими методами получены различные тиенопиридины 15, содержащие в положении 6 алкильный; адамантильный, арильный и гетарильный заместители. В частности получены б-(3-пиридил)тиенопиридины, содержащие фрагмент алкалоида дегидроанабазина.16"20 Можно отметить, что на скорость реакции Торпа-Циглера влияют два фактора:.стерический и электронный - СН-кислотность фрагмента SCH2Z. Влияние стерического фактора - экранирование CN-группы заместителем в 4 положении пиридинового цикла соединений 9 — отсутствует. Поэтому скорость реакции определяется легкостью отрыва протона от SCH2Z-rpynnbi и зависит от электроотрицателыюсти заместителя Z. Качественно установлено, что скорость циклизации по Торпу-Циглеру зависит от природы заместителя Z и убывает в следующем порядке: Z = СбН СО CN COOC2Hs CONH2 СООН.17 Циклизацию соединений; 11 (R = З-С5Н4К) в тиенопиридины 15 (R = 3-C5H4N) проводили в ДМФА в присутствии водного раствора КОН при 25С. В случае Z = С6Н5СО, CN для завершения циклизации необходимо 15-20 мин., при Z = COOEt, CONH2 это время увеличивается до 4-6 ч. Более жесткие условия необходимы для циклизации пиридил-2-тиоуксусной кислоты (Z = СООН). Эту реакцию проводили при кипячении в этаноле в присутствии двукратного избытка EtONa. Получить 3-аминотиено[2,3-]пиридины при Z = Н в таких условиях не удалось.17
Впервые 4,6-дизамещенные 3-цианопиридин-2(1Д)-таНЬІ (R , R = СНз; R = СНз, R2 = СбН;) были использованы в реакции Торпа-Циглера: для получения замещенных 3-аминотиено[2,3- ]пиридинов 30 лет назад.21 Эти соединения были получены следующим путем, первоначально были синтезированы 4,6-диметил-3-цианопиридин-2(1//)-тион и 4-фенил-6-метал-3-цианопиридин-2(1Я)-тион 18 реакцией цианотиоацетамида 8 с ацетилацетоном 16 или бензоилацетоном 17 соответственно." Далее взаимодействием пиридинов 18 с а-галогенкарбонильными соединениями в присутствии избытка КОН были получены тиенопиридины 19. 4,6-Дифенил-3-цианопиридин-2(1//)-тион получали из 4,6-дифенил-2-хлор-3-цианопиридина 20 и тиомочевины 21 и также использовали в синтезе тиенопиридинов."
Синтез замещенных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов, содержащих различные заместители в пиридиновом цикле.
Замещенные трифторметилпиридин-2(1#)-тионы 56, полученные из трифторметил-1,3-дикетонов 55 циаиотиоацетамида 8 явились удобными реагентами для синтеза трифторметилтиенопиридинов 57.28 36 48"52
Соединение 56 (R = CH3) получено двумя путями: 1) реакцией циаиотиоацетамида 8 с трифторацетилацетоном 55 и 2) взаимодействием 4-метокси-1,1,1 -три фторпент-3-ен-она 58 с КОН, а затем с цианотиоацетамидом. Выходы в обоих случаях составляют 88% и 89%, однако метоксипентенон 58 является более доступным реагентом, именно он используется для синтеза: трифторацетилацетона 55. Второй путь исключает предварительный синтез соединения 55 и его выделение, что сокращает и упрощает получение соединений 56 и 57. Региоселективный: синтез 4-метил-б-трифторметилпиридина 59, который является изомером пиридинтиона 56, удается осуществить, используя одни и те же исходные реагенты 8 и 58, но, изменив при этом последовательность операции. В начале под действием этилата натрия из соединения 8 генерируется анион циаиотиоацетамида, а затем в реакцию вводится кетон 58. Таким образом, был разработан региоуправляемый метод синтеза изомерных пиридинтионов 56 (R = СНз) и 59 и 3-аминотиенопиридинов 57 или 60.
С целью создания потенциальных лекарств в реакцию с соединениями 56, 59 вводились различные хлорацетамиды, содержащие фармакоформные группы (Ad NHCO,
Замещенные 3,6-диамино-5-цианотиено[2,3-6]пиридины 66 были синтезированы исходя из 6-амино-3,5-дицианогшридинтионов 65, которые в свою очередь были синтезированы различными методами
Аминопиридины 65 получены с выходом 60-95% реакцией непредельных нитрилов, содержащих нуклеофугную группу (Х=ОСН2СНз, NHCeHj) 61 с цианотиоацетамидом 8 или реакцией непредельных нитрилов 62, 63 с цианотиоацетамидом 8 или молононитрилом соответственно в присутствии оснований.53 54 Кроме того, соединения 65 получены реакцией рециклизации 4Н-тиогшранов 64 при нагревании в этаноле или изопропаноле в присутствии N 16 метилморфолина. Реакция соединений 65 с а-галогенкарбонильными соединениями протекает в жестких условиях при нагревании в ДМФА до 50-60С в присутствии избытка 10% КОН. Вероятно, это связано с тем, что аминогруппа в молекулах соединений 65 является донором электронов и понижает электроотрицательность нитрильных атомов углерода, что снижает скорость циклизации по Торпу-Циглеру. Более того, в основной среде достаточно кислые атомы водорода NH2-rpynnbi могут взаимодействовать с основанием с образованием сопряженного аниона NH с пиридиновым циклом, что еще в большей степени ингибирует протекание циклизации по Торпу-Циглеру.
Соли 5-ацетил- или этоксикарбонилпиридин-2-тиолатов 70 были получены реакцией непредельных карбонильных соединений, содержащих нуклеофугную группу
При наличии нескольких нуклеофильных центров в молекулах соединений 70 (R = NH2, ОН) реакция этих соединений с а-галогенкарбонильными соединениями протекает региоселективно по атому серы с образованием S-алкилпиридинов 71, которые были использованы для синтеза замещенных 3-аминотиенопиридинов 72. Отметим, что в случае б-гидроксипиридинов 71 циклизация в тиенопиридин 72 (R4 ОН) протекает в жестких условиях при кипячении в EtOH с двукратным избытком КОН. 1,5-Нафтиридины 77 (R = Н) таюке были получены реакцией натриевой соли 2-формилхинуклидин-3-она 78 с цианотиоацетамидом.63
Реакцией нафтиридинов 77 с хлорацетонитрилом в ДМФА в присутствии небольшого избытка КОН при 20С получены с высоким выходом 78-92% замещенные 3-амино-2-цианотиено[2,3-6]-1,5-нафтиридины79.
Другой подход- к синтезу труднодоступного 2,7-нафтитридин-З-тиона и аннелированных аминотиофенов был обнаружен при исследовании химических свойств кетона Назарова - 1,2,5-триметилпиперидин-4-она.
Конденсация натриевой соли З-формилпиперидин-4-она 80 с цианотиоацетамидом 8 в этаноле протекает с образованием непредельного тиоамида 81, а не ожидаемого 1,6-нафтиридинтиона 82. Соединение 81 при кипячении в этаноле в присутствии пиперидина претерпевает кислотное расщепление по Кляйзену (пунктирная линия) с образованием интермедиата 83, который циклизуется по реакции Михаэля в пиперидин 84. Далее в условиях реакции протекает реакция Торпа-Гуареши с замыканием 2,7-нафтиридина 85, который дегидрируется с образованием нафтиридинтиона 86. Нафтиридин 86 использован в синтезе тиенонафтиридинов 87, которые получены в относительно мягких условиях при взаимодействии с а-галогенкарбонильными соединениями в ДМФА в присутствии небольшого избытка 10% КОН при20С с выходом 75-78%.64 1.1,9. Синтез гидрированных 3-аминотиеио[2,3-Ь]пиридинов. 1,7-Дигидро-3-аминогиено[2,3- ]пиридины получают из а-галогенкарбонильных соединений и солей ІД-дигидропиридин -тиолатов, способы синтеза которых обобщены в обзорах.1,6,9 10 Отметим, что наиболее часто используют для получения замещенных солей 1,4-дигидропиридин-2-тиолатов 91: 1) реакцию непредельных тиоамидов 63 с 1,3-дикарбонильными соединениями 88 или их енаминами, 41,65 72 2) реакцию непредельных карбонильных соединений 89 с цианотиоацетамидом 873 79 и 3) трехкомпонентную конденсацию альдегидов 90, 1,3-дикарбонильных соединений (88) с цианотиоацетамидом
Синтез замещенных 3-цианопиридин-2(1//)-тионов
Анализируя литературу по методам синтеза 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов, видно, что разнообразие в заместителях пиридинового ядра этих соединений достигается на стадии формирования пиридинового цикла за счет большого разнообразия способов синтеза, в основном 3-цианолиридин-2(1//)-тионов. Различные подходы к синтезу 3-цианопиридин-2(1Я)-тионов, базирующиеся на реакциях циклизации, позволяют, подбирая соответствующие синтоны, вводить в молекулу самые разнообразные заместители в различные положения пиридинового цикла. Разнообразие заместителей во втором положении 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов достигается, в основном, за счет использования широкого спектра галогенметиленактивных соединений в реакциях алкилирования и последующей реакции циклизации Торпа-Циглера.
Подводя краткий итог, можно отметить, что химия замещенных 3-аминотиено[2,3-6]пиридинов относительно хорошо изучена и на сегодняшний день может быть представлена как самостоятельное направление. Эти соединения явились удобными реагентами для синтеза разнообразных органических соединений, особенно полианнелированных гетероциклов, полезных в практическом и теоретическом плане.
Замещенные 3-цианопиридин-2(1Я)-тионьі: нашли широкое применение в разнообразных областях тонкого органического синтеза, химии красителей, физиологически активных веществ, антиоксидантов и других практически важных веществ. Среди замещенных 3-цианопиридин-2(1#)-тионов и их производных обнаружены вещества, обладающие бактерицидной; акарициди ой, нематоцидной, противовоспалительной активностями. Целые классы замещенных 3-цианопиридин-2(1//)-тионов проявили себя активными при лечении таких заболеваний как,рак, цирроз печени, инфаркт миокарда, атеросклероз, различные артриты и депрессии.
С точки зрения химика-синтетика 3-цианопиридин-2(1//)-тионы - это бифункциональные соединения, содержащие в вицинальном положении нитрильнуго и тиоамидную с эндоциклическим атомом азота группировки, что предполагает возможность проведения ряда специфических химических превращений, затрагивающих либо одну, либо другую, либо обе функции одновременно. Таким образом, 3-цианопиридинтионы; являются превосходными реагентами в синтезе труднодоступных анелированных и других полифункциональных систем.
Объектами нашего исследования: выбраны. 3-цианопиридин-2(1Я}-тионы- и их гидрированные аналоги, а также а-галогеналканы и а-галогенкарбонильные соединения, такие как эфиры 4-хлорацетоуксусной кислоты, Л -этоксикарбонилхлорацетамид и другие хлорацетамиды.
Интенсивная разработка методов синтеза производных 3-циашширидин-2(1#)-тионов, основанных на реакциях гетероциклизации, успешно ведется с восьмидесятых годов прошлого века. Эти соединения вызывают неослабевающий интерес как у химиков синтетиков, ввиду их большого синтетического потенциала, так и у биологов, в виду высокой физиологической активности их производных. Известно, что пиридиновый цикл входит в состав разнообразных природных веществ и лекарств.114 2.1.1. Синтез замещенных 3-цшшопиридин-2(1Д)-тионов.
В настоящей работе мы использовали как уже известные 3-цианопиридин-2(1//)-тионы, так и синтезированные впервые. В некоторых случаях методы синтеза 3-цианогшридин-2(1Я)-тионов были нами модифицированы.
Так при синтезе 4-арил-5,6-алкилзамещенных 3-цианопиридин-2(1/)-тионов 4а-с мы использовали разработанный в группе «Химии карбонитрилов» модифицированный метод синтеза, основанный на трехкомпонентнои конденсации ароматических альдегидов 1а,Ь, алифатических циклических кетонов 2а,Ъ, и, цианотиоацетамида 3 в этаноле в присутствии триэтиламинаг1 1 Этот же способ мы использовали при синтезе 4-(2-тиенил)-6-метил-3-цианопиридин-2(1Л)-тиона 4d из ацетона (табл. 1).
Формилированием а-метил(метилен)кетонов 2 и последующей реакцией натриевых солей а-формилметиленкетонов 5 с цианотиоацетамидом 3 получены как ряд уже известных 3-цианопиридин-2(1ії)-тионов со свободным четвертым положением, так и не описанные ранее пиридинтионы
Введение трифторметилышй группы в органическую молекулу иногда вызывает существенные изменения в ее химических, физиологических, или физических свойствах. более важными для разработки новых агрохимикатов и лекарств. Это побудило нас к разработке методов синтеза новых 3-цианопиридин-2(1 #)-тионов, содержащих трифторметильнуїо группу, как предшественников разнообразных гетероциклических соединений с предполагаемыми полезными свойствами.
Немногочисленные описанные ранее трифторметилзамещенные 3-цианопиридин-2(1Я)-тионы были получены на основе доступных каталожных 1 -дикетонов.48"52 Синтез трифторметилзамещенных 3-цианопиридин-2(1#)-тионов в основном определялся доступностью 1,3 -дикетонов, содержащих трифторметильнуїо группу, получение которых является задачей весьма трудоемкой. Так, например, в работе124 соли 7 получают в бензоле в присутствии тре/я-бутилата калия, реакцию проводят в течение 15 часов. Затем реакционную смесь обрабатывают водной серной кислотой, экстрагируют эфиром, сушат, упаривают и разделяют на хроматографической колонке. При этом дикетоны являются очень легкоплавкими веществами ( 40-90С) или жидкостями. Выходы дикетонов колеблются в пределах 40-90%. Следует также отметить, что подавляющее число этих дикетонов являются ароилтрифторацетонами.
Синтез 2-алкилтио-1,4-дигидро-3-цианопиридинов и 3-амин о-1,4-дигидротиено[2,3-6]пиридинов
Способ А. К суспензии 0.01 моля соответствующего эфира 4-(3-цианопиридил-2-тио)ацетоуксусной кислоты 52 в 50 мл: этанола прибавляют, 1.36 г (0.02 моля): этилата. натрия и кипятят при перемешивании 0,5 ч. Далее реакционную смесь охлаждают до 20С, подкисляют 2.5 мл 10-%-ной, НО. Осадок отфильтровывают и промывают. водой, этанолом, гексаном.
Способ Б, Смесь 0,01 моля соответствующего пиридин О/О-тиона 4, 1.7 г (0.025 молей) этилата натрия и 1.65 г (0.001 моля) этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты 51а в 50 мл этанола кипятят 0.5 ч при перемешивании. Далее реакционную смесь охлаждают до 20С, подкисляют 2.5 мл- 10-%-ной НО. Осадок отфильтровывают и промывают водой, этанолом, гексаном.
Характеристики неописанных в работе105 соединений 53 представлены в табл. 33, 34.
Общая методика синтеза 4-арил-5-ішано-б-(3-зтоксикарбонил-2-оксопротілтио)-3-карбометокси-2-метил-1.4-дигидропиридинов (54). К раствору 0.01 моля соответствующей соли 23f,m,n в 15-20 мл этанола при перемешивании прибавляют 1,4 мл (0.01 моля) этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты 51а и продолжают перемешивание при 40-45С 0.5-1 ч. Затем смесь разбавляют 5 мл воды и выдерживают 1-3 ч в холодильнике.. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, этанолом и гексаном. В случае соединения 54а выделившийся остаток отделяют, промывают водой, экстрагируют эфиром, эфир упаривают на ротационном испарителе. Характеристики соединений 54 представлены в табл. 35,36.. 4-Гидрокси-1,2-дигидро-2-оксопиридо[2 \3 :4.$1тиено[2,3-Ъ]пиридины (55).
Способ А: 0.01 Моля эфира 54Ь или 54с растворяют при нагревании в 30 мл этанола до образования раствора. К полученному раствору прибавляют раствор 1.12 г КОН в 20 мл этанола и кипятят реакционную смесь в течение 5 минут. После охлаждения-реакционную смесь подкисляют 3 мл концентрированной HCL Вьшавший осадок отделяют и последовательно промывают водой, этанолом и гексаном.
Способ Б. К суспензии 0.01 моля соответствующей соли 23m,n в 20 мл этанола прибавляют 1,4 мл (0.01 моля) этилового эфира. 4-хлорацетоуксусной кислоты 51а, нагревают реакционную смесь до растворения исходных веществ, прибавляют 1.12 мл 10% водного раствора КОН и; перемешивают 0.5 часа при кипячении- с обратным холодильником. После охлаждения: реакционную смесь подкисляют 3 мл концентрированной соляной кислотой. Выпавший осадок отделяют и последовательно промывают водой, этанолом и гексаном.
Соединения, полученные такими методами аналитически: чистые (ПМР) и могут быть использованы для дальнейших синтезов.
Синтез 4 (3-ицианопиридш-2-тио)-аиетилуретанов- (57) осуществляют: аналогично эфирам 4-(3-цианоішридил-2-тио)ацетоуксуснойі кислоты 52а-г из: соответствующих пиридинтиоков 4 и хлорацатоуретана 56.
Характеристики соединений 57 представлены в табл. 37. Общая методика синтеза пиридо[3 .2 :4,5]тиено[3,2 ]пиримидин 2.4 диолов (59a-w). Способ А. К суспензии-0.01 моля соответствующего ацетилтиоуретана 57 в 35 мл этанола добавляют 1,02 г (0.0015 моля) EtONa и кипятят 0.5 ч при перемешивании. Далее реакционную смесь охлаждают до 25С, подкисляют 1.5 мл 10% НС1 и осадок отфильтровывают.
Способ Б. В смесь растворителей из 25мл этанола и 25мл ДМФАч помещают 0.01 моля: соответствующего пиридин-2(1#)-тиона 4, 0.01; моля N--этоксикарбонилхлорацетамида 56, и 1.7 г (0.025 моля) этилата натрия. Реакционную смесь перемешивают при 60С 2 ч, охлаждают до 20С, подкисляют 2,5 мл 10-%-ной НС1; Осадок отфильтровывают и промывают водой, этанолом, гексаном.
Характеристики соединений 59a-w представлены в табл. 38. Общая методика синтеза 4-арж-6[{2-(этоксшарбонж)амино-2-оксоэтил}тио1-2-метил-1,4-дигидуо-З-карбэтоксипиридипов (бОа-е). К раствору 0.01 моля соответствующей солн1,4-дигидропиридина 23 в 15-20 мл этанола при перемешивании прибавляют 1.66 г (0,01 моля) хлорацетилуретана 56 и продолжают перемешивание в течение 1 часа. Затем смесь разбавляют 5 мл воды и оставляют в холодильнике на ночь. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, этанолом, гексаном, и перекристаллизовывают из этанола.
Характеристики соединений 60 представлены в табл. 35, 36. 1.2,3,4, б. 9-Гексагидро-2,4 диоксо-9- (4-карбометоксифенил)-8 карбоэтокси- 7-мети-лпиридо[3 .2 :4,51тиено[3 2-с1]пиримидин (62) и 2,4-дигиоксо-7-метил-9-(3-пиуидш)-8-(Н-фенилкаубамоил)-пиуидо[3\2 :4,51тиено[3,2-сЦпиуимидин (64). Способ А. К суспензии 0.01 моля соответствующего соединения 60b,d в 15 мл-ДМФА прибавляют 11.2 мл 10% водного раствора КОН. Реакционную смесь перемешивают при нагревании 9 0-95С в течение 1 часа с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и. добавляют 1 мл концентрированной НС1. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, этанолом и гексаном.
Способ Б. К суспензии 0.02 моль соответствующей соли 1,4-дигидропиридинтиона 23d или 23п в 20 мл ДМФА прибавляют 0.34 г (0.02 моля) хлорацетилуретана 56, нагревают реакционную смесь до растворения исходных веществ и перемешивают 1 час. Затем реакционную смесь разбавляют водой до появления осадка и оставляют на ночь. На следующий день к реакционной смеси прибавляют 22.4 мл 10% водного раствора КОН и: перемешивают при нагревании 90-95С в течение 1 часа с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и добавляют 1.3 мл концентрированной НС1. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, этанолом и гексаном.
![Синтез и исследование новых амфифильных соединений на основе производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана](/i/i/4708/551014.png "Синтез и исследование новых амфифильных соединений на основе производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана Веремеева Полина Николаевна")
