Содержание к диссертации
Введение
1 Литературный обзор 9
1.1 Подходы к формированию спиросоединений 11
1.1.1 Реакции формирования спироузла 11
1.1.2 Реакции одновременного формирования цикла и спироузла 14
1.2 Существующие методы синтеза спиропирролидинооксиндолов 16
1.2.1 Реакции формирования спироузла 17
1.2.1.1 Окислительные перегруппировки тетрагидро-Р-карболинов 17
1.2.1.2 Внутримолекулярные реакции Манниха 22
1.2.1.3 Внутримолекулярные реакции Хека 22
1.2.1.4 Реакции радикальной циклизации 24
1.2.1.5 Перегруппировки [(М-азиридинометилтио)метилен]-2- оксиндолов 26
1.2.2 Реакции одновременного формирования цикла и спироузла 27
1.2.2.1 Реакции расширения цикла спироциклопропилоксиндолов 27
1.2.2.2 Реакции [3+2] диполярного циклоприсоединения 30
1.2.2.2.1 Синтетические подходы к построению спиропирролидинооксиндольного ядра с использованием азометин-илидов, генерируемых методом декарбоксилирования 37
1.3 Заключение 47
2 Обсуждение результатов 49
2.1 Синтез новых бис-|3,а'-спиропирролидинооксиндолов, содержащих роданиновый фрагмент 49
2.1.1 Кваитово-химическое моделирование реакции образования 56 бис-р,а'-спирогетероциклов
2.1.2 Синтез бис-спирогетероциклов, содержащих спиропирролизидинооксипдольный фрагмент 61
2.2 Синтез бис-(3,(3'-спиропирролидинооксиндолов, содержащих роданиновый фрагмент 67
2.3 Изучение синтетических возможностей метода синтеза бис- (3, (3' -спиропирро лидинов 78
2.3.1 Синтез бис-(3,Р'-спиропирролидинов, содержащих псевдотиогидантоиновый, 1,3-тиазолидин-2,4-дионовый фрагменты 78
2.3.2 Синтез бис-(3,(3'-спиропирролидинов, содержащих два оксиндольных фрагмента, либо тиазолотриазин-6-оновый фрагмент 80
2.3.3 Синтез диполярофилов и бис-Р,Р'-спиропирролидинов на основе пирроло[2,1-а]дигидроизохинолин-2,3-дионов 89
2.4 Синтез бис-(3,а'-спирогетероциклов, содержащих спиротиапирролизидинооксиндольный и спироизотиапирролизидинооксиндольный фрагменты 93
2.5 Выводы 100
3 Экспериментальная часть 101
3.1 Методика спектроскопических измерений 101
3.2 Квантово-механические расчеты 101
3.3 Синтез промежуточных и целевых соединений 103
3.4 Данные рентгеноструктурного анализа 141
4 Приложение 145
5 Список использованных источников 149
- Реакции одновременного формирования цикла и спироузла
- Синтетические подходы к построению спиропирролидинооксиндольного ядра с использованием азометин-илидов, генерируемых методом декарбоксилирования
- Синтез бис-спирогетероциклов, содержащих спиропирролизидинооксипдольный фрагмент
- Синтез промежуточных и целевых соединений
Введение к работе
Одним из важных направлений современной синтетической органической химии является создание новых синтетических протоколов, позволяющих получать соединения, потенциально являющиеся биологически активными веществами, в частности, аналоги природных алкалоидов, которые могут быть использованы для создания новых классов лекарственных веществ.
Первоочередные синтетические цели во многом определяются развиваемыми в последние годы представлениями о «привилегированных структурах» - молекулярных фрагментах, обладающих аффинитетом к большому числу рецепторов. Среди таких структур можно выделить, 3,3'- дизамещенные и спироциклические производные оксиндола, входящие в структуры большого класса природных биологически активных соединений и ряда терапевтически значимых веществ, например таких как (+)-элакомин а, конвулутамидин Ь, диоксобрасснин с, спиробрасснин (1 и т.д.1^
11= СН2СОСН3; СН2СНС1; СН3;
СН=СН2; СН2СН2ОН.
Объектом исследования данной диссертационной работы являются методы синтеза новых аналогов природных алкалоидов, содержащих спиропирролидиноксиндольный фрагмент е, например таких как (-) - хорсфилин алкалоид, встречающийся в растении Ног$Ае1сИа яирегЬа и проявляющий анальгезирующую активность*; митрафиллин g и ринкохиллин
h - двух алкалоидов древесной лианы Uncaria tomentosa («кошачий коготь»),
обладающих иммуностимулирующим действием5*.
Из существующих
синтетических решении спиропирролидиноксиндольного ядра (описанию которых посвящен литературный обзор диссертации) был выбран подход, основанный на [3+2] диполярном циклоприсоединении как симметричных, так и асимметричных азометин-илидов к активированным диполярофилам вариабельного строения. Такой выбор объясняется тем, что циклоприсоединение обычно протекает и стерео-, и региоспецифично, благодаря чему можно получить гетероциклы с определенным расположением заместителей и заданной стереохимией.
Несмотря на значительное число примеров синтеза бис-спиро[индол- 3,2'-пирролидинов] методом [3+2] диполярного циклоприсоединения с участием азометин-илидов, круг используемых исходных объектов как в случае диполярофилов, так и в случае аминокислот, применяемых для генерирования азометин-илидов (в основном, это саркозин и пролин) ограничен. Не изучен механизм формирования стерически перегруженных бис-спирогетерциклов с вицинальным расположением спироузлов. Также все описанные в литературе бис-спиропирролидинооксиндолы содержат спиро[индол-3,2'-пирролидиновый] скелет, являющийся изомерным фрагменту, присутствующему в природных спирооксиндольных алкалоидах (пирролидин спиросочленен с оксиндольным циклом по (3- положению).
Сведения о синтезе бис-спиро[индол-3,3'-пирролидинов] в литературе отсутствуют.
Таким образом, главной целыо диссертационного исследования
являлась разработка и изучение границ применимости методов синтеза бис-
аналогов
природных
спирогетероциклических
спиропирролидинооксиндольных алкалоидов. Другим направлением работы было развитие методов синтеза бис-спиро[индол-3,2'-пирролидинов], а так же изучение механизма [3+2] циклоприсоединения асимметричных азометин-илидов к диполярофилам с применением квантово-химических БРТ расчетов уровня ВЗЬУР/6-ЗШ**.
Первая глава диссертации содержит литературный обзор, в котором обсуждаются классификация общих подходов к построению спироциклических соединений и в соответствии с этой классификацией описанные в литературе подходы к построению спиро- и бис- спиропирролидинооксиндолов. Завершается первая глава выводами, обобщающими имеющиеся достижения, обозначивающими проблемы и не решенные вопросы в области темы диссертационного исследования.
Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Она состоит из четырех разделов, соответствующих основным направлениям проведенных исследований:
.Аг(Н0
синтез бис-(3,р'-спиропирролидинооксиндолов;
синтез новых бис-р,а'-спиропирролидино/пирролизидинооксиндолов, содержащих роданиновый фрагмент;
изучение синтетических возможностей метода синтеза бис-р,(3'- спиропирролидинов;
а) Х=8, У=СН2; Ь) Х=СН2, У=8. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 09-03-00726-а), Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической
сфере (проект № 9653/10 (2009-2010 г.г.) и № 13105/10 (2010-2011 г.г.)).
1. Литературный обзор
Многочисленные описанные в литературе синтетические усилия, направленные на получение новых спирогетероциклов, мотивируются достижением одной из двух основных целей:
Одной из вероятных причин высокой биологической активности природных спирогетероциклов может являться то, что они, обладая жесткой пространственной организацией, высоко комплементарны важнейшим «трехмерным» биомишеням (ферменты, рецепторы, ионные каналы). В
Создание бистабильных молекулярных систем, способных существовать в двух термодинамически устойчивых изомерных формах, существенно различающихся своими физико-химическими характеристиками. Обратимые перегруппировки между открытоцепной и спироциклической формами индуцируемые внешним воздействием (фото-, термо-, сольвато-, электрохромизм) могут найти применение в молекулярной электронике и фотонике. [1]
широком ряду физиологически активных спирооксиндольных алкалоидов следует отметить:
рхинохиллин
спиротрипростатин А
ОМе
птероподин
О повышенном интересе к структурам подобного типа свидетельствует недавнее появление двух мини-обзоров:
Christiane М., Carreira М. Construction of Spirо[pyrrolidine-3,3- oxindoles] Recent Applications of the Synthesis of Oxindole Alkaloids.Eur. J. Org. Chem., 46, 2209-2219 (2003).
Chris V., Scheidt A. Pyrrolidinyl-Spirooxindole Natural Products as Inspirations for the Development of Potential Therapeutic Agents. Angew. Chem.Int.Ed, 46, 8748-8758 (2007).
(-)-хорсфилин
Поскольку темой диссертационного исследования является разработка методов синтеза бис-спиросочленненых гетероциклов, содержащих оксиндольный фрагмент, в литературном обзоре вначале рассматриваются внешне общие (иногда даже формальные) подходы к формированию спироуглеродного центра. При этом основная часть обзора посвящена известным методам синтеза спирооксиндолов.
1.1 Подходы к формированию спиросоединений
Основные подходы к синтезу спиросоединений были формализованы Р. Прадхи и сотрудниками в обзоре «А synthon approach to spiro compounds.» [3] Теоретическая основа описанных в обзоре подходов базируется на ретросинтетическом анализе гипотетического спиросоединения. Разрыв связей, как формирующих, так и не формирующих спироузел, в спиросоединении позволил авторам выделить основные системы синтонов I- III (схемы 1, 2, 3) для генерирования спиросоединений и классифицировать имеющиеся в литературе данные по их формированию (обзор насчитывает более 120 примеров реакций спироциклизации). Согласно приведенной в обзоре классификации, можно выделить три основных типа подходов к формированию спиросоединений (таблица 1):
Реакции формирования цикла (при наличие тетракоординированного атома углерода - будущего спироатома и спироцентра) (схема 1);
Реакции формирования спироузла (схема 2);
Реакции одновременного формирование и цикла и спироузла (схема 3).
Реакции первого типа здесь не обсуждаются, поскольку диссертационное
исследование посвящено методам формирования спироцентров, поэтому далее речь более подробно пойдет о реакциях второго и третьего типов.
1.1.1 Реакции формирования спироузла Разрыв одной связи, участвующей в формировании спироузла, приводит к системе На, состоящей из одного синтона, цикла связанного с боковой алкильной группой, содержащей «спирогенный» атом углерода (схема 2). Примеры применения такого вида систем наиболее многочисленны. Так, например, ряды тетраазоспиро[5,5]трионов V, VI были синтезированы из соединений IV в присутствии диэтилазодикарбоксилатаМЧ- хлор(бром)сукцинимида в качестве водоотнимающего агента (схема 4).[4]
Таблица 1. Три основных типа подходов к формированию спиросоединений [3]
Me2N
*HX
Me2N
4NH DEAD/NCS/NBS R'
V VI
R=H; 2'-Me; З'-Me; 4'-Me; 2',3'-(Me)2; Et; OMe; 2',3',4'-(OMe)3
NMe„
MeCN
N.
О N О
А-
IV
Схема 4
При разрыве двух связей, участвующих в формировании спироузла, в одном из циклов спиросоединения генерируется система IIb, состоящая из двух синтонов: циклическая компонента и ациклическая (схема 2). Одним из многочисленных примеров применения такого рода систем является работа Джоши и сотрудников по синтезу спиросоединений VIII. Авторы использовали в качестве синтона первого типа 1чГ-алкил/ацил-3,4,5- замещенные изатины VII (схема 5). [5] На наш взгляд, отнесение подобных превращений к типу IIb является не вполне корректным, так как очевидно, что вначале происходит образование азометина, затем внутримолекулярное нуклеофильное присоединение. Следовательно, правильнее было бы отнести эту реакцию к типу IIa.
R=H, COMe; R1=H,5-F,4-F,3-CF3; R2=H,F, Me; О X=CH, N
Схема 5
Разрыв двух связей, участвующих в формировании спироузла, в обоих циклах спиросоединения приводит к системе 11с, состоящей из одного синтона, все атомы которого входят в состав исходной спироструктуры (схема 2). Реакции подобного типа представлены очень ограниченным числом примеров. В качестве подобных синтонов могут выступать длинные
X
Сопрякенное присоединение
ациклические соединения. Например, (Е)- и (2)-2-метоксикарбонилметилен- 1,6-диоксоспиро[4.6]деканы XI и XII получены из равновесной смеси ациклического кетоспирта IX и его ацеталя X путем внутримолекулярного сопряженного присоединения (схема 6). [6]
МеООС
МеООС
Схема 6
Как отмечают авторы обзора [3], реакции с участием системы синтонов lid, состоящей из двух ациклических компонентов, на данный момент не известны.
1.1.2 Реакции одновременного формирования цикла и спироузла
Разрыв двух связей: как формирующей, так и не формирующей спироузел в одном из циклов спиросоединения приводит к системе двух синтонов Illa: цикла с боковой группой и ациклического фрагмента (схема 3). Синтез спиросоединений XV и XVI с использованием системы синтонов Illa был осуществлен Гельми и соавторами по реакции Дильса-Альдера в присутствии дихлорида этилалюминия, выступающего в качестве катализатора (схема 7). [7]
XVI
О +
СН2С12, EtAlCl2
+
К' XIV
N \ R
-R2
Схема 7
Разрыв одной формирующей и одной не формирующей спироузел связей в двух разных циклах спиросоединения приводит к системе ШЬ, состоящей из одного разветвленного ациклического синтона (схема 3), иллюстрируется лишь одной известной реакцией этого типа. Григг и соавторы синтезировали ряды 5/6 и 5/12-17-членных бициклоспиросоединений с использованием синтона ШЬ. Енины XVII, подвергшиеся региоспецифичному гидростаннилированию, дали а- винилстаннаны XVIII которые в результате циклизации превратились в спироциклы 1ХХ (схема 8). [8]
О- Н8пВи3 ^
XVII XVIII 1ХХ
п=1,2; Х=0, ЖЮРИ, ШС^РЬ
Схема 8
В результате разрыва в спиросоединении двух связей, формирующих спироузел в одном цикле, и связи, не участвующей в формировании спироузла в другом, образуется система трех ациклических синтонов Шс (схема 3). Саул и соавторы сообщили о синтезе спиробисимидазолидина XXI из 1,3-дизамещеного производного ацетона XX (схема 9). [9]
я Ш-ЦЦ^
НС1Н2Ы. А /КН2НС1 КС8М, ДМФА ^ V у
ХХ XXI
Схема 9
Примеры применения системы IIId на данный момент не известны.
0 РЬМе
Гхмг ^. гх
П БпВи
Р0(С)
Таким образом, при всем формальном разнообразии синтетических подходов, наиболее эффективными и распространенными являются два основных типа реакций:
Реакции одновременного формирования цикла и спироузла
Иными словами, движущей силой реакции является, по-видимому, первоначальная атака стерически не перегруженным СН2 - фрагментом азометин-илида СН - фрагмента двойной углерод-углеродной связи, что и задает в дальнейшем регионаправленность циклоприсоединения.
Синтез бис-спирогетероциклов, содержащих спиропирролизидинооксиндольный фрагмент Известно, что пролин 18 при взаимодействии с карбонильными соединениями может участвовать в генерировании азометин-илидов 19 in situ по методу декарбоксилирования [62, 81]. Этот подход нашел широкое применение для формирования пирролизидиновых скелетов 20 путем 1,3- диполярного циклоприсоединения азометин-илидов 19 к активированным двойным углерод-углеродным связям (схема 8). Мы исследовали трехкомпонентную реакцию пролина с изатином в качестве карбонильной компоненты для генерирования 1,3-диполя и арилиден производными роданина 9 в качестве диполярофилов. Соединения 9а,(1,Ь,] были использованы в качестве диполярофилов для присоединения азометин-илида 19а, генерируемого из пролина и изатина. В результате 1-2 часового кипячения в метиловом спирте был получен ряд бис- спиропирролизидинооксиндолов 21а-с1 (схема 9). Следует обратить внимание на то, что при всей внешней схожести строения азометин-илидов, генерируемых на основе саркозина и пролина, а также сопоставимых значениях индексов реакционной способности (рисунок 10) результат циклоприсоединения азометин-илида полученного из пролина выглядит совершенно иначе, чем в случае с саркозином и, следует признать, этот результат оказался неожиданным для нас. Реакция с пролином пошла по пути В (схема 10), приводящему к 1,3- расположению спироцентров, а не 1,2-расположению, характерному для реакций с саркозином. Строение полученных бис-спиропирролизидинооксиндолов 21a-d, а также регио- и стереоселективность их образования подтверждены данными ЯМР Н и корреляционной спектроскопии (рисунок 8, 9). Формирование хиральных центров при атомах С(3), С(Г) и С(2 ) подтверждается наличием в ЯМР спектрах соединений 21a-d двухпротонных мультиплетов диастереотопных групп С Н2, С Н2, С Н2 пирролизидинового цикла в области от 1.75 до 3.00 м.д., а также АВ-квартета диастереотопной метки бензильного или фуран-2-илметильного фрагмента в области 4.90-5.25 м.д.. В районе 4.60 м.д. наблюдается однопротонный дублет дублетов атома водорода 7 а и в районе 4.76 м.д. синглет протона 2 , что указывает главным образом на невицинальное расположение спироузлов в молекулах аддуктов 21a-d. Отсутствие корреляций между сигналами протонов 7 а и 2 (рисунок 9) в корреляционном спектре соединения 21с также подтверждает не вицинальное расположение спироузлов в пирролизидиновом цикле бис спироаддуктов 21a-d (спироузлы находятся при атомах углерода Г и 3 ).
Образование бис-спирогетероциклов 21а- 3 можно объяснить тем, что в отличие от диполя, генерируемого на основе саркозина, в котором ход реакции задает менее стерически перегруженный атом С(3) (первичный) с меньшим значением ИРС, в диполе, генерируемом на основе пролина, атомы С(3) и С(4) похожи по пространственному окружению (С(3) - вторичный, С(4) - третичный) и в данном случае решающую роль играют величины ИРС. Вероятно, свой вклад вносит также возросшая разница в электроотрицательностях атомов С(3) и С(4) в 16 и 22. Для структуры 16 она невелика 0.324-0.306=0.018, а для структуры 22 она возрастает до 0.291
Индексы реакционной способности для диполей, сгенерированных из саркозина (слева) и пролина (справа) и изатина После установления возможности применения в качестве метиленактивной компоненты роданина для синтеза диполярофилов.
Синтетические подходы к построению спиропирролидинооксиндольного ядра с использованием азометин-илидов, генерируемых методом декарбоксилирования
Таким образом, основываясь на проведенных синтетических экспериментах, можно полагать, что применяемый нами подход дает возможность получать сложные бис-спиросочлененные гетероциклы различного строения, содержащие не только спирооксиндольный фрагмент, но и другие гетероциклические системы.
Синтез бис-Р,а -спирогетероциклов, содержащих спиротиапирролизидинооксиндольный и спироизотиапирролизидинооксиндольный фрагменты Мы исследовали трехкомпонентные реакции с участием тиааналогов пролина: тиапролина 60а и изотиапролина 60Ь. Для реакций генерирования азометин-илидов подобные превращения мало исследованы и ограничены одним примером [81], для изотиапролина не известны вообще.
Трехкомпонентные реакции с использованием тиапролина (схема 32) и изатилиден производных роданина 9с1,Ь,], протекают с хорошими выходами регио- и диастереоселективно. Так же, как и для аддуктов 12а-] в образующихся бис-спироаддуктах 62а-с наблюдается вицинальное расположение спироузлов.
Строение аддуктов 62a-c подтверждено данными ЯМР H и COSY спектроскопии. Сигналы метиленовых звеньев тиапирролизидинового цикла в ЯМР Н спектрах аддуктов 62а-с (рисунок 25) подтверждают образование стереоцентров в молекулах аддуктов при атомах С(5 ), (6 ) и (7 ). С Н2 проявляются в виде АВ - квартета в области от 2.75 до 3.10 м.д., а С Н2 в виде АВ - квартета в области от 3.50 до 4.10 м.д.. В районе 4.25 м.д. наблюдается сигнал в виде однопротонного дублета атома водорода 7 , в то время как мультиплет протона 7 а сливается с АВ-квартетом диастереотопной метки бензильного (фуран-2-илметильного) фрагмента в области от 4.75 до 5.10 м.д. Характерные спин-спиновые взаимодействия атомов водорода 7 и 7 а друг с другом, свидетельствуют о вицинальном положение спироузлов в тиапирролизидиновом цикле (спироузлы находятся при атомах углерода 5 и 6 ). Корреляционный спектр также указывает на вицинальное положение спироузлов в молекулах 62а-с, так как наблюдаются корреляции сигнала протона 7 а располагающегося в области 4.75 м.д. с
Мы считаем артефактом выделенные корреляционные взаимодействия, потому что они не находят графического подтверждения в верхней части спектра Строение соединения 62Ь окончательно доказано методом РСА (рисунок 27). В соединении 62Ь карбонильные группы 2-оксиндольного и роданинового фрагментов находятся в трансоидной конфигурации аналогично соединениям 12 и 33. РСА позволил также подтвердить корректность отнесения сигналов, указывающих на вицинальный характер расположения спироузлов. По данным РСА молекулы циклоаддукта упакованы в элементарной ячейке в виде рацемической смеси энантиомеров.
В реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием арилированых производных роданина 9d,h,e и азометин-илида, генерируемого in situ из изотиапролина 60Ь и изатина (схема 33), как и в случае с диполями генерируемыми из пролина и изатина, с хорошими выходами регио- и диастереоселективно образуются, аддукты бЗа-с с невицинальным характером расположения спироузлов.
Строение продуктов циклоприсоединения азометин-илида 61Ь к диполярофилам 9(1,И,е также доказано методами ЯМР ]Н и корреляционной спектроскопии. В ЯМР 1Н спектрах соединений бЗа-с (рисунок 28) сигналы диастереотопных групп изотиапирролизидинового цикла С2 Н2 и С3 Н2, лежащие в области от 2.60 до 3.20 м.д., и АВ - квартет метиленового звена фуран-2-метильного (бензильного) фрагмента, находящийся в районе 5.00 м.д., подтверждают наличие хиральных атомов углерода С(5 ), С(б ), С(7 ). Однопротонные синглеты атомов водорода 6 и 7 а, находящиеся в районах 4.65 и 5.70 м.д. соответственно, указывают на невицинальный характер расположения спироузлов в молекулах аддуктов бЗа-с.
Двумерный ЯМР спектр области 2.35-8.50 м.д. соединения 63Ь Отсутствие корреляций между атомами водорода 6 и 7 а в двумерном спектре (рисунок 29) служит доказательством невицинального характера расположения спироузлов.
Таким образом, нами установлено, что изомерные аминокислоты тиапролин и изотиапролин, вступая в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения в составе изомерных 1,3-диполей образуют различные по строению циклоаддукты: с вицинальным и 1,3-расположением спироузлов.
Значения индексов реакционной способности для диполей, генерированных из пролина, тиапролина и изотиапролина.
Вероятно, для корректного объяснения наблюдаемого явления и предсказания результатов требуются квантово-химические расчеты высокого уровня, моделирующие минимально-энергетические пути для каждой серии подобных превращений в условиях максимально близких к экспериментальным, что и будет являться одним из направлений наших дальнейших исследований.
Как видно (рисунок 30), значения ИРС для атомов С(3) и С(4) коррелируют между собой в случае диполей, генерированных из пролина и тиапролина, но, несмотря на это, регионаправленность циклоприсоединения этих диполей существенно различается. В то же время, в случае диполя, полученного из изотиапролина и изатина, значения ИРС для атомов С(3) и С(4) значительно различаются, и поэтому вероятно атом С(4), имеющий большую нуклеофильность определяет место первоначальной координации с диполярофилом, задает таким образом путь реакции в целом, что и приводит к образованию аддукта с невицинальным расположением спироузлов.
Синтез бис-спирогетероциклов, содержащих спиропирролизидинооксипдольный фрагмент
Масс-спектры зарегистрированы на приборе «FINNIGAN LCQ DEA ХР МАХ» методом ESI, 1.8 кВ, при температуре 180 С) Д.В. Зимаковым (Южный научный центр РАН).
Экспериментальный набор отражения (РСА) получен на дифрактометре Bruker SMART CCD area detector (Mo-Ka- излучение). Структура решена прямым методом, все не водородные атомы локализованы в разностных синтезах электронной плотности и уточнены по F2 в анизотропном приближении; все атомы водорода помещены в геометрически рассчитанные позиции и учтены при уточнении в модели «наездника» с U(H) = n U(C), где п = 1.2 и 1.5 для метиленовых и СдгН групп соответственно, U(C) - эквивалентный температурный фактор атома углерода, с которым связан соответствующий атом Н. Все расчеты проведены по комплексу программ SHELXTL PLUS.
Названия соединений генерировались с помощью программы ACD Name из пакета ACD Labs версия 6.0. Газофазные квантово-механические расчеты были проведепы в приближении теории функционала плотности (DFT) с использованием гибридного функционала B3LYP, включающего трехпараметрический обменный функционал Беке [87,88] и корреляционный функционал Ли-Янга-Парра [89] в базисе 6-31G . Полная оптимизация геометрии молекулярных структур, отвечающих стационарным точкам поверхности потенциальной энергии (ППЭ) проводились до величины градиента 10"7 хартри/бор программным комплексом Gaussian-03 [90] на кластере Silver департамента химии ЮФУ. Природа стационарных точек на ППЭ была охарактеризована на основе анализа матрицы силовых постоянных Гессе. Расчет матрицы силовых постоянных осуществлялся аналитически по программе, встроенной в Gaussian-2003. Энергии нулевых колебаний были рассчитаны из аналитических колебательных частот без дополнительного масштабирования. Структуры, отвечающие энергетическим минимумам, находились методом наискорейшего спуска (движением по градиентной линии) из седловой точки (переходного состояния) в соседнюю критическую точку (седловую или минимум). Такой метод обеспечивает корректное определение градиентного реакционного пути [91], соединяющего минимумы с соответствующими седловыми точками. Начальное направление градиентной линии задавалось смещением вдоль направления переходного вектора соответствующей переходной структуры. При необходимости для поиска структур, отвечающих седловыми точкам (А,= 1), использовался метод синхронного транзита [92]. Индексы электрофильности [93-99] были получены с использованием программы Fulcui, любезно предоставленной группой R. Contreras (Университет Чили, Сантьяго, Чили). Индекс общей электрофильности представляет собой меру реакционной способности - энергетической стабилизации системы в случае, когда она приобретает дополнительный заряд AN из окружающей среды, и рассчитывается по уравнению со = помощью электрохимического потенциала /л и химической жесткости 77. Последние молено рассчитать, исходя из энергий граничных орбиталей ВЗМО и НСМО по уравнениям: ц. = !4(евзмо + Енсмо), Л = (вНсмо - евзмо), соответственно. Локальные индексы электрофильности сок связаны с индексами Фукуи на каждом атоме и рассчитываются по формуле сок = со Функция Фукуи для нуклеофильной атаки определяется как = р ,у.../ (к) - р м (к), где Р N (к) — электронная плотность в точке к пространства вокруг молекулы, N — число электронов в нейтральной молекуле, N+1 — число электронов в анион- радикале, образующемся при добавлении электрона на НСМО. Графические изображения молекулярных структур, представленные на рисунках в приложениях, были получены с помощью программы СЬешСгаЙ [100]. 3.3 Синтез промежуточных и целевых соединений . 3.3.1 Общая методика получения замещенных роданинов 8а-снм К смеси (1 моль) С82 с раствором КОН (1 моль) в 0.6 л Н20 прикапываю по каплям (1 моль) соответствующего амина (бензиламин/я- метоксибензиламин/фурфуриламин), через 1 час добавляют раствор (1 моль) хлоруксусной кислоты (нейтрализованный К2СОз) в 200 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов, подкисляют концентрированной НС1, нагревают 15 минут при 90С. Через 12 часов осадок отфильтровывают, кристаллизуют из спирта. ]Ч-бензилроданин 8а: Выход 81%. Тпл= 115 С. ]Ч-(4-метоксибензил)роданин 8Ь: Выход 76%. Тпл= 83 С. -(фуран-2-илметил)роданин 8с: Выход 80%. Тпл= 74 С. Замещенные в ядре изатины синтезировались из соответсвующих аминов по Зандмейеру.
Синтез промежуточных и целевых соединений
Одним из важных направлений современной синтетической органической химии является создание новых синтетических протоколов, позволяющих получать соединения, потенциально являющиеся биологически активными веществами, в частности, аналоги природных алкалоидов, которые могут быть использованы для создания новых классов лекарственных веществ.
Первоочередные синтетические цели во многом определяются развиваемыми в последние годы представлениями о «привилегированных структурах» - молекулярных фрагментах, обладающих аффинитетом к большому числу рецепторов. Среди таких структур можно выделить, 3,3 - дизамещенные и спироциклические производные оксиндола, входящие в структуры большого класса природных биологически активных соединений и ряда терапевтически значимых веществ, например таких как (+)-элакомин а, конвулутамидин Ь, диоксобрасснин с, спиробрасснин (1 и т.д.1
Объектом исследования данной диссертационной работы являются методы синтеза новых аналогов природных алкалоидов, содержащих спиропирролидиноксиндольный фрагмент е, например таких как (-) - хорсфилин алкалоид, встречающийся в растении Ног$Ае1сИа яирегЬа и проявляющий анальгезирующую активность ; митрафиллин g и ринкохиллин h - двух алкалоидов древесной лианы Uncaria tomentosa («кошачий коготь»), обладающих иммуностимулирующим действием5 . синтетических решении спиропирролидиноксиндольного ядра (описанию которых посвящен литературный обзор диссертации) был выбран подход, основанный на [3+2] диполярном циклоприсоединении как симметричных, так и асимметричных азометин-илидов к активированным диполярофилам вариабельного строения. Такой выбор объясняется тем, что циклоприсоединение обычно протекает и стерео-, и региоспецифично, благодаря чему можно получить гетероциклы с определенным расположением заместителей и заданной стереохимией.
Несмотря на значительное число примеров синтеза бис-спиро[индол- 3,2 -пирролидинов] методом [3+2] диполярного циклоприсоединения с участием азометин-илидов, круг используемых исходных объектов как в случае диполярофилов, так и в случае аминокислот, применяемых для генерирования азометин-илидов (в основном, это саркозин и пролин) ограничен. Не изучен механизм формирования стерически перегруженных бис-спирогетерциклов с вицинальным расположением спироузлов. Также все описанные в литературе бис-спиропирролидинооксиндолы содержат спиро[индол-3,2 -пирролидиновый] скелет, являющийся изомерным фрагменту, присутствующему в природных спирооксиндольных алкалоидах (пирролидин спиросочленен с оксиндольным циклом по (3- положению).
Сведения о синтезе бис-спиро[индол-3,3 -пирролидинов] в литературе отсутствуют. Таким образом, главной целыо диссертационного исследования являлась разработка и изучение границ применимости методов синтеза бисспиропирролидинооксиндольных алкалоидов. Другим направлением работы было развитие методов синтеза бис-спиро[индол-3,2 -пирролидинов], а так же изучение механизма [3+2] циклоприсоединения асимметричных азометин-илидов к диполярофилам с применением квантово-химических БРТ расчетов уровня ВЗЬУР/6-ЗШ .
Первая глава диссертации содержит литературный обзор, в котором обсуждаются классификация общих подходов к построению спироциклических соединений и в соответствии с этой классификацией описанные в литературе подходы к построению спиро- и бис- спиропирролидинооксиндолов. Завершается первая глава выводами, обобщающими имеющиеся достижения, обозначивающими проблемы и не решенные вопросы в области темы диссертационного исследования. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Она состоит из четырех разделов, соответствующих основным направлениям проведенных исследований:
