Введение к работе
Актуальность темы.ТритерпеноидныЙ скелет ланостана (А) лежит в основе целого ряда биологически активных природных соединений как растительного (инотодиол, ганодериковые кислоты), так и кивот-ного (сейшеллогенивы) происхождения. Близкими по строению углеродными скелетами обладают и такие иьтереснейшие по своему биологическому профилю природные соединения как агликоны хень-шеня и антибиотики группы фузидиевой кислоты.
Биологическая активность этих типов соединений такова, что они
могут представить существенный интерес для практического медицин
ского применения. Однако изучение этих возможностей сдерживается
малой доступностью таких соединений из-за их крайне небольшого со
держания, трудностей выделения и ограниченной доступности организ
мов-продуцентов. Кроме того, дискретность природных соединений и :
трудность их сопоставления друг с другом крайне затрудняют изуче
ние, зависимости мехду их структурой и действием для установления
каких-либо корреляций. Отсюда возникает задача разработки синтети
ческих путей получения как самих природных соединений тритерлено-
идногэ ряда, так. и их аналогов,'в частности, моделирующих стероид
ные производные. Это направление органической химии природных сое
динений сравнительно кало изучено, и из синтетических подходов к
ланостановым производным можно назвать, пояалуй, только синтезы
сейшеллогенинов. ':'.
Поэтому актуальность данной работы, посвященной синтезу биологически активных производных ланостана и их аналогов, представляется очевидной. Исходным соединением для этих исследований был выбран ланоотерин (Бф-гидрокси-'М^-тримвтилхолеста-а.г'»;-' диен), являющийся побочным, не используемым продуктом разделения овечьего "жиропота".".
Цели и задачи работы. Целью настоящего исследования является трансформация ланостерина, содержащегося в промышленной смеси ста-ринов с насыщенной боковой цепью и с 7,9(П)-дпеновой системой, в соединения с полиокислешшми боковыми цепями.-I физиологически активные тритерпеноиды типа инотодиопа, полиапкильные аналоги стероидов - полипореновые кислоты, <5"-лактоны, фитогормоны."Для этой цели было необходимо изучить поведение реакционных центров как в боковой цепи ( Д -связь), так и в скелете ( Д -связь), тщатедь-но отработать методы деградации боковой цепи с последующей ее реконструкцией и формированием новой с необходимыми заместителями и стереохимией. Наличие двух реакционных двойных связей в молекуле ланостерина и CHg-группы при С(14) осложняет регио- и стере.оселек-мюиость изучаемых реакций и, как правило, приводит к словным смесям, требующим хроматографического разделения и идентификации образующихся продуктов реакции. Важной задачей была разработка, методов построения боковых цепей на основе ключевого 24,25,26,27-тетранорланоств ;-8,22-диена, стереоспецифическое создание 22-кислородсодеркащего центра (для синтеза инотодиопа и <Г- дактона), разработка методой гидрг-тации 22,23-двойной связи для выхода к 23-альдегидан и использованию последних в реакциях наращивания боковой цепи с карбонильными и карбоксильными функциями.
Научная новизна и практическая ценность работы состоит в той, что впервые при реконструкции боковой цепи ланостерина для ео функ-ционалиэации применена стратегия 1,3-диполярного циклоприсоедине-ния ивопропил- и фенилнитрилоксидов к ланостановому 22-олефину, позволившая осуществить стереоспецифический синтез изоксазолино-ланостанов -ключевых соединений в синтезе (22й)-22-ацетокси-24-кетоланостана. Этим путем быт впервые разработаны высокоэффективные синтезы инотодиола (известного противоракового средства) и 13С и *Н Я^Р. К полученным после декарбоксилирования этих кислот 8,22-диекоданостанаы применена реакция гидроборирования и окисления образующихся коиялексов. Синтезированные в результате 23-альдегиды послуниля ингврыедиатами в удобной и эффективном синтезе 8р-ацетокси-23-кето-24,25-дигид-роланостерина. Аллипборярование олефинов в сочетании с гидробори-рованием и последующим окислением позволило осуществить первый синтез аналога ганодериковой кислоты - представителя группы природных высокоактивных кислот ланостанового ряда, выделенных из грибов. Практическая ценность настоящего исследования заключается в разработке высокоэффективной методологии синтетического использования дешевого отечественного природного сырья - ланостерина и доступных реагентов для получения противоракового соединения -инотодиола - и потенциально биологически важных 23-кетоноь, о ~ лактонов ланостанового ряда.
Апробация работы. Результаты настоящего исследования доложены на 8-й Международной конференции по органическому синтезу ИШАК (ишь, 1990, Хельсинки, Финляндия) и на 14 конференции по изо-преноидам Табор, ЧССР, 15-21 сентября 1991. По теме диссертации имеется 5 публикаций. . ." .
Структура и.об"ем работы. Диссертация изложена на /й<*Гстр. и содержите таблиц и I рис. Она состоит из введения, 3-х глав, выводов и списка литературы, включающего rifiP., наименований. Первая глава посвящена анализу литературных данных о природных кислородсодержащих производных ланостерина, их выделении, установлении строения, биологической активности и попытках синтеза. Вторая глава содержит описание методических разработок автора * подходы . к синтезу (Г-лактонов, 22-окси-, 23-вето-, 23-кето-26-карбокси-производных ланостерина. В третьей главе содераится описание эксперимента.
![Аза-аналоги солей оксазоло[1,2-а]пиридиния: синтез и трансформации под действием нуклеофилов](/i/i/4419/494503.png "Аза-аналоги солей оксазоло[1,2-а]пиридиния: синтез и трансформации под действием нуклеофилов Алифанов, Вадим Леонидович")
