Региоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения 3-[(E)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов Серов Александр Борисович

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Литературный обзор 7

1.1. Реакции ДЦП гетероароматических N-илидов 8

1.2. Реакции ДЦП азометиновых илидов 19

1.3. Реакции ДЦП других 1,3-Диполей 30

Глава 2. Обсуждение результатов 35

2.1. Синтез исходных 3-[()-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2- индолинонов 35

2.2. 1,3-Диполярное циклоприсоединение 3-[()-2-оксо-2- арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к N-илидами азотистых оснований 37

2.3.1,3-Диполярное циклоприсоединение 3-[()-2-оксо-2- арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к окисями нитрилов 49

2.4.1,3-Диполярное циклоприсоединение 3-[()-2-оксо-2-арил- (гетарил)этилиден]-2-индолинонов к азометиновыми илидами 56

Глава 3. Экспериментальная часть 86

3.1. Методы анализа 86

3.2. Синтез 3-[()-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов 87

3.3. Спиро{2-индолинон-(3,7')-6а',7',8,,9'-тетрагидропирроло[1'2'-а]хинолины} 131а- 88

3.4. 4'-Бензоил-3'-(арил(гетарил))-спиро[2-индолинон-3,5'-4',5'-дигидроизоксазол] 135а-в 89

3.5. Синтез диспиро[(индолинон-2)-3:2-пирроло-3:3-(индолинон-2)] 138а-з 90

3.6. Синтез диспиро[(индолинон-2)-3:2-пирроло-4:3-(индолинон-2)] 139а-ж 91

Выводы 93

Список литературы 94

• Реакции ДЦП азометиновых илидов
• 1,3-Диполярное циклоприсоединение 3-[()-2-оксо-2- арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к N-илидами азотистых оснований
• Синтез 3-[()-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов
• Синтез диспиро[(индолинон-2)-3:2-пирроло-3:3-(индолинон-2)] 138а-з

Введение к работе

Региоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения (ДЦП) несимметричных олефинов с электроноакцепторными заместителями малоисследованная область органической химии. Как правило, в большинстве работ по ДЦП модельными диполярофилами авторы выбирают либо симметричные олефины (малеимиды 1, эфиры фумаровой 2 и малеиновой кислот 3), либо арилидены С-Н-кислот 4, региоселективность циклорисоединения которых не вызывает вопросов, поскольку электронные и пространственные факторы совпадают.

N-R

]

0-R

R 0 0 R

_уг\

R-0

Y,X = CN, COOR, COR, CONR₂ R = H,Ar,Het,Alk

3-[()-2-Оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолиноны 5 представляют собой достаточно необычные в качестве диполярофилов объекты, т.к. отсутствует совпадение электронных и пространственных факторов для однозначной региоселективной направленности в реакциях ДЦП.

Ar(Het) О-

Расчеты электронной плотности кратной связи С=С в 5 (Ar = Ph), которая участвует в циклоприсоединении, с помощью программы HyperChem 6.0 показали, что разность потенциалов равна 0,051 эВ и смещена к бензоильному фрагменту, а двойное замещение (пространственный фактор) находится в противоположном положении кратной связи.

В проведённых исследованиях показано, что в реакциях ДЦП определяющими факторами региоселективности для 5 могут быть не только достаточно сильные пространственные, но и незначительные электронные, а так же отдалённые заместители в случае азаметиновых илидов.

Продукты циклоприсоединения 5 к N-илидам имеют спирокаркас -спиро[ЗЯ-индоло-(3,3')-пирролидин] - аналогичный классу индолоновых алкалоидов, представителями которого являются два алкалоидова Uncaria Tomentosa (лиана «кошачий коготь»), которые обладают иммуностимулирующим действием.

MITRAPHYLLINE RHYNCOPHYLLINE

Цель работы. Целью работы является изучение региоселективности циклоприсоединения 3-[()-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к различным 1,3-диполям. Другой целью является разработка новых методов синтеза спиро[3#-индоло-(3,3')-пирролидин]ов, исследование их строения и физических и химических свойств.

Научная новизна и практическая значимость работы. Исследованы особенности региоселективности циклоприсоединения 3-[()-2-ОКСО-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к 1,3-диполям, таким как N-илиды азотистых оснований, окиси нитрилов и азометиновые илиды. Выявлено влияние электронных и структурных факторов на региоселективность протекания подобных реакций. Найдено, что в случае реакций ДЦП 5 и азометиновых илидов на региоселективность реакции влияют не только пространственные и электронные факторы, но и заместители, удаленные от реакционного центра. Найдены новые подходы и разработаны методы синтеза структур с фрагментом спиро[ЗЯ-индоло-(3,3')-пирролидин]ов. Установлены закономерности региоселективности протекания ДЦП для 3-[(,Е)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов, что дает возможность прогнозировать структуры конечных продуктов. Показано, что при ДЦП 5 к N-илидам азотистых оснований на образование продуктов оказывают решающую роль пространственные факторы. При циклоприсоединении 5 к окисям нитрилов на региоселективность реакции влияют как условия генерирования 1,3-диполей, так и заместители в структуре диполярофильного агента. Показано, что на образование региоизомера при ДЦП 5 к азометиновым илидам, генерируемым in situ из пролина (или другой аминокислоты) и изатина и его производных, влияет заместитель в 7-м положении изатина.

Реакции ДЦП азометиновых илидов

В реакцию ДЦП вводят сразу три компонента (карбонильное соединение, аминокислоту, диполярофил) и илид образуется in situ, либо берут азометин карбонильного соединения и аминокислоты и диполярофил, а илид генерируется в ходе реакции за счет протонирования азота аминокислоты.

В качестве карбонильной составляющей азометиновых илидов возможно использовать практически любой альдегид или кетон, но чем менее активирован карбонил в соединение, тем более жесткие условия реакции требуются для получения конечного циклоаддукта. Если в качестве карбонильной составляющей азометинового илида в реакции ДЦП используется бензальдегид 58 или его производные [32], то протекание реакции возможно при кипячении в ДМФА (Схема 16), если же в качестве карбонила используются нингидрин 61 [33], то циклоприсоединение происходит в метиловом спирте при комнатной температуре (Схема 17).

Строение а-аминокислоты составляющей во взаимодействии с карбонильным соединением азометиновыи илид также влияет на процесс циклоприсоединения. В работе [34] рассматриваются реакции ДЦП с использованием как 12-ти физиологических аминокислот, так и нескольких синтетических аминокислот (Схема 18). Продукты реакции были получены с хорошими выходами и высокой чистотой для большинства аминокислот, исключение составляла пипеколиновая кислота (выход 26%), а а,а-дизамещенне аминокислоты вообще в реакцию не вступали. Такие аминокислоты как лизин, аргинин и цистеин не использовались по причине возможности побочных реакций активных нуклеофилов имеющихся в их структуре, помимо а-ЫНг-группы.

Достаточно необычно протекает реакция в случае, если в качестве карбонильной составляющей азометинового илида используется фенилглиоксаль 67. Когда он вводится в реакцию вместе со вторичной аминокислотой 64 (R.2 = Alk), то реакция протекает с образованием стандартного циклоаддукта 68, однако, если использовать первичную аминокислоту 64 (R2 = Н) [35], то стандартный циклоаддукт 69 сам является 1,3-диполем и происходит дополнительное циклоприсоединение с элиминированием остатка аминокислоты в виде альдимина 71 (Схема 19).

В схеме 20 индолоновый фрагмент в спирокаркасе 73 формируется введением в реакцию изатина 63 или его производных, в схеме 21 исходным для формирования индолонового фрагмента является З-метилиден-2-индолон 74.

Реализация схемы 20 возможна с целым рядом олефином 72 (главным образом с электроноакцепторными заместителями). Так если 72 является симметричным, то и в ходе реакции получается монорегиоизомер. При исрользовании в качестве диполярофила малеимида получен продукт ДЦП 77 [36], дегидроеценафтена - 78 [37].

Несимметричные диполярофилы в ходе реакции проявляют себя различным образом. Может образовываться либо монорегиоизомер, либо смесь региоизомеров. В результате взаимодействия изатина, бензиламина и метил акрилата получена смесь региоизомеров 79а и 79Ь в соотношении 5 : 2 соответственно [38]. Однако если вместо бензиламина взять пирролидин, то получается только один региоизомер 80 [38].

1,3-Диполярное циклоприсоединение 3-[()-2-оксо-2- арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов к N-илидами азотистых оснований

Проведённые РСА исследования показали, что продуктом ДЦП является региоизомер 131 (Рис. 5, Табл. 3). Центральный пятичленный цикл С(3) С(7) С(8 ) N(9A ) С(6А ) имеет конформацию конверт с выходом атома С(6А ) из плоскости остальных четырех атомов цикла на 0.62А (угол перегиба по линии C(3)...N(9A ) составляет 40.7). Бензоильные заместители при атомах С(7 ) и С(&) находятся в трансоидном положении относительно плоской части цикла (торсионный угол С(10)-С(7)-С(8 )-С(17) 121.5). Для атома азота N(9A ) наблюдается небольшое отклонение от плоской конфигурации (выход из плоскости заместителей составляет 0.09 А). Шестичленный цикл N(9A )C(10A)C(4A )C(5,)C(6 )Cc(6A ) имеет уплощенную твист конформацию с выходом атомов N(9А ) и С(6А ) в разные стороны от плоскости четырех остальных атомов цикла соответственно на 0.17 и 0.09 А. В кристаллической структуре присутствует сольватная молекула диэтилового эфира, участвующая в образовании межмолекулярной водородной связи N-H...0 (расстояния N(1)...0(1S) 2.838(3), N(l)-H(l) 0.92(2), H(1)...0(1S) 1.94(2) А, угол N(l)-H( 1)...0( IS) 165). РСА очевидно, что циклоприсоединение проходило между а«яш-фенацилхинолиний илидом и [()-2-оксо-2-фенилэтилиден]-2-индолинон образующих промежуточный анти-эндо комплекс (рисунок 6), который определяет пространственное положение заместителей в конечном продукте.

В качестве заместителей X в 32 нами были использованы ароматические и гетероароматическик циклы, метил, трет-бутш, OEt (исходный этил бромацетат), NH2 (исходный вромацетамид), OCHPh2, OPh , NHAr. Следует отметить, что в случае, когда X = NH2 выход был ниже, чем в случае X = Аг, и реакция не протекала полностью, поэтому для получения чистого конечного продукта требовалось дополнительная очистка от исходных продуктов. В случае X = OCHPh2 только при взаимодействии с 5 (Аг = СбН40Ме-4) удалось получить чистый регио- и стереоизомер, в остальных случаях получались смеси изомеров в разных пропорциях. При X = NHAr все реакции протекали с получением смесей изомеров.

Введение в реакцию изохинолиний илидов не изменяло региоселективности реакции, за исключением ДЦП с 2-метоксикарбонилметилизохинолиний илидом, где получалась смесь изомеров. Фенацилфталазиний илид взаимодействуя с 5 давал смесь (2:3) стереоизомеров. Полностью замещенный активированный олефин 2-(2-оксо-2,3-дигидро-1#-3-индолиден)малононитрил 133 не взаимодействует в качестве диполярофила с фенацилхинолинийилидом 32 (Схема 41).

Таким образом, ряд синтезированных производных спиро[3#-индоло-(3,3 )-пирролидина] свидетельствует о широкой области применимости данной реакции, что позволяет получать структуры с разными заместителями. Реакция протекает регио- и стереоселективно, за исключением случаев использования 2-арилкарбамоилметил-хинолинийилидов. Наличие на кратной связи, участвующей в циклоприсоединении, 2-оксоиндолин-З-илидена в качестве заместителя атома водорода принципиально важно для успешного протекания реакции с гетероароматическими N-илидами,

Известно большое количество способов получения окисей нитрилов, одним из самых распространенных является взаимодействие хлорангидридов гидроксамовых кислот с триэтиламином in situ. В литературе описано взаимодействие 5 с окисями нитрилов полученных именно таким способом. При этом в ходе реакции получались смеси региоизомеров в различных пропорциях в зависимости от заместителей на диполях или диполярофилах. Существует и другой способ генерирования окисей нитрилов непосредственно из оксимов альдегидов 134 окислением их хлорамином Т. В работе мы исследовали именно такой способ для взаимодействия с 5.

Выделенные продукты ДЦП исследовали методом !Н- и 13С-ЯМР-спектроскопии. Найдено, что в ходе реакции получался только один из региоизомеров. Исходя из данных ЯМР-спектроскопии, не представлялось возможным с полной достоверностью утверждать какой именно из региоизомеров 135 или 136 получался.

Синтез 3-[()-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов

Анализируя структурные отличия двух групп полученных региоизомеров, нами было сделано предположение, что в ходе реакций реализуются два типа циклоприсоединения из 8-й возможных. Для структуры 138 промежуточное состояния подхода диполя и диполярофила описывается как syn - endo 1 -рисунок 10.

Общеизвестно, что наиболее энергетически выгодное состояние для 1,3-диполя составленного из пролина и изатина - это syn , а при подходе диполярофила - endo наиболее энергетически выгодный подход. Именно такая комбинация и реализуется в ряду конечных соединений со спирокаркасом 138. Анализ молекулярной структуры 138 полученной с помощью РСА согласуется со схемой подхода диполя и диполярофила на рисунке 10. Общее у соединений со спирокаркасом 139, и отличающее от соединений со спирокаркасом 138, заместитель в 7-м положении оксиндола, происходящего из изатина 1,3-диполя.

Таким образом, соединения со спирокаркасом 16 получаются подходом syn -exo 2. Наиболее энергетически выгодный подход syn - endo 1 не реализуется именно из-за более объёмного заместителя в 7-м положении оксиндола 1,3-диполя 137, что видно на рисунке 12. Атом хлора в 7-м положении 1,3-диполя экранирует сближение индолиноновых фрагментов диполя и диполярофила, которое должно происходить исходя из схемы для syn - endo 1 подхода на рисунке 9. На рисунке 12 видно непараллельное сближение индолоновых фрагментов, что обусловлено неплоским строением пиррольного фрагмента диполя (остаток пролина), это основной стерический фактор, влияющий на образование либо спирокаркаса 138, либо 139 в ходе реакции ДЦП.

В случае, когда в качестве 1,3-диполя использовали N-этилизатин и пролин циклоприсоединение с 5 протекает с образованием двух региоизомеров в соотношении 2:3. Это можно объяснить также пространственными затруднениями подхода диполя к диполярофилу, но менее жесткими, чем в случае с заместителем в 7-м положении.

Спектры ЯМР Н регистрировали на приборах "Bruker АМ-300" (300 МГц) и "Bruker DRX-500" (500 МГц). Спектры ЯМР 13С записаны на приборах "Bruker АМ-300" (75.47 МГц) и "Bruker DRX-500" (125 МГц). В качестве растворителей использовали CDCI3, C2D6SO. Химические сдвиги приведены в м.д. в шкале 8 относительно ТМС. Масс-спектры получены на квадрупольном масс-спектрометре "Finnigan MAT INCOS 50" (энергия ионизации 70 eV).

Анализ чистоты соединений осуществлялся методом ТСХ на закрепленном слое силикагеля (пластинки Silufol UV-254).

Данные рентгеноструктурного анализа для 131а получены на автоматическом дифрактометре «Bruker SMART 1000 CCD». Структура расшифрована прямым методом и уточнена полноматричным МНК по F2hk) с анизотропными тепловыми параметрами для всех неводородных атомов. Атомы водорода выявлены из разностного синтеза и включены в уточнение в изотропном приближении. Окончательные факторы расходимости Ri=0.0562 (по F для 4197 наблюдаемых отражений с 1 2о(1)), wR2 0.1359 (по F для всех независимых отражений), число уточняемых параметров 529. Расчеты выполнены на персональном компьютере с использованием комплекса программ SHELXTL [60]

Данные рентгеноструктурного анализа для 135а, 138а и 139а получены дифрактометре "Smart Apex" (Мо-Ка излучение (Я = 0.71073 А), графитовый монохроматор). Структуры соединений 135а, 138а и 139а расшифрованы прямым методом с последующим уточнением полноматричным МНК по F2 по программе SHELXTL [61]. Все неводородные атомы уточнены в анизотропном приближении. Атомы водорода в 135а найдены из разностного синтеза и уточнены изотропно, а в соединениях 138а и 139а помещены в геометрически рассчитанные положения и уточнены изотропно в модели «наездника». Кристаллографические данные, параметры рентгеноструктурных экспериментов и уточнения для соединений 135а, 138а и 139а приведены в Таблицах 3,5,8,9.

Синтез диспиро[(индолинон-2)-3:2-пирроло-3:3-(индолинон-2)] 138а-з

Спектры ЯМР Н регистрировали на приборах "Bruker АМ-300" (300 МГц) и "Bruker DRX-500" (500 МГц). Спектры ЯМР 13С записаны на приборах "Bruker АМ-300" (75.47 МГц) и "Bruker DRX-500" (125 МГц). В качестве растворителей использовали CDCI3, C2D6SO. Химические сдвиги приведены в м.д. в шкале 8 относительно ТМС. Масс-спектры получены на квадрупольном масс-спектрометре "Finnigan MAT INCOS 50" (энергия ионизации 70 eV).

Анализ чистоты соединений осуществлялся методом ТСХ на закрепленном слое силикагеля (пластинки Silufol UV-254).

Данные рентгеноструктурного анализа для 131а получены на автоматическом дифрактометре «Bruker SMART 1000 CCD». Структура расшифрована прямым методом и уточнена полноматричным МНК по F2hk) с анизотропными тепловыми параметрами для всех неводородных атомов. Атомы водорода выявлены из разностного синтеза и включены в уточнение в изотропном приближении. Окончательные факторы расходимости Ri=0.0562 (по F для 4197 наблюдаемых отражений с 1 2о(1)), wR2 0.1359 (по F для всех независимых отражений), число уточняемых параметров 529. Расчеты выполнены на персональном компьютере с использованием комплекса программ SHELXTL [60]

Данные рентгеноструктурного анализа для 135а, 138а и 139а получены дифрактометре "Smart Apex" (Мо-Ка излучение (Я = 0.71073 А), графитовый монохроматор). Структуры соединений 135а, 138а и 139а расшифрованы прямым методом с последующим уточнением полноматричным МНК по F2 по программе SHELXTL [61]. Все неводородные атомы уточнены в анизотропном приближении. Атомы водорода в 135а найдены из разностного синтеза и уточнены изотропно, а в соединениях 138а и 139а помещены в геометрически рассчитанные положения и уточнены изотропно в модели «наездника». Кристаллографические данные, параметры рентгеноструктурных экспериментов и уточнения для соединений 135а, 138а и 139а приведены в Таблицах 3,5,8,9. Эквимолярные количества изатина (0,01 моль) и ацетофенона (0,01 моль) помещают в коническую колбу на 200 мл, нагревают в абсолютном изопропаноле(30 мл) в присутствии двух-трех капель диэтиламина, в качестве катализатора, в течение 30 минут. Затем оставляли при комнатной температуре на четверо суток. По окончании реакции выпавший осадок отфильтровывают на стеклянной воронке с вплавленной пористой пластинкой. Кристаллизуют из изопропанола и сушат на воздухе. Т. пл. 179 С, выход 65%. Смесь З-гидрокси-З-фенацил-индол-2-он (0,01 моль), концентрированной соляной кислоты (0,5 мл) и ледяной уксусной кислоты(0,5 мл) помещают в стакан на 200 мл, нагревают при 95С 15 минут. После добавления изопропанола (10 мл) выпавший осадок оранжевого цвета отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола. Сушат на воздухе. Т. пл. 192С, выход 80%. К раствору 0,0023 моль 32 и 0,0023 моль 5 в 100 мл изопропанола прикапывают 17,5 мл 1% изопропанольного раствора триметиламина в течение 45 минут, затем перемешивают еще 2 часа, Растворитель упаривают при пониженном давлении. Продукт выделяют хроматографически на колонке с Florisil (60-100 mesh), элюент бензол : этилацетат (2: 1).

Похожие диссертации на Региоселективность 1,3-диполярного циклоприсоединения 3-[(E)-2-оксо-2-арил(гетарил)этилиден]-2-индолинонов

Синтез 1-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-D][1,2,3]триазол-2-оксидов и 3-R-5-ариламино-6H,11H-6,11-диоксоантра[1,2-D][1,2,3]триазол-2-оксидовДолгушина, Любовь Викторовна

Синтез азапиренов на основе 1Н-нафто[1,8-de][1,2,3]триазина (1,2,3-триазафеналена)Ковалев Дмитрий Анатольевич

Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов в органическом синтезе Моржерин Юрий Юрьевич

1,2,3,4-Тетразин-1,3-диоксиды, аннелированные 1,2,3-триазольным кольцом: синтез и свойстваВоронин Алексей Александрович

Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов в синтезе производных 1,2,3-триазолаГлухарева Татьяна Владимировна

Синтез и превращения 1,2,3,4-тетрагидрокумарино [3,4-с] пиридинов и 1,2,3,10в-тетрагидроспиро-[кумарино (3,4-с) пиридин-2,2'-хроменов]Мандал, Тапан Кумар

Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1-a]-Z-карболин-4(1H)-тионов(онов) и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-тионов(онов)Муканов Алексей Юрьевич

Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1-a]-b-карболин-4(1H)-тионов(онов) и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-тионов(онов) Муканов Алексей Юрьевич

Синтез замещенных и спироаннелированных бенз-2-азепинов, 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидов, азетидинов, 7-окса-1-азабицикло[2.2.1]гептанов и 6-фенилпиперидин-4-олов на основе гомоаллиламинов и их нитронов. Изучение [3+2] циклоприсоединения алкенов к N-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-3Н-спиро[бенз-2-азепин-3,1'-циклогексана]Зубков, Федор Иванович

Внутримолекулярная циклизация 1-S,S-диалкил(арил)-N-(9,10-антрахинон-1-ил)сульфоксимидов в нафто[1,2,3-cd]индол-6(2H)-оныКаргина, Ольга Ивановна