Введение к работе
Актуальность темы. Структурный элемент пиримидин-4(3//)-она входит в
состав ряда веществ, обладающих практически полезными свойствами, а также -
природных продуктов, играющих важную роль в функционировании живых
систем. Характерными примерами соединений природного происхождения,
содержащими этот фрагмент, являются нуклеиновые основания пиримидинового и
пуринового рядов: гуанин, урацил и тимин. В то же время, существует
значительное многообразие химических соединений, имеющих важное прикладное
значение, также являющихся производными пиримидин-4(3//)-она. Среди них
лидирующее место занимают фунгициды {диметиримол [5-бутил-2-
(диметиламино)-6-метилпиримидин-4(3//)-он] и ряд его структурных аналогов} и
лекарственные препараты [например, бропиримин (2-амино-5-бром-6-
фенилпиримидин-4(3//)-он)]. Не следует также забывать и о широком
практическом применении аннелированных производных пиримидин-4(3//)-она. К
последним относятся высокоэффективные противогерпетические препараты -
ацикловир - [(2-гидроксиэтокси)метил]-замещенное производное
имидазоаннелированного 2-аминопиримидин-4(3//)-она, и ряд его структурных аналогов; транквилизатор метаквалон - 2-метил-3-(2-метилфенил)хиназолин-4(3//)-он (бензаннелированный аналог) и ряд родственных соединений. Таким образом, можно заключить, что практическая ценность производных пиримидин-4(3//)-она - несомненна.
К настоящему времени синтезирован и изучен ряд функциональных производных пиримидин-4(3//)-она, однако, для выбора методологии синтеза, а также конечного предназначения целевого соединения, важна природа заместителя в положении 2 пиримидинового гетероцикла. Известно много подходов к функционализации положения С в ядре пиримидин-4(3//)-она, но нельзя не обратить внимание на то, что большинство таких превращений изучены чисто эмпирически. Иными словами, для значительного числа реакций, лежащих в основе введения или модификации функциональной группы в положении 2
1 Автор выражает глубокую признательность директору ЦКП «ФХМИ», д.х.н., профессору Орлинсону Б.С. и доценту кафедры «Органическая химия», к.х.н. Брунилиной Л.Л. за участие в обсуждении результатов работы.
производных пиримидин-4(3//)-она, до сих пор отсутствуют однозначные представления об их механизме. В то же время, современное развитие инструментальных и расчетных методов, а также - подходов математической химии позволяет восполнить этот пробел. Отсюда следует цель настоящей диссертационной работы.
Цель: экспериментальное выявление и теоретическое обоснование особенностей региоселективной С -функцинализации потенциально значимых производных пиримидин-4(3//)-она в основных средах.
Задачи:
-
Направленный синтез новых ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 и ключевых полупродуктов их получения с использованием реакций региоселективной С -функцинализации производных пиримидин-4(3//)-она в основных средах.
-
Изучение влияния условий реакции 6-бензил-5-метил-2-(метилсульфанил)пиримидин-4(3//)-она и 2-фенилэтанамина в среде 2-(этоксиэтокси)этанола на региоселективность процесса и выход 6-бензил-5-метил-2-[(2-фенилэтил)амино]пиримидин-4(3//)-она и квантово-химическое исследование механизма аминолиза с использованием положений теории функционала плотности.
-
Исследование условий замены связи С =S на связь С =0 в 5,6-дизамещенных производных 2-тиоурацила с использованием 2-метилоксирана и квантово-химическое изучение механизма этой реакции с использованием положений теории функционала плотности.
-
Энзиматические исследования полученных впервые производных 2-амино-6-бензилпиримидин-4(3//)-она с использованием рекомбинантного гомодимера обратной транскриптазы ВИЧ-1.
Научная новизна работы. Впервые экспериментально показано и
теоретически обосновано стабилизирующее влияние растворителя по отношению к
переходным состояниям реакции аминолиза производных 2-
(метилсульфанил)пиримидин-4(3//)-она алифатическими и жирно-ароматическими аминами. Методом DFT с использованием функционала B3LYP и базиса 6-311++G** было установлено, что проведение реакции в среде 2-
(этоксиэтокси)этанола как растворителя, проходит по механизму «присоединение-отщепление» АдгЕ1сь через два хелатированных переходных комплекса с невысоким энергетическим барьером. В результате этого, параллельно возрастает также степень региоселективности всего процесса.
Впервые экспериментально исследовано превращение 5-алкил-6-бензил-2-
тиоксо- 1,2-дигидропиримидин-4(3//)-онов в 5-алкил-6-бензилпиримидин-
2,4(1//,3//)-онов с использованием 2-метилоксирана в водно-щелочном растворе.
Методом DFT с использованием функционала B3LYP и базиса 6-311++G** был
спрогнозирован и теоретически обоснован вероятный механизм этого процесса.
Практическая значимость работы. На основании исследования влияния
многопараметровых условий реакции 6-бензил-5-метил-2-
(метилсульфанил)пиримидин-4(3//)-она 2-фенилэтанамина в среде 2-
(этоксиэтокси)этанола, найдена возможность оптимизации этого процесса, для
получения максимального выхода целевого 6-бензил-5-метил-2-[(2-
фенилэтил)амино]пиримидин-4(3//)-она.
На основании данных биологических исследований полученных впервые производных 5-алкил-6-бензилизоцитозина, с использованием изолированного рекомбинантного гомодимера обратной транкриптазы ВИЧ-1, выявлено вещество-лидер - 6-(2,6-дифторбензил)-5-метил-2-[(2-фенилэтил)амино]пиримидин-4(3//)-он, существенно превосходящий по активности применяемый в клинике ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1 - Невирапин (Вирамун). Это соединение и другие производных 2-[(со-арилалкил)амино]пиримидин-4(3//)-она, могут рассматриваться как прототипы нового ряда высокоактивных ингибиторов репликации ВИЧ-1 ненуклеозидной природы.
Апробация работы. Результаты работы докладывались на XIII региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (г. Волгоград, 11-14 ноября 2008 г.), VI Международной конференции «Высокоспиновые молекулы и молекулярные магнетики» (г. Ростов-на-Дону, 8-13 сентября 2012 г.), IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с Молодёжной научной школой по органической химии (Уфа-Абзаково, 4-8 июня 2013 г.), I Российской конференции по медицинской химии MedChem Russia-2013
(г. Москва, 8-12 сентября 2013 г.), XVI Молодёжной школе-конференции по органической химии (г. Пятигорск, 14-16 сентября 2013 г.), III Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 17-21 сентября 2013 г.).
Публикации. По содержанию диссертации опубликовано 6 статей в изданиях, включенных в перечень ВАК РФ, 6 тезисов научных докладов, получен 1 патент РФ на изобретение.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного методам С -функционализации производных пиримидин-4(3//)-она, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Работа изложена на 137 страницах машинописного текста и содержит 5 таблиц, 12 рисунков, 296 литературных ссылок.
Настоящая работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 13-03-00144/13 и гранта 14.В37.21.0826 в рамках реализации программы стратегического развития ФГБОУ ВПО ВолгГТУ на 2012-2014 годы и ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009 - 2013 годы.
![Соли 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Н,2Н,3Н,4Н-пирано[4,3-d]пиримидиния. Синтез и реакции с нуклеофилами](/i/i/4302/402003.png "Соли 1,3-диметил-2,4-диоксо-1Н,2Н,3Н,4Н-пирано[4,3-d]пиримидиния. Синтез и реакции с нуклеофилами Коструб Владимир Владимирович")
![Реакции электрофильной гетероциклизации производных пирроло[3,4-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона](/i/i/4277/49775.png "Реакции электрофильной гетероциклизации производных пирроло[3,4-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона Шевченко Максим Александрович")
![Синтез и антимикробная активность некоторых производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-a]пиримидина](/i/i/4290/49450.png "Синтез и антимикробная активность некоторых производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-a]пиримидина Сангов Зафар Гулахмадович")
