Содержание к диссертации
Введение
1. Методы синтеза, химические свойства серусодержащих алканкарбоновых кислот и их производных (литературный обзор) 12
1.1. Методы синтеза органилсульфанилалканкарбоновых кислот и их производных 13
1.1.1. Получение органилсульфанилалканкарбоновых кислот 13
1.1.1.1. Взаимодействие органилтиолов с галогенсодержащими алканкарбоновыми кислотами и их производными 13
1.1.1.2. Реакции конденсации меркаптоалканкарбоновых кислот и их производных с алкил-, арилгалогенидами и гидроксипроизводными 15
1.1.1.3. Присоединение тиолов, сульфенилхлоридов и др. к непредельным карбоновым кислотам и их производным 17
1.1.1.4. Присоединение меркаптоалканкарбоновых кислот и их производных к этенам и ацетиленам 20
1.1.1.5. Реакции расщепления лактонов 21
1.1.1.6. Алкилирование 2-хлорметилорганилсульфидами 21
1.1.1.7. Конденсация фенолов, бензиловых спиртов с меркапто-алканкарбоновыми кислотами и их производными 23
1.1.1.8. Конденсация производных меркаптокислот с карбонильными соединениями 24
1.1.1.9. Другие способы получения органилсульфанилалкан-карбоновых кислот и их производных 26
1.1.2. Методы синтеза алканкарбоновых кислот и их производных с окисленным атомом серы 30
1.1.2.1. Окисление органилсульфанилуксусных кислот и их производных 30
1.1.2.2. Реакции сульфогалогенидов с СН-кислотами 33
1.1.2.3. Взаимодействие сульфинатов щелочных металлов с галогенкарбоновыми кислотами и их производными 34
1.1.2.4. Другие методы получения органилсульфинил-, сульфонил-алканкарбоновых кислот 36
1.2. Химические свойства серусодержащих алканкарбоновых
кислот и их производных 40
1.2.1. S-иминирование органилсульфанилалканкарбоновых кислот... 40
1.2.2. Использование сульфониевых солей серусодержащих
кислот в синтезе гетероциклических соединений 41
1.2.3. Эфиры органилсульфанилалканкарбоновых кислот 42
1.2.4. Амиды и гидразиды органилсульфанил-, -сульфонил-алканкарбоновых кислот 43
1.2.5. Реакции конденсации алкил-, арил- и гетерилсульфанил-, -сульфинил-, -сульфонилуксусных кислот с альдегидами 47
1.2.6. Галогенангидриды серусосодержащих кислот и их свойства 51
1.2.7. Галогенирование органилгетероалканкарбоновых кислот .. 53
1.2.8. Реакции нитрования 58
1.2.9. Реакция С-алкилирования серусодержащих алканкарбоновых кислот 58
1.2.10. Кислотно-каталитические превращения 61
1.2.11. Реакции с участим ароматического кольца арилсульфанил-, -сульфинилалканкарбоновых кислот 62
1.2.12. Методы десульфуризации серусодержащих алканкарбоновых кислот 63
1.2.13. Другие превращения серусодержащих алканкарбоновых кислот 63
2. Разработка методов функционализации органилгетероалканкарбоновых кислот (обсуждение результатов) 69
2.1. Разработка методов С-амидотрихлорэтилирования арилгетероуксусных кислот, эфиров, фенолов как методов получения функционализированных органилгетероалканкарбоновых кислот 70
2.1.1. Взаимодействие арокси-, арилсульфанилуксусных кислот и их эфиров с трихлорэтилиденамидами сульфоновых и карбоновых кислот 71
2.1.2. Арокси-, арилсульфанилуксусные кислоты и их эфиры в реакции с 1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтиламидами сульфоновых и карбоновых кислот 81
2.1.3. Реакции С-(2,2,2-трихлор-1 -амидо)этилирования фенолов 89
2.1.4. Реакция 4-(2,2,2-трихлор-1-аренсульфонамидо)этилфенолов с метилбромацетатом, как метод получения производных 4-[2,2,2-трихлор-1-(аренсульфонамидо)этил]-феноксиуксусных кислот 95
2.2. Гидролиз сложноэфирной и полихлорметильной групп в продуктах трихлорамидоэтилирования эфиров арокси- и арилсульфанилуксусных кислот 96
2.3. Синтез (индол-З-ил)аминоуксусных кислот с использованием продуктов С-амидотрихлорэтилирования индолов 101
2.3.1. Реакция 1ч[-(2,2,2-трихлорэтилиден)аренсульфонамидов с индолом и его производными 102
2.3.2. Синтез N-аренсульфонилзамещенных а-(индол-З-ил)-аминоуксусных кислот 108
2.4. Разработка методов получения индолилсульфанил-,
арилсульфанил-, арилоксиалканкарбоновых кислот и их
производных 113
2.4.1. Синтез (индол-З-ил)сульфанилалканкарбоновых кислот ИЗ
2.4.2. Синтез гидроксифеноксиуксусных кислот 127
2.4.3. Аллиловые эфиры арилгетероуксусных кислот 133
3. Поиск путей практического использования синтезированных соединений 138
3.1. Исследование иммунотропных свойств новых производных индолилуксусной кислоты 138
3.2. Изучение стимулирующего влияния гидроксифеноксиуксусных кислот на высшие растения 145 *
3.3. Исследование влияния Н-арилсульфонил(индол-3-ил)глицинов на жизнедеятельность бифидобактерий 149
3.4. Применение аллиловых эфиров арокси- и арилсульфанилуксус- ных кислот при обогащении вольфрамосодержащих руд 151
4. Экспериментальная часть 153
4.1. Синтез исходных реагентов 153
4.1.1. Получение трихлорэтилиденамидов сульфоновых и карбоновых кислот 153
4.1.2. Синтез эфиров арокси- и арилсульфанилуксусных кислот 154
4.1.3. Получение 1-замещенных индолов 154
4.2. Синтез 4-(2,2,2-трихлор-1-амидоэтил)арилгетероуксусных кислот и эфиров с использованием иминов хлораля 156
4.3. Алкилирование арилгетероуксных кислот и эфиров 1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтиламидами сульфоновых и карбоновых кислот 160
4.4. Синтез 1 -фенокси-2,2,2-трихлорэтиларилсульфонамидов 163
4.5. С-Амидоалкилирование фенолов 164
4.6. Встречный синтез эфиров 4-(2,2,2-трихлор-1- сульфонамидоэтил)арилгетероуксусных кислот 165
4.7. Гидролиз эфиров 4-(2,2,2-трихлор-1-сульфонамидоэтил)- арилгетероуксусных кислот 166
4.8. С-Амидоалкилирование индола и его производных иминами хлораля 168
4.9. Синтез К-арилсульфонил(индол-3-ил)глицинов 169
4.10. Получение (индол-З-ил)сульфанил- и (пиррол-2-ил)сульфанил-алканкарбоновых кислот 170
4.11. Синтез гидроксифеноксиуксусных кислот 175
4.12. Получение аллиловых эфиров арокси- и арилсульфанилуксусных кислот 176
4.13. Синтез солей 2-гидроксифенокси- и (индол-3-ил)-сульфанилуксусных кислот 177
Выводы 179
Список использованных источников
- Взаимодействие органилтиолов с галогенсодержащими алканкарбоновыми кислотами и их производными
- Арокси-, арилсульфанилуксусные кислоты и их эфиры в реакции с 1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтиламидами сульфоновых и карбоновых кислот
- Изучение стимулирующего влияния гидроксифеноксиуксусных кислот на высшие растения
- Получение 1-замещенных индолов
Введение к работе
Актуальность работы. Важной областью синтетической органической химии является химия органилгетероалканкарбоновых кислот, находящих все возрастающее применение в медицине, биотехнологии, сельском хозяйстве и технике, что указывает на целесообразность и перспективность поиска в их ряду новых соединений с комплексом практически ценных свойств. Так, органилокси-, -сульфанил-, -сульфинил-, -сульфонилуксусные кислоты и их производные проявляют противовоспалительное [1], анальгетическое [2], нейролептическое [3, 4], цитостатическое [5] действие, оказывают влияние на сердечно-сосудистую систему [6-8], стимулируют рост микроорганизмов [9]. Они перспективны для применения в технике как присадки к маслам [10], в горнодобывающей промышленности как флотореагенты [11, 12]. В связи с этим проблема поиска методов синтеза новых представителей класса органилгетероалканкарбоновых кислот и их производных и исследование их свойств остается актуальной задачей.
Органилгетероалканкарбоновые кислоты и их производные интересны не только как практически полезные вещества, но и как полупродукты для получения соединений, содержащих в своей структуре ряд фармакофорных фрагментов, сочетание которых в одной молекуле может привести к продуктам с ценными свойствами.
Наибольший интерес привлекает разработка методов модификации арокси- и арилсульфанилуксусных кислот, не только как получивших наиболее широкое использование в практике, но и как наиболее распространенных и изученных. Однако до настоящего времени практически не осуществлены химические превращения арилсульфанил- и ароксиуксусных кислот, затрагивающие ароматическое кольцо этих соединений, за исключением галогенирования, нитрования, хлорметилирования.
В последнее время широко развиваются реакции амидополигалогеналкилирования ароматических и гетероциклических соединений полигалогенэтилиден- и полигалогенэтиламидами сульфоновых,
8 карбоновых кислот. Высокая электрофильность связи C=N ацил-, сульфонилиминов полигалогенальдегидов позволила широко использовать их в качестве универсальных амидоалкилирующих агентов [13]. Активно исследуются также реакции 1-функционально замещенных полигалогенэтиламидов различных кислот с аренами и гетаренами в присутствии серной кислоты, позволяющие также осуществить С-амидогалогеналкилирование последних [14].
Таким образом, вовлечение в реакции ароксиуксусных и арилсульфанилуксусных кислот с полигалогенэтилиден- и -этиламидами сульфоновых, карбоновых кислот позволит получить новые производные органилгетероалканкарбоновых кислот, содержащих в своей структуре дополнительные фармакофорные и синтетически важных группы -трихлорметильную, амидную и др. С другой стороны, подойти к этим важным химическим продуктам возможно, вводя в реакцию амидоалкилирования исходные фенолы и тиофенолы с последующим их взаимодействием с галогенкарбоновыми кислотами и эфирами.
Наконец, широкие возможности для направленного синтеза новых соединений с ценными свойствами открываются при дальнейшем преобразовании продуктов полигалогенамидоэтилирования арокси- и арилсульфанилуксусных кислот и эфиров.
Таким образом, изучение реакций галогенсодержащих азометинов и их производных с арилгетероалканкарбоновыми кислотами и эфирами, позволят полнее реализовать реакционный потенциал ацил- и сульфонилиминов полигалогенальдегидов и органилгетероуксусных кислот.
Цель работы. Разработка удобных препаративных методов синтеза и исследование новых производных органилгетероалканкарбоновых кислот; формирование и развитие синтетических подходов к многофункциональным органилсульфанил-, органилоксиалканкарбоновым кислотам и их производным - биологически активным соединениям, перспективным
9 флотореагентам, и веществам с комплексом других практически ценных свойств.
Для достижения поставленной цели будут решаться задачи: разработки методов введения трихлор(амидо)этильного фрагмента в молекулы арилгетероуксусных кислот, эфиров, фенолов и гетероциклических соединений и вопросы трансформации трихлорметильной группы в карбоксильную.
Создания неизвестных ранее производных арилгетероалканкарбоновых, индолилсульфанилалканкарбоновых и (индолил)аминоуксусных кислот.
Изучение биологической активности наиболее перспективных производных органилгетероалканкарбоновых кислот.
Настоящая работа является продолжением систематических исследований, посвященных исследованию методов синтеза и реакционной способности органилгетероалканкарбоновых кислот и их эфиров.
Данная работа является частью плановых исследований Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН по теме «Направленный синтез и выделение химических соединений с уникальными свойствами и веществ специального назначения. Биологически активные синтетические и природные соединения и низкомолекулярные биорегуляторы. Зависимость структура-свойство». Раздел «Направленный синтез галогенорганических гетероциклических и открыто цепных полифункциональных соединений на основе активированных галогенэтенов и иминов полигалогенальдегидов с целью получения веществ с практически полезными свойствами» (№ государственной регистрации 01200107934). Часть работы выполнена в рамках молодежного научного проекта «От М,1Ч-дихлорамидов и полигалогенэтенов к а-аминокислотам и альдегидам. Разработка стратегии синтеза», поддержанного Комиссией РАН по работе с молодежью, грант №158/2000.
10 Научная новизна и практическая ценность
Впервые в реакции С-амидотрихлорэтилирования N-аренсульфонил-, N-этоксикарбонилиминами хлораля в присутствии олеума вовлечены функционально замещенные арены - фенолы и арилгетероуксусные кислоты.
Найдены условия и осуществлены реакции региоспецифичного С-(2,2,2-трихлор-1-амидо)этилирования арокси- и арилсульфанилуксусных кислот и эфиров трихлорэтилиденамидами сульфоновых и карбоновых кислот.
Установлено, что 1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтиламиды сульфоновых, карбоновых кислот вступают в реакции с арилгетероуксусными кислотами и эфирами в метан- и трифторметансульфокислоте, образуя продукты С-амидоалкилирования ароматического цикла кислот в положение — 4.
Найдено, что взаимодействие Ы-(2,2,2-трихлорэтилиден)- аренсульфонамидов в присутствии олеума и 1-функционально замещенных 2,2,2-трихлорэтиларенсульфонамидов в серной кислоте с фенолом, 2-хлор-, 2-метилфенолами приводит к получению 4-(2,2,2-трихлор-1- аренсульфонамидоэтил)замещенных фенолов. На примере получения метиловых эфиров 4-[2,2,2-трихлор-1-(аренсульфонамидо)этил]- ароксиуксусных кислот из продуктов С-амидотрихлорэтилирования фенолов и метилбромацетата продемонстрирована возможность создания новых производных ароксиалканкарбоновых кислот.
Разработаны методы гидролитического преобразования трихлорметиль-ной группы трихлорэтиламидозамещенных арилокси-, арилсульфанилуксусных кислот и эфиров в карбоксильную и в результате получен ряд новых представителей двухосновных органилгетероуксусных кислот.
Показано, что индол и его С- и N-метилпроизводные вступают во взаимодействие с М-(2,2,2-трихлорэтилиден)аренсульфонамидами, образуя 3- (1 -аренсульфонамидо-2,2,2-трихлорэтил)индолы - полупродукты для синтеза N-аренсульфонилзамещенных (индол-З-ил)аминоуксусных кислот, высокоактивных стимуляторов роста и размножения бифидобактерий.
Разработан технологичный способ синтеза ряда 1-Н-, -алкил, -аллил, -бензил- и 2-метил(индол-3-илсульфанил)алканкарбоновых кислот, основанный на взаимодействии индолилизотиурониевых солей индолов in situ с галогеналканкарбоновыми кислотами в присутствии щелочи.
Получен ряд новых производных арилокси-, арилсульфанилуксусных кислот, в том числе и водорастворимых, проявляющих биологическую активность, в том числе, стимулирующих урожайность злаковых культур.
Апробация работы и публикации
По материалам диссертации опубликовано 4 тезисов докладов, 8 статей, получен 1 патент.
Результаты работы были представлены на симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений, г. Санкт-Петербург, 1998; на молодежной научной школе по органической химии, г. Екатеринбург, 1999; на Всероссийском симпозиуме по химии органических соединений кремния и серы, посвященном 80-летию со дня рождения М.Г. Воронкова, г. Иркутск, 2001.
Объём и структура работы
Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного методам получения и исследованию свойств производных органилсульфанил-, -сульфинил-, -сульфонилалканкарбоновых кислот, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 297 наименований.
Диссертация включает 150 страниц основного текста, 34 таблицы, 2 рисунка.
Взаимодействие органилтиолов с галогенсодержащими алканкарбоновыми кислотами и их производными
Интерес к органилгетероалканкарбоновым кислотам связан с тем, что многие представители этого класса соединений обладают широким спектром биологического действия и нашли применение в сельском хозяйстве, медицине и др.Интерес к органилгетероалканкарбоновым кислотам связан с тем, что многие представители этого класса соединений обладают широким спектром биологического действия и нашли применение в сельском хозяйстве, медицине и др.
Интенсивное развитие химии органилгетероалканкарбоновых кислот началось после открытия в их ряду веществ с ауксиновой активностью.
В настоящее время имеется несколько монографий, в которых освещаются методы получения и свойства ароксиалканкарбоновых кислот, например [15]. Кроме того, известные до 1990 г методы получения и свойства ароксиалканкарбоновых кислот и их производных были обобщены в литературном обзоре диссертационной работы Бат-Очерми Ширчина [16].
В появившихся в последнее время публикациях, посвященных органилоксиалканкарбоновым кислотам, в основном, затрагиваются задачи получения производных этих кислот в условиях межфазного катализа или при активации УЗ, MW и др. [например, 17, 19, 20], вопросы выявления связи биологической активности и строения [18, 20, 21] и сравнения их биологической активности со свойствами сернистых аналогов [18, 22, 23].
В то же время число работ, посвященных химии органилсульфанил-алканкарбоновых кислот, неуклонно растет, что связано, по-видимому, с тем, что их производные с 4- и 6-валентным атомом серы открывают новые горизонты для тонкого органического синтеза. При этом осуществляется возможность не только сборки сложных молекул, часто с заданной стереохимией, но и привлекает последующая легко осуществляемая десульфуризация продуктов, и как следствие - направленный синтез целевых веществ. Несмотря на многочисленные работы, в которых описаны методы получения, реакционная способность, данные физико-химических и биологических исследований органил(сульфанил)алканкарбоновых кислот и их производных, обзорных публикаций, освещающих эти вопросы нет.
Вследствие этого настоящий обзор посвящен обобщению известных в литературе данных о синтезе и свойствах органилсульфанил-, -сульфинил-, -сульфонилалканкарбоновых кислот. Всесторонний анализ литературных данных позволит сформировать стратегию синтеза новых органилгетероалканкарбоновых кислот и определить направление поиска биологически активных продуктов в их ряду.
Первые сведения о серусодержащих алканкарбоновых кислотах появились уже в конце 19 века. На сегодняшний день эти соединения представлены широким рядом, включающим алифатические, ароматические, гетероциклические сульфанил-, сульфинил-, сульфонилалканкарбоновые кислоты и их производные. Развитие современных методов синтеза в органической химии, основанных на применении межфазных катализаторов, новых специфических методов активации реакционных процессов: микроволновое, УФ и СВЧ излучение, послужило импульсом к дальнейшим исследованиям в области синтеза, исследования строения и свойств серусодержащих алканкарбоновых кислот.
Конденсацию некоторых гетероциклических тиолов, существующих в обычных условиях в тионной форме, с монохлоруксусной и бромпропионо-вой кислотами и эфирами осуществляют при нагревании реагентов в ДМФА в присутствии щелочи [53-56, 74, 75] или сухом ацетоне без нагревания [77].
При реакции ароматических дитиолов с монохлоруксусной кислотой в присутствии едкого калия, взятого в стехиометрическом соотношении, получены дикарбоновые кислоты [78].
Позднее показано, что использование межфазных катализаторов позволяет снизить температуру конденсации тиолов с эфирами галогенкарбоновых кислот. Так, при реакции меркаптанов с водной щелочью и эфирами 2-хлорпропионовой кислоты в присутствии триоктиламмонийхлорида при 25-30С с 83-92%-ным выходом получены эфиры 2-алкилсульфанилпропионовых кислот, применяющихся в качестве полупродуктов для синтеза лекарственных веществ [79].
Арокси-, арилсульфанилуксусные кислоты и их эфиры в реакции с 1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтиламидами сульфоновых и карбоновых кислот
Известно, что 1-гидрокси-1-аренсульфонамидо-, 1-алкоксикарбонил-амино- 1-ациламидо-2,2,2-трихлорэтаны, легко получающиеся из соответствующих амидов и хлораля или в результате присоединения воды к трихлорэтилиденамидам, являются активными С-амидоалкилирующими агентами по отношению к аренам в присутствии концентрированной серной кислоты и образуют С-амидотрихлорэтилированные ароматические продукты с выходом 40-96% [264-267].
Поскольку использование азометинов не всегда целесообразно, а часто неудобно вследствие их малой устойчивости при хранении и крайней чувствительности к влаге нами изучены реакции доступных 1-гидроксизамещенных трихлорэтиламидов сульфоновых, карбоновых и этоксикарбаминовой кислот (25-28) с арокси- и арилсульфанилуксусными кислотами и их метиловыми эфирами в присутствии серной, метансульфоновой и трифторметансульфоновой кислот.
Предпринятые в настоящей работе попытки получить (1-ациламидо-, 1-этоксикарбониламино-, 1-аренсульфонамидо-2,2,2-трихлорэтил)фенокси- и — фенилсульфанилуксусные кислоты и эфиры реакцией Ы-(1-гидрокси-2,2,2-трихлорэтил)амидов сульфоновых, карбоновых и карбаминовых кислот (25-28) с арокси- и арилсульфанилуксусными кислотами и эфирами (4-10) в присутствии серной кислоты в условиях, при которых трихлорэтиламиды (25-28) вступали в реакции с аренами [264-266], в том числе и функционально замещенными [267], нам не удались. Данный факт, по-видимому, связан с низкой растворимостью исследуемых эфиров и кислот в использованных в процессах кислых средах.
В то же время нами найдено, что при использовании метансульфокислоты и трифторметансульфокислоты реакция 1-гидроксизамещенных трихлорэтиламидов (25-28) с арокси- и арилсульфанилуксусными кислотами (9-10) и с метиловыми эфирами этих кислот (4-8) осуществляется с образованием 4-[2,2,2-трихлор-1-(амидо)этил]-фенилгетероуксусных кислот и эфиров (12,13,19, 20, 23,24, 29-38).
Изучено влияние температуры, времени, количества и природы сульфокислот на процесс взаимодействия арилгетероуксусных кислот и их эфиров (4-10) с 1-гидроксизамещенными трихлорэтиламидами 4-хлорфенил-сульфоновой (25), карбоновых (27,28) и этоксикарбаминовой кислот (26).
Реакции амидов (25-28) с аренами (4-10) проводили в различных условиях: при 20С или при нагревании до 50С, в течение от 3 ч до 3 дней, используя метансульфокислоту или трифторметансульфокислоту либо в каталитических количествах (10-60 моль. %) в среде СНОз, либо как растворители (4-5 кратный избыток относительно соединений (25-28, 4-10)), либо используя смесь кислоты с хлороформом в объемном отношении 1:1.
Было установлено, что при проведении реакции в хлороформе и использовании каталитических количеств метан- и трифтор-метансульфокислоты (10-60 моль %) реакцию гидроксиэтиламидов (25-28) с аренами (4-10) осуществить не удается как при 20С, так и при нагревании до 50С в течение длительного времени (до 3 суток). При этом наряду с исходными реагентами были выделены продукты разложения гдроксихлорэтиламидов (25-28) - соответствующие амиды: 4-ClC6H4S02NH2 (39), C2H5OC(0)NH2 (40), R1=CH3C(0)NH2 (41), R1=C6H5C(0)NH2 (42), количество которых увеличивалось по мере увеличения времени реакции и температуры (после 72 ч взаимодействия (25-28) с (4-10) без нагревания выход амидов (39-42) - 5-10%, при нагревании при 50С 5-72 ч - 50%).
При взаимодействии реагентов в смеси метансульфокислоты и СНС13 (1:1), используя 4-5 кратный избыток кислоты, при 20С в течение 10-20 ч наблюдалось образование целевых продуктов (12, 13, 19, 20, 23, 24, 29-38) с выходом до 50%, и были выделены продукты разложения 1-гидрокси-2,2,2 84 трихлорэтиламидов - соответствующие амиды (39-42) (до 10%), исходные гидроксиэтиламиды (25-28) (до 5%) и эфир или кислота (4-10) (до 5%). Увеличение времени реакции до 72 ч привело к повышению выхода побочных амидов (39-42), но не увеличивало выход целевых продуктов (12, 13,19,20,23,24,29-38). Нагревание реакционной массы до 50С приводило к образованию амидов (39-42), количество которых повышалось с увеличением времени нагревания, но выход целевых продуктов не превышал .
И лишь проведение реакции амидов (25-28) с аренами (4-10) в растворе метансульфокислоты (объемное соотношение арена (4-10) к метансульфокислоте » 1:1-4) при 20С в течение 3-10 ч позволило получить кислоты и эфиры (12, 13, 19, 20, 23, 24, 29-38) с выходом до 90% (см. экспериментальную часть).
Использование трифторметансульфокислоты в качестве растворителя (объемное соотношение арена (4-10) к трифторметансульфокислоте 1:1-4) во всех исследуемых условиях (температура процесса 20-5 0С, время 3-72 ч) не привело к препаративному получению продуктов (12, 13, 19, 20, 23, 24, 29-38) при реакции амидов (25-28) с аренами (4-10). Так наряду с образованием целевых продуктов наблюдалось образование соответствующих амидов (39-42) от 5% до 80%.
Изучение стимулирующего влияния гидроксифеноксиуксусных кислот на высшие растения
В последние годы в России наблюдается значительный рост числа больных с аутоиммунными заболеваниями и приобретенными иммунодефицитами. Иммунные механизмы играют определяющую роль в развитии и исходе таких общепатологических процессов, как воспаление, регенерация, пролиферация, метаплазия, склерогенез. Применяемые для лечения лекарственные препараты либо обладают ограниченной сферой применения, либо вызывают побочные эффекты и осложнения, труднодоступны, дороги, не производятся в России. Вследствие этого актуальным является создание новых фармацевтических средств.
В литературе практически отсутствуют сведения о синтетических иммуномодуляторных лекарственных средствах производных класса (индол-3-ил)сульфанилуксусной кислоты. Между тем эти соединения представляют интерес как потенциальные иммуноактивные вещества вследствие их близости к фитогормонам.
Исследованиями, проводимыми в течение ряда лет совместно с Институтом клинической иммунологии СО РАМН (д.м.н. О.П. Колесникова, к.м.н. М.Н. Тузова, к.м.н. Т.Г. Сухенко) установлено, что трис-(2-гидроксиэтил)аммониевая соль (индол-З-ил)сульфанилуксусной кислоты обладает целым рядом уникальных биологических свойств, что послужило основанием для углубленного изучения этого соединения с целью создания нового оригинального отечественного препарата нового поколения -индацетамин. Это - иммуноэритропоэзмодулятор с избирательным Т-лимфотропным действием, противовоспалительный и антистрессорный препарат.
Индацетамин оказывает выраженный эффект на функциональные свойства стволовых кроветворных клеток, стимулирует рост гранулоидных и тормозит рост эритроидных клеток. Эритропоэзмодулирующие свойства препарата проявляются в нормализации гематокрита, гемоглобина, устранении ретикулоцитоза в периферической крови, эффективном влиянии на ранние этапы дифферинцировки эритроидных предшественников костного мозга.
Индацетамин превосходит по эффективности применяемые в медицинской практике иммуномодулирующие (циклоспорин А), противовоспалительные (индометацин, вольтарен и др.), антистрессорные (витамин Е и др.), противошоковые (строфантин, допамин, изадрин и др.) препараты. Индацетамин не обладает побочным нефро- и гепатотоксическим действием циклоспорина А; он уменьшает и снимает воспаление печеночной ткани при гепатите, препятствует перерождению в цирроз; купирует воспаление почечной и соединительной ткани при иммунокомплексном гломерулонефрите.
Индацетамин может быть широко использован для лечения иммунодефицитов, иммунокомплексных и аутоиммунных заболеваний -системной красной волчанки, онкологических заболеваний, анемий, ревматизма, ревматоидного артрита, васкулитов, острого вирусного гепатита, различных затяжных и хронических воспалительных процессов, острых респираторных заболеваний.
Индацетамин сочетает высокий терапевтический эффект с безвредностью, он относится к нетоксичным веществам, не обладает аллергенными, мутагенными, цитотоксическими и тератогенными свойствами.
Подготовлена материальная база для осуществления наработки субстанции индацетамина для проведения дополнительных доклинических испытаний и производства опытных партий лекформы препарата.
Продолжая исследования по поиску новых потенциальных эритро-, иммунопоэзмодулирующих и противоопухолевых средств в данной работе разработаны методы синтеза структурных аналогов индацетамина - трис-(2-гидроксиэтил)аммониевых солей 1-метил-, 1-бензил-, 2-метилиндол-З-илсульфанилуксусных кислот (98-100), наработаны опытные образцы и в ГУ НИИ СО РАМН под руководством д.м.н. О.П. Колесниковой проведены первичные испытания их иммунопоэзактивных свойств. Более подробно изучена трис-(2-гидроксиэтил)аммониевая соль 1-бензилиндолил-З-сульфанилуксусной кислоты (99).
В работе использовали здоровых половозрелых животных - мышей линии СВА и мышей гибридов (CBAxC57BL/6)Fl (CBF1) обоего пола, 8-10 недельного возраста, массой тела 18-20 г. Соединение (99) растворяли в воде, использовали в дозе 1/10 и 1/100 LD5o. Испытания проводили в несколько серий опытов с контролем.
Все полученные данные статистически обрабатывались по непараметрическому критерию U Манна-Уитни.
Определение миелоактивных свойств. Соединение (99) в дозе 1/10 LD50 в 0.5 мл воды вводили внутрибрюшинно один раз в сутки ежедневно в течение 7 дней, Через 24 ч после последнего введения определяли количество ядросодержащих клеток в периферической крови. Контрольным животным в таком же объеме и режиме вводили воду. Критерием оценки миелостимуляторных (миелодепрессивных) свойств является изменение в лейкоцитарной формуле ± 20%. Результаты выражали в количестве лейкоцитов в одном мл крови и в процентах к соответствующему контролю.
Получение 1-замещенных индолов
Метод А
К раствору имина (1-3, 43) в трихлорэтилене, полученному из 0.01 моля 1 ,М-дихлорамида по методике описанной выше, в токе сухого аргона или азота и 20-22 С0 добавляли 0.01 моль алкилируемого вещества (4-10). При охлаждении ледяной водой и интенсивном перемешивании в реакционную смесь добавляли по каплям 1 мл олеума. Наблюдалось саморазогревание и изменение окраски от бесцветной до коричневой. Через 15 мин охлаждение убирали. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч (для ароксиуксусных кислот и эфиров), 5 ч (для арилсульфанилуксусных кислот и эфиров) при 20-22 С0. По окончании реакции трихлорэтилен упаривали на вакууме, продукт выпавший в осадок, отфильтровывали и промывали водой (3 раза по 20 мл) и диэтиловым эфиром (3 раза по 10 мл), сушили на воздухе.
Метод Б 0.01 моль имина (1-3, 43) растворяли в 8-10 мл безводного СНОз- В токе сухого аргона или азота и 20-22 С0 добавляли 0.01 моль алкилируемого вещества (4-10). При охлаждении ледяной водой и интенсивном перемешивании в реакционную смесь добавляли по каплям 1 мл олеума. Наблюдалось саморазогревание и изменение окраски от бесцветной до коричневой. Через 15 мин охлаждение убирали. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч (для ароксиуксусных кислот и эфиров), 5 ч (для арилсульфанилуксусных кислот и эфиров) и 20-22 С0. По окончании реакции трихлорэтилен упаривали на вакууме, продукт выпавший в осадок, отфильтровывали и промывали водой (3 раза по 20 мл) и диэтиловым эфиром (3 раза по 10 мл), сушили на воздухе.
Метиловый эфир 4-[2,2,2-трихлор-1-(фенилсульфонамидо)этил]-феноксиуксусной кислоты (11). А) Из соединения (1) полученного из 2.26 г (0.01 моля) г [,]Ч-дихлорбензолсульфонамида и 20 мл трихлорэтилена и 1.66 г 157 (0.01 моля) метилового эфира феноксиуксусной кислоты (4). Выделили 3.63 г (80%) продукта (11). Б) Из 2.86 г (0.01 моля) соединения (1) и 1.66 г (0.01 моля) метилового эфира феноксиуксусной кислоты (4). Выделили 3.45 г (76%) продукта (11).
Метиловый эфир 4-[2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфенилсульфонамидо)-этил]феноксиуксусной кислоты (12). А) Из соединения (2) полученного из 2.60 г (0.01 моля) Ы, Т-дихлор-4-хлорбензолсульфонамида и 20 мл трихлорэтилена и 1.66 г (0.01 моля) метилового эфира феноксиуксусной кислоты (4). Выделили 4.13 г (85%) продукта (12). Б) Из 3.21 г (О.ОІмоля) соединения (2) и 1.66 г (0.01 моля) метилового эфира феноксиуксусной кислоты (4).Получили 3.89 г (80%) продукта (12).
Метиловый эфир 4-[2,2,2-трихлор-1-(этоксикарбониламидо)этил]-феноксиуксусной кислоты (13). Б) Из 2.18 г (О.ОІмоля) соединения (3) и 1.66 г (0.01 моля) метилового эфира феноксиуксусной кислоты (4). Выделили 2.91 г (76%) продукта (13).
Метиловый эфир 4-[2,2,2-трихлор-1-(фенилсульфонамидо)этил]-2-метилфенилоксиуксусной кислоты (14). А) Из соединения (1) полученного из 2.26 г (0.01 моля) К-дихлорбензолсульфонамида и 20 мл трихлорэтилена и 1.80 г (0.01 моля) метилового эфира 2-метилфенилоксиуксусной кислоты (5). Выделили 3.44 г (74%) продукта (14). Б) Из 2.86 г (О.ОІмоля) соединения (1) и 1.80 г (0.01 моля) метилового эфира 2-метилфенилоксиуксусной кислоты (5). Выделили 3.26 г (70%) продукта (14).
Метиловый эфир 4-[2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфенилсульфонамидо)-этил]-2-метилфенилоксиуксусной кислоты (15). А) Из соединения (2) полученного из 2.60 г (0.01 моля) Ы,1Ч-дихлор-4-хлорбензолсульфонамида и 20 мл трихлорэтилена и 1.80 г (0.01 моля) метилового эфира 2-метилфенилоксиуксусной кислоты (5). Выделили 4.80 г (96%) продукта (15). Б) Из 3.21 г (О.ОІмоля) соединения (2) и 1.80 г (0.01 моля) метилового эфира 2-метилфенилоксиуксусной кислоты (5). Выделили 4.35 г (87%) продукта (15).
Метиловый эфир 4-[2,2,2-трихлор-1-(фенилсульфонамидо)этил]-2-хлорфенилоксиуксусной кислоты (16). А) Из соединения (1) полученного из 2.26 г (0.01 моля) Ы,Ы-дихлорбензолсульфонамида и 20 мл трихлорэтилена и 2.00 г (0.01 моля) метилового эфира 2-хлорфенилоксиуксусной кислоты (6). Получили 4.72 г (97%) продукта (16). Б) Из 2.86 г (О.ОІмоля) соединения (1) и 2.00 г (0.01 моля) метилового эфира 2-хлорфенилоксиуксусной кислоты (6). Выделили 4.13 г (85%) продукта (16).
Метиловый эфир 4-[2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфенилсульфонамидо)-этил]-2-хлорфенилоксиуксусной кислоты (17). А) Из соединения (2) полученного из 2.60 г (0.01 моля) Ы,Ы-дихлор-4-хлорбензолсульфонамида и 20 мл трихлорэтилена и 2.00 г (0.01 моля) метилового эфира 2-хлорфенилоксиуксусной кислоты (6). Получили 4.79 г (92%) продукта (17). Б) Из 3.21 г (О.ОІмоля) соединения (2) и 2.00 г (0.01 моля) метилового эфира 2-хлорфенилоксиуксусной кислоты (6). Получили 4.37 г (84%) продукта (17).
Метиловый эфир 4-[2,2,2-трихлор-1-(фенилсульфонамидо)этил]-фенилсульфанилуксусной кислоты (18). А) Из соединения (1) полученного из 2.26 г (0.01 моля) Ы,Ы-дихлорбензолсульфонамида и 20 мл трихлорэтилена и 1.82 г (0.01 моля) метилового эфира фенилсульфанилуксусной кислоты (7). Выделили 3.08 г (66%) продукта (18). Б) Из 2.86 г (О.ОІмоля) соединения (1) и 1.82 г (0.01 моля) метилового эфира фенилсульфанилуксусной кислоты (7). Выделили 2.85 г (61%) продукта (18).
Метиловый эфир 4-[2,2,2-трихлор-1-(4-хлорфенилсульфонамидо)-этил]фенилсульфанилуксусной кислоты (19). А) Из соединения (2) полученного из 2.60 г (0.01 моля) Ы,К-дихлор-4-хлорбензолсульфонамида и 20 мл трихлорэтилена и 1.82 г (0.01 моля) метилового эфира фенилсульфанилуксусной кислоты (7). Получили 3.16 г (63%) продукта (19). Б) Из 3.21 г (О.ОІмоля) соединения (2) и 1.82 г (0.01 моля) метилового эфира фенилсульфанилуксусной кислоты (7). Получили 3.26 г (65%) продукта (19).
