Введение к работе
Актуальность темы. Химия 2,4-диацетйл(диэтОксикарбонил)--3-Я-5-гіідрокси-5-метилциклогексанонов (р-циклокетолов) берет свое начало с работ Ганча, который в 1885 году открыл, удобный метод синтеза этих соединений путем конденсации 1,3-ди-карСонильных метиленактивных соединений с альдегидами. Однако к настоящему времени многие вопросы фундаментальной химии этих доступных, высокореакционноспособных веществ остаются открытыми, в частности такие, как стереостроение, избирательная реакционная способность, каталитические превращения.
Имеющиеся т литературе сведения о реакциях р-циклокетолсв с аминами немногочисленны и касаются лишь аммиака, метиламина. Отдельные ариламинопроизводные р-циклокетолов получены как побочные продукты реакции Ганча с выходом 5-10. Немногочисленные литературные данные относительно строения и интерпретации спектров этих соединений противоречивы.
Актуальны и прикладные аспекты химии р-циклокетолов, поскольку и сами кетолы и их,', азотсодержащие производные проявляют биологическую активность (успокаивающее, снотворное, антпмик- . робное действие).
Настоящая работа выполнена в соответствии с тематикой госбюджетных исследований кафедры органической и биоорганической химии СГУ по теме "Разработка новых методов синтеза, изучение-реакционной способности и стереостроения 0-, N-, S-, Se-содер-жащих гетероциклических и гетероорганических "соединений с одним или. несколькими гетероатомами, в' том числе функциональнозаме-щенными" (1? гос.регистрации 3.66.96).- при поддержке ГК РФ ВО (конкурс в области химических технологий, грант N 61/26 "Исследование в области синтеза и технологий биологически-активных веществ"), а также в рамках договора о творческом сотрудничестве с РосНИПЧИ "Микроб" (г.Сара'тов).
Целью настоящего" исследования явилось- изучение реакций З-Ат -2,4 -диацетил (диэтоксикарбонил) -5-гидрокси-5-метилциклогексано-нов с азотсодержащими моно~, бинуклесфильными реагентами (арил-аминами, гидроксиламином, гидразином) для установления новых направлений превращений соединений указанного, типа, в частности, синтеза на их основе полифункциснально замеченных цикло-гексенил(циклогексадиенил)ариламинов, Ы,0-гетероциклов, вьюзле- '.
ния их (стерео)строения, путей образования и возможного практического использования.
Научная новизна. Установлено, что реакции 2,4-диаце-тил(диэтоксикарбонил)-З-Я-Ь-гилрскси-Ь-метилциклогексанонов с анилинами, о-фенилендиамином, гидроксиламином, гидразином в зависимости от строения реагентов и выбранных условий протекает региоселективно с. участием карбонильной" группы алицикла, 1,3-диоксофрагмента субстрата с сохранением, либо элиминированием гидроксильной функции. - Карбонильная (эток-сикарбонильная) группа при четвертом углеродном атоме остается неизменной из-за стерического экранирования. Синтезированы ранее неизвестные 3-R-2,4-диацетил (диэтоксикарбо-. нил)-Ь-гидрокси-Ь-метил-ЬІ-(арил)-1-циклогексениламины,' 3-R--5-МЄТИЛ-2,4-диэтоксикарбонил-Ы-(арил)-1,5-циклогексадиен-иламины, 5-метил-3-фенил-2,4-диэтоксикарбонил-М-(арил)-анилины, 2-гК-9-К2-3-ацетил (зтоксикарбонил) —4 -гидрокси-4 -метил--7-аза-8-аза(окса)бициаіо[4.3.0}нонадиены-б,9 и оксимы 3-R-5-гидрокси-5-метил-2,4-диэтоксикарбонилциклогексанонов, 3--К-5-метил-4—этоксикарбонил-3,4-дигидро-(2.7;1.7)-бензодиа-зепинолы-2.
Показано, что образование 3-К-5-метил-2,4-диэтоксикар-бонил-Ы-(арш1>-1,5-цикло11ексадиениламинов протекает через стадию ариламинирования исходного р-кетола с последующей дегидратацией интермедиата — 3-R-2,4-диацетил(диэтоксикарбонил )~5-гидрокси~5-метил-К-(арил)-1—циклогексениламина.
Отроение 3-R-2,4-диацетил (диэтоксикарбонил) -5-гидрокси-5-ме-тил-Ы-(арил)-1-циклогексениламинов, 3-К-5-метил^2,4-диэтокси-карбоыил-Ы-(арил)-1,5-циклот/ексадиениламиноБ установлено спектральными методами (ИК-, УФ-,. ЯМР спектры) и химическим путем -посредством (дегидро) ароматизации под. действием серы с образованием 5-метил-3-фенил-2г 4^диэтоксикарбонил-М- (арил)—анилинов. Показано, что при действии на ацетилзамещенные циклсгексадаени-лариламины гидроксиламина имеет место переаминирование, приводящее к продуктам гетероциклизации — 2^-9-^2-3-ацетил-4-гидро- кс^-4-і^тил-7-аза-8-окса-бицикло14.3.0}нонадиенам-б,9.
При синтезе исходных 2,4-диацетил (диэтоксикарбонил) -3-R-5-імдррксм-5-метилциіслогексанонав выделен ранее неизвестный изомер 3-(а-фурил)-замещенного кетола, имегаций транс диаксиальное
расположение гидроксильной и вицинальной, этоксикарбонильной групп при экваториальной ориентации остальных заместителей.
Установлено, что 5-нитрофурфурсл з условиях дикетонной конденсации образует а, р-непредельный кетон вместо ожидаемого (3-циклокетола. Такое необычное течение реакции объяснено с помощью квантовсхимических расчетов (МПДП)..
Практическая ценность. Разработаны способы получения новых
полифункционально замещенных циклогексенил (ци^огексадиенил)-
арилйминов, конденсированных пиразолов, изоксазолов/ дифенил-
аминов. Изучена антимикробная (Пермская фармацевтическая Акаде
мия), антифаговая активность, антиоксидантное и криопротектор-
ное действие (РосНИПЧИ "Микроб", г.Саратов) синтезированных со
единений. Среди исследованных веществ найдены енамины обладав
шие антифаговым действием и высокой антимикробной активностью;
выявлены 2-р1-9-Кг-3-ацетил{этоксикарсонил)-4-гидрокси-4-^ ^тил-7-
аза-8-аза(окса)бицикло[4.3.0]нонадиены-б,9, перспективные для
углубленных испытаний в качестве криопрбтекторов чумных бакте
рий; выделены новые антиоксиданты ряда циклогексенил- и цикло-
гексадкенилариламинов. . - .
Найдена эмпирическая зависимость между строением и антиокислительной активностью р-кетолов и циклогексенилариламинов.
Защищаемые положения.
кислотно-катализируемый, метод синтеза 3-R-2,4 -диацетил (ди-этоксикарбонил)-5-гидрскси-5-метил-М-(арил)-1-циклогексенилами— нов и продуктов их дегидратации,- - 3-Я-5-метил-2,4-диэтаксикар-бонил-N- (арил) -1,5-цигспогексадиениламинов;
условия-гетероциклизации 2,4-диацетил(дазтоксикарбонил)-3-К-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов под действием бинуклеофиль-ных реагентов (гидрсксиламинг гидразин; о-фенилендиамин);
результаты исследования (стерео)строения в ряду 2,4-диаце-тил(диэтоксикарбонил)-3-А-5-гаідрокси-5-метилциклогексанонов и продуктов их ариламинирования; * .
данные по изучению химических свойств 3-Я-2,4-диаі'етил(д^-г этсксикарбонил) -5-гидрокси-5-метил-Ы- (арил) -1-циклогексенилами-нов, 3-й.-5-метил-2,47Диэтокси1сарбонил-М-(арил)-1,5-циклогекса-даениламинов (дегидратация, дегидрирование, переаминирование);
синтез биологически активі*» вєщєсте; - циклогексенил(цик-логексадиенилЬариламинов, дифекяпаиинов,. изоксазолов, пиразолов, родственных, веществ на основе р-кетолов .-. доступный- про-
дуктов конденсации ацетилацетона (ацетоуксусного эфира) и альдегидов;
Апробация работы. Материал диссертационной работы обсуждался на: V, VII Совещаниях по химическим реактивам (Уфа, 1992, 199 гг.)/ V Межвузовской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1992), Всесоюзной конференция "Виоловреждения в промышленности" (Пенза, 1993), Международной конференции молодых учёных "Органический синтез: история развития и современные тенденции" (Санкт-Петербург, 1994), -Симпозиуме по органической химии "Петербургские встречи" (Санкт-Петербург, . 1995), III Международной конференции студентов и молодых ученых "Актуальные вопросы современной медицины" (Бишкек, 1996), VI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1996).
Публикации. По теме ..диссертации опубликовано 5 статей, - их них 2 в центральной печати; 7 тезисов докладов.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 171 страницах машинописного текста и включает введение, 4 главы, выводы, список цитируемой литературы из 147 наименований, и приложение. В первой главе проведен анализ имеющихся в литературе данных по синтезу и "реакциям 3~Я-2,4-даацетил(даэтоксикарбо-нил)-5-гидроксі^-5-ліетилциклогексанонов и родственных веществ. Главы вторая,- третья .содержат обсуждение результатов исследования. Глава четвертая - результаты эксперимента в виде методик.
![Частично гидрированные 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-Z]пиримидины: синтез и реакции с электрофильнами реагентами](/i/i/4333/289082.png "Частично гидрированные 2-амино-1,2,4-триазоло[1,5-Z]пиримидины: синтез и реакции с электрофильнами реагентами Соколов Андрей Николаевич")
![2,3-дитиоло[5,4-С]хинолин-1-тионы в реакциях циклоприсоединения](/i/i/4246/329363.png "2,3-дитиоло[5,4-С]хинолин-1-тионы в реакциях циклоприсоединения Медведева Светлана Михайловна")