Содержание к диссертации
Введение
1. Введение 4
2. iV-гликозиды, Основные способы синтеза, физические и химические свойства 6
2.1. Нахождение в природе, основные функции и применение iV-гликозидов 6
2.2. Строение /Y-гликозидов 9
2.3. Классификация TV-гликозидов 11
2.3.1, Гликозиламиды 12
2.3.2. Ыуклеозиды 20
3. Гликозиламины 25
3.1. Методы синтеза гликозиламинов 25
3.1.1. Синтез бисгликозиламинов и бис(гликозиламино)углеводородов 31
3.2. Физические и химические свойства гликозиламинов 34
3.2.1. Физические свойства. 34
3.2.2. Химические свойства 35
4. Получение и синтетическое использование 7У~гликозидов 46
4.1. Синтез и характеристика бис(гликозиламино)углеводородов 46
4.1.1. Синтез гликозиламинов на основе моносахаридов (1-22, 32, 33) 49
4.1.1.1. Особенности синтеза 1-20 50
4.1.1.2. Особенности синтеза 21, 22, 32, 33 55
4.1.1.3. Особенности синтеза 23-31 57
4.1.2. Характеристика продуктов 1-33 58
4.1.2.1. Характеристика продуктов 1-22, 33 58
4.1.2.2. Характеристика продуктов 23-31 66
4.1.3. Комплексообразующая активность бис(гликозиламино)углеводородов 68
5. iV-гликозиды в реакции Кабачника-Филдса 71
5.1. Реакции углеводов с гидрофосфорильными соединениями как метод модификации Сахаров 71
5.2. Взаимодействие гликозиламинов с гидрофосфорильными соединениями 75
5.2.1. Синтез и характеристика гликозиламинов 43-54 77
5.2.2. Реакция гликозиламинов с ГФС 81
5.2.2.1. Взаимодействие гликозиламинов на основе незащищенных Сахаров с дифенилфосфииистой кислотой 82
5.2.2.2. Взаимодействие гликозиламинов на основе кеталированиых углеводов с дифенилфосфииистой кислотой 90
5.3. Взаимодействие аминалей и гликозиламидов с дифенилфосфииистой кислотой 93
5.3.1. Синтез и характеристика 7V,/V-диац етил аминалей углеводов 93
5.3.2. Получение гликозиламидов из АА,ЛГ-диацетиламиналей углеводов 95
5.3.3. Взаимодействие аминалей Сахаров и гликозиламидов сГФС 96
5.4. Взаимодействие нуклеозидов с дифенилфосфииистой кислотой 100
6. Экспериментальная часть 103
Выводы 119
- Строение /Y-гликозидов
- Физические и химические свойства гликозиламинов
- Характеристика продуктов 1-33
- Взаимодействие гликозиламинов на основе кеталированиых углеводов с дифенилфосфииистой кислотой
Строение /Y-гликозидов
iV-гликозиды представляют собой производные углеводов, в которых агликоно-вая часть соединена с сахарным фрагментом через атом азота: Ранние представления о строении iV-гликозидов базировались на мнении, что эти соединения представляют собой основания Шиффа (или имины). В настоящее время методами метилирования, ИК- и ЯМР-спектроскопией установлено, что подавляющее большинство JV-ГЛИКОЗИДОВ имеет циклическую форму [4], однако некоторые вещества этого класса представлены иминоформами (озимины) [8]. Теоретически возможно существование четырех циклических форм (а- и р-гликопиранозидов, 3-гликофуранозидов), например: Существование озиминов, помимо единичных случаев, допускается в водных растворах как форм, промежуточных при мутаротации TV-гликозидов; по-видимому, озимины могут также являться промежуточными веществами при образовании и гидролизе TV-гликозидов [1-4]. АЧГликозиды в виде иминов или оснований Шиффа могут существовать в виде двух открытоцепных форм (цис- и транс-форма): В литературе [1,4] все представители класса iV-гликозидов разделяются на три большие группы: 1. Гликозилмочевины, или гликозилуредины — продукты N- гликозилирования мочевины и её производных; 2. Нуклеозиды - JV-ГЛИКОЗИДЫ, в которых атом азота, связанный с аномер- ным центром, входит, в большинстве случаев, в состав пиримидинового или пуринового основания; в более широком смысле - природные или синтетические соединения, в молекулах которых гетероцикл через атом азота или углерода связан с любым моносахаридом, иногда сильно мо дифицированным; 3. Гликозиламины - продукты jY-гликозилироваиия аммиака и алифатиче ских или ароматических аминов; Полагаем, что данная классификация недостаточно отражает многообразие N-гликозидов. Например, остается непонятным, к какой из этих трех групп отнести N-ацилированные гликозиламины (гликозиламиды). С одной стороны, эти вещества являются ґликозиламинами (что даже отражено в их названии), поскольку являются их производными. Однако, iV-ацилгликозиламины имеют с ґликозиламинами, от которых они образованы, принципиальные отличия. Например, первые значительно хуже гидролизуются, не вступают в перегруппировку Амадори и не аномеризуются , что отождествляет их с гликозилмочевинами, которые, по-сути, также являются N-ацилгликозиламинами (iV-карбамилгликозиламины). Потому, на наш взгляд, правильнее будет первую подгруппу JV-ГЛИКОЗИДОВ обозначить как TV-ацилгликозиламииы (или гликозиламиды), включив в ее состав гликозилмочевины. В некоторых случаях бывает трудно отнести конкретное соединение к какой-либо группе в предложенной классификации.
Например, непонятно, к какой группе относятся соединения типа а (Л -гликозилпиперидины) или b (гликозиламинопиридины): С одной стороны, их относят к гликозиламинам, однако, если рассматривать формально, то их также можно отнести и к нуклеозидам, поскольку последние, в широкой трактовке, являются соединениями, в молекулах которых гетероцикл через атом азота или углерода связан с углеводом. Кроме того, из этой классификации выпадают JV-ГЛИКОЗИДЫ, агликон которых представлен изоцианатами и их тиопроизводными, также не включены гликозилазиды, триазоловые производные, изоцианиды и т.д. По-видимому, эти соединения следует отнести к четвертой подгруппе, обозначив как псевдогалогениды. Гликозиламиды могут быть получены обработкой гликозиламинов ацилирую-щими агентами. Если реакцию проводить в воде, то, в первую очередь, образуются N-ацилгликозиламины. Использование в качестве среды пиридина позволяет получить пер ацилгликозиламииы [4, 9]: На примере А ацетил-р-О-маннопиранозиламина нами предложен способ количественного получения р-гликопиранозилацетамидов из ЛУУ-диацетиламиналей углеводов путем циклизации последних в условиях гетерогенного кислотного катализа (стр. 95-96). Действием карбоновых кислот на изотиоцианаты можно получить гликозила-миды с более сложными агликонами [12]: Впервые гликозиламины были получены в 1886 г русским химиком В. Сорокиным при нагревании спиртового раствора сахара и амина [26]. В дальнейшем, для увеличения скорости конденсации и выхода продуктов в реакционную смесь стали вводить катализаторы кислотной природы (СН3СООН, НС1, NH4CI, ZnCl2, СаС12 и др) [1, 4, 5]. Однако применение кислот в реакции часто вызывает перегруппировку Ама-дори, что приводит к загрязнению JV-гликозида ее продуктами.
В модификации Ф. Вейганда, сахара с аминами конденсируются в малом количестве воды (например, с 2-4 молями), иногда конденсацию проводят в присутствии кислых катализаторов. Основным методом синтеза iV-гликозидов остается прямая конденсация аминов с моносахаридами. Эта реакция протекает в водно-спиртовых или спиртовых растворах, а также без растворителя и иногда требует добавки небольших количеств слабых кислот [1-5, 27, 28, 29]: Однако такая реакция может вызывать сомнение, поскольку вторичные амины реагируют с сахарами с образованием 1-амино-2-кетоз [31]. Часто взаимодействие Сахаров с аминами может интенсивно протекать и без катализаторов, что приводит к мысли о взаимодействии аминов с открытой формой углевода, Одним из возможных механизмов образования АГ-гликозидов является механизм, предложенный Небелом и Фрашем [1,4]; Согласно этой схеме, с амином реагирует ациклическая форма сахара, активированная протоном, В результате этого взаимодействия отщепляется вода, и образующийся иммониевый ион - протонированное основание Шиффа, затем циклизует-ся. В результате конденсации полных ацетатов Сахаров с аминами также образуются гликозиламины , однако такой процесс нередко сопровоїкдается осложнениями. Например, при конденсации пентаацетатов глюкозы с избытком пиперидина происходит дезацетилирование при С2 [32]; Пространственно затрудненные третичные амины, в которых заместители экранируют атом азота, не конденсируются с ацилгалогенозами. На этом основано использование таких соединений в качестве акцепторов галоидоводородов при синтезе ортоэфиров из ацилгалогеноз [1]. Нередко для получения гликозиламинов используют реакцию восстановления азидной группы в гликозилазидах (водородом на катализаторах или другими восстанавливающими агентами), например [24]: Оригинальный способ синтеза гликозиламинов из нитрилов в присутствии ангидрида трифторметансульфокислоты описан в работе [35]. Авторы одновременно предлагают и механизм образования продуктов: Еще один способ синтеза гликозиламинов - восстановительное аминирование эфиров альдоновых кислот. Суть метода заключается в восстановлении сложноэфир-ной функции водородом на платине в присутствии амина [38]: 3.1.1. Синтез бисгликозиламинов и бис(гликозиламино)углеводородов Бис гликозил амины и бис(гликозиламино)углеводороды - наименее изученные представители гликозиламинов. Количество сообщений о данных соединениях невелико. В работе [9] показано, что при взаимодействии аммиака с моносахаридами, наряду с гликозиламииами обязательно образуется некоторое количество дигликозила- мина, выход которого может быть увеличен путем добавления в реакционную смесь драйерита и хлорида аммония.
Физические и химические свойства гликозиламинов
Большинство гликозиламииов представляют собой хорошо кристаллизующиеся вещества, имеющие четкие температуры плавления. Поэтому эти соединения нередко используют для идентификации Сахаров и их восстанавливающих производных. Аригликозиламиыы значительно устойчивее алкилгликозиламииов. Перекристаллизация этих соединений иногда бывает затруднительна вследствие разложения и перегруппировок (Амадори и Хейнса). Алкил- и арилгликозиламины относятся к числу весьма лабильных соединений. Трудности в работе с этими соединениями связаны с малой их прочностью - способностью мутаротировать, легко гидролизоваться, вступать в перегруппировку Амадори и другие реакции. Мутаротация. В отличие от остальных типов гликозидов, имеющих закрепленную циклическую систему и определенную конфигурацию гликозидного центра, гликозиламины способны к мутаротации и в некоторых случаях вступают в реакции, характерные для открытых форм. Мутаротация гликозиламинов идет в водных, спиртовых, пиридиновых и других растворах, катализируется кислотами и основаниями и приводит к равновесной смеси аномерных гликозиламинов. Способность к мутаротации сближает гликозиламины со свободными сахарами и выявляет отличие первых от 0-гликозидов. Мутаротация может быть обусловлена: взаимопревращениями таутомерных форм; гидролизом, проходящим иногда в очень мягких условиях; образованием продуїсгов перегруппировки Амадори. В различных условиях рН и в зависимости от природы гликозида эти три процесса могут иметь разный удельный вес, а иногда некоторые из них могут быть исключены. Так, в случае L-арабинопиранозиламина мутаротация, вызванная переходами таутомеров, протекает с наибольшей скоростью при рН 7.8; гидролиз этого гликозида наиболее быстро происходит при рН 5 и не имеет места при рН ниже 1.5 и выше 9. Таким образом, мутаротацию удобно изучать при щелочных рН, а гидролиз - при кислых рН (до 1.5). В течении ряда лет предполагалось, что мутаротация гликозиламинов осуществляется через соединения типа оснований Шиффа (или имины): Этот механизм объясняет более сильное действие кислот на мутаротацию гликозиламинов, чем на мутаротацию Сахаров, т.к. образование иммониевого иона в кислоте происходит легче у гликозидов. Заметим, что мутаротация гликозиламинов катализируется также и основаниями. Гидролиз. При изучении гидролиза гликозиламинов возникают трудности, связанные с погрешностями определения свободных Сахаров и аминов в присутствии нестойких быстро изменяющихся гликозиламинов.
Гликозиламины являются наиболее легко гидролизующимися представителями класса гликозидов. Их гидролиз, в отличие от такового О-гликозидов, катализируется как кислотами, так и основаниями, а иногда с заметной скоростью протекает даже без катализатора в нейтральной среде: В сильнокислой или сильнощелочной средах гликозиламины не подвергаются гидролизу, что может быть связано с необходимостью для осуществления данного процесса как ионов водорода, так и гидроксо-ионов. Для объяснения течения гидролиза был предложен механизм, который включает промежуточное образование ациклического иммониевого иона, катализируемое кислотой, и его последующее расщепление, катализируемое основаниями: По величине констант гидролиза как алкил-, так и арилгликозиламины располагаются в ряд: арабинозиды ксилозиды галактозиды глкжозиды. Такая последовательность, совпадающая с таковой для 0-гликозидов, может привести к мысли, что и механизм гидролиза этих двух групп гликозидов одинаков. Однако некоторые факты и, в первую очередь, наличие узкой полоски оптимума рН говорит о другом механизме. Из большого ряда схем гидролиза наиболее обоснованной является схема, предложенная Исбеллом и Фрашем, затем несколько видоизмененная Кейпном и Кониетом. Гидролизу подвергается протонироваиное основание Шиффа (иммоииевый ион), представляющее собой, как предполагается, промежуточную форму при мутаротации аномерных гликозиламинов: Первая стадия гидролиза (д), определяющая скорость всего процесса, - это действие воды или ОН", что ведет к образованию нестойкого аминокарбинола. Во второй стадии (b) аминокарбинол отщепляет амин и превращается в открытую форму сахара (это главный путь). Открытая форма циклизуется и превращается в аномеры. При образовании протонированного основания Шиффа протон присоединяется к кислороду кольца. Конечно, идет и присоединение его к атому азота, с образованием соли амина (с). Но эта реакция является как бы тупиком, т.к. она не ведёт к гидролизу (в сильно кислой среде гидролиз не идет, в уксусной кислоте гидролиз идёт гораздо быстрее, чем в соляной). То, что главной стадией гидролиза гликозиламинов является гидролиз иммоииевого иона, подтверждается также тем, что кинетика этого процесса очень близка раннее изученной кинетике гидролиза других шиффовых оснований с характерным оптимумом рН. То, что главный путь отщепления амина приводит к открытой форме (реакция Ь), доказывается тем, что экспериментально найденные после гидролиза концентрации а- и (і-форм Сахаров оказались весьма близки тем, которые были вычислены на основании константы скорости циклизации открытой формы.
Перегруппировки Амадори и Хейнса. Весьма характерной является перегруппировка Амадори, аналогичная по характеру реакции Лобри де Брюина и Альберда Ван Экенштейна и приводящая к 1-амино 1-дезоксикетозам. Перегруппировка Амадори была открыта в 1925 - 1929 гг. Амадори установил, что при реакции альдогексоз с ароматическими аминами помимо лабильного продукта - iV-гликозида образуется стабильный изомер, которому в начале приписывалась структура основания Шиффа. Позднее Куном (1937) было показано, что вторым продуктом является 1-амино-1-дезоксикетоза: Реакцию Амадори. хотя и при несколько других условиях, дают все или почти все амины, как жирные, так и ароматические, а также аминокислоты. При реакции кетоз с аминами, как: показал Хейнс, протекает аналогичная реакция, и получаются производные 2-амино-2-дезоксиальдоз: Практически эту реакцию осуществляют, нагревая гликозиламины с небольшим -количеством слабой кислоты или (без выделения гликозиламина при его синтезе) нагревая моносахарид с амином и небольшим количеством кислоты или без дополнительного катализатора. При этом происходит последовательно образование гликозиламина и его перегруппировка. Перегруппировка Амадори имеет практическое значение, в частности, используется как одна из стадий в промышленном синтезе рибофлавина. Механизм перегруппировіш исследовался рядом авторов, однако до конца не выяснен. Предполагалось несколько возможных механизмов перегруппировки. Вот один из них, который представляется наиболее вероятным (Исбел, Кун и Вейганд): Присоединение протона к гликозиламину превращает его в катион, а затем, после разрыва кислородного мостика - в иммониевый ион, который, теряя протон от С2, образует енол. Последний изомеризуется в 1-аминокетозу, циклизующуюся в аноме-ры. Другие реакции гликозиламипое. Долгое время считалось, что гликозиламины являются основаниями Шиффа (или иминами), однако позднее их циклическое строение было подтверждено данными метилирования и ИК-спектроскопии. Тем не менее, гликозиламины вступают в реакции присоединения, характерные для ациклических форм. Например, обработка гликозиламинов синильной кислотой дает нитрилы 2-амиио-2-дезоксиальдоновых кислот, а при гидрировании образуются 1-амино-1-дезоксиполиолы: При обработке первичных гликозиламинов уксусным ангидридом в воде в первую очередь происходит УУ-ацетилирование. При ацетилировании в пиридине образуются перацетаты, например: Дезацетилироваиие полных ацетатов гликозиламинов приводит к TV-ацетатам. Эти соединения более устойчивы к гидролизу, чем свободные гликозиламииы, не мутаротируют и могут быть выделены в виде определенных аномеров. Ацилирова-ние ароматических гликозиламинов дает соответствующие О-ацетаты, например.
Характеристика продуктов 1-33
Контроль за взаимодействием 37 с о-фенилендиамином проводили методом ТСХ на силуфоле в системе бензол:ацетонитрил:гексан (4:2:1) (система А). По окончании процесса, который протекал в течение 25-30 ч, реакционную смесь концентрировали и продукт 32 выделяли препаративной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента системы (А). 4.1.1.3 Особенности синтеза 23-31 Известно, что дисахариды значительно менее активны по-сравнению с моносахаридами в реакции с аминами [3, 39]. Попытка синтезировать бисгликозиды 23-31 по аналогии с 1-20 не увенчалась успехом, в связи с чем в качестве метода получения 23-31 мы применили модификацию Вейганда [3]. Реакцию дисахаридов с изомерами фенил ендиамина проводили без растворителя с отгонкой воды при нагревании. Нами показано, что скорость образования бис(гликозиламино)бензолов 23-31 зависит от пространственных факторов, в частности, от взаимного расположения аминогрупп в молекулах фенилендиаминов. Так, для полного завершения бис-гликозилирования о-фенилендиамина требуется 6-8 ч (в зависимости от дисахарида), в то время как реакция с м- и /7-фенилендиаминами завершается, в среднем, за 3.5-4.5 ч (табл. 7). В этом плане дисахариды отличаются от моносахаридов. В случае использования дисахаридов в качестве гликозилирующих агентов взаимодействие с о-фенилендиамином, по-видимому, реализуется по стандартному пути, т.е. через основания Шиффа. По завершению реакции образовавшуюся массу растирали в теплом метаноле до образова- ния белых порошков, которые фильтровали, промывали кипящим метанолом и сушили. На основании проведенных исследований можно сделать вывод, что наибольшую активность в реакции с диаминами проявила D-ксилоза. Чуть менее активной оказалась D-манноза, за которой следует D-галактоза. Наконец, жесткие условия, в которых проходит конденсация дисахаридов и кеталированного производного 37, свидетельствуют о низкой активности последних в реакции с диаминами. Индивидуальность и строение целевых продуктов подтверждено методами спектроскопии ЯМР 13С, Н, ИК - спектроскопии, PC А, а также элементным анализом. В спектрах ЯМР 13С и Н синтезированных соединений наблюдаются сигналы всех соответствующих ядер, входящих в состав полученных веществ. В спектрах ЯМР 13С синтезированных соединений 1-20 сигналы аномерных атомов углерода обнаруживаются в области 8 81-86 м.д. в случае ароматических производных и 5 82-89 м.д. для бис(гликозиламино)алканов (табл. 5).
Это свидетельствует об образовании р\р -изомеров. Для отнесения сигналов протонов и ядер углерода в соединении 1 были привлечены методики HSQC и COSY (рис. 3): Из спектра HSQC соединения 1 следует, что сигнал аномерных протонов Н(1) находится в области 8 4.70-4.73 м.д., а ядра аномерных углеродов С(1) резонируют в районе 5 81.9 м.д. Анализ кросс-пиков позволяет сделать вывод, что наиболее сильно-польный сигнал в ЯМР Н-спектре 1 принадлежит протонам Н(5) (наблюдается корреляция Н(5)/Н(6 )), мультиплет 3.36-3.46 является суммой сигналов от Н(4) (имеется кросс-пик Н(4)/Н(5)), Н(3) (кросс-пик Н(3)/Н(4)) и Н(б ) (кросс-пики Н(6 )/Н(5) и Н(6 )/Н(6)). Низкая интенсивность кросс-пика между Н(3) и Н(2) (5 Н(2) 3.75 м.д.) свидетельствует о слабом взаимодействии между экваториальным Н(2) и аксиальным Н(3) протонами. Обращает внимание отсутствие кросс-пиков Н(5)/Н(6) и Н(1)/Н(2). Таїшм образом, в спектрах ЯМР Ни 13С 1,2-бис(р-Б-маннопиранозиламиио)бензола порядок положения сигналов протонов и углеродных ядер аналогичен порядку положения протонных и углеродных сигналов p-D-маннопиранозы [56]. По-видимому, сигналы в спектрах ЯМР 13С маннопиранозиламинов 1-11 относятся к конкретным углеродным ядрам аналогично соединению 1, а положения сигналов ядер С в производных 12-20 аналогичны положению ядер в [3 В-галактопиранозе (табл. 5). Сравнивая спектры ЯМР ]Н бисгликозидов 1 и 12 следует отметить существенное различие химических сдвигов протонов NH-rpynn (6 3.32 м.д. и 5.18 м.д соответственно). Также в спектре ЯМР [Н гликозида 12 между протонами 1-1(1) и Н(2) имеется КССВ, равная 8.8 Гц, что говорит о {3-строении галактозиламииов 12-20. В ИК - спектрах полученных соединений фиксируется широкая полоса в области 3550-3000 см"1 (с), характерная для валентных колебаний групп ОН и NH, а также валентных колебаний СН - фрагментов ароматической системы для соединений 1-3 и 12-14. Эта полоса практически не изменяется при переходе от ароматических производных к алифатическим, и положение ее не зависит от природы моносахарида. Аналогично можно сказать и о характеристических полосах 1500-1400 см" и 1400-1310 см" (с), соответствующих деформационным колебаниям ОН - групп моносахаридов. Некоторые изменения прослеживаются для частот, отвечающих валентным колебаниям спиртовых С-0 - групп и колебаниям деформационного характера фрагментов NH. При переходе от бис(гликозиламино)бензолов к бис(гликозиламино)алканам положения и ширина полос, соответствующим группам С-О, изменяются от 1120-950 см"1 (с) до 1140-835 см"1 (ср) соответственно.
Интенсивность полосы 1640-1550 см"1 (с), отвечающей деформационным колебаниям NH - фрагмента ароматических производных возрастает по сравнению с интенсивностью полосы этой группы для производных алифатических диаминов (1600-1540 см" (ел)), что, по - видимому, является следствием наложения на полосу деформационных колебаний групп NH бис(гликозиламино)аренов полос переменной интенсивности, соответствующих колебаниям бензольного кольца. ИК - спектры соединений 5-10 и 15-20 также включают полосы с частотой 750-700 см" (с), за появление которых отвечают маятниковые колебания групп 0. Б спектрах ЯМР С сигналы аномерных углеродных ядер соединений 21 и 22 обнаруживаются в области 5 85-88 м.д., при этом в спектре 22 также наблюдаются сигналы меньшей интенсивности в районе 8 81 м.д., свидетельствующие об образовании а-формы соединения 22. Сигналы в области 5 66 (для основного) и 62 м.д. (для минорного продукта) (С(5)) говорят о том, что ксилозный остаток в обсуждаемых соединениях находится в пиранозной форме. Соединение 32, представляющее собой бесцветное кристаллическое вещество, было охарактеризовано методом ЯМР Н. В спектре ЯМР Н наблюдаются соответствующие сигналы протонов агликонового звена и удвоенные по интенсивности, по отношению к первым, сигналы фураноз, что свидетельствует о «сшивке» 37 диамином. Аномерные протоны резонируют в области 5 4.9 м.д. Гликозиламии 32 растворим в большинстве органических растворителей, ограниченно растворим в гексане и не растворим в воде. При нагревании 32 с водой происходит его медленный гидролиз. По-видимому, фуранозиые остатки в 32 имеют -конфигурацию, поскольку его простейший ароматический аналог 51 (см. стр. 78), по данным РСА, имеет р-форму. Строение продукта 1 было также доказано с помощью рентген оди фракционного исследования. Общий вид молекулы 1,2-бис(р-В-маннопиранозиламино)бензола 1 представлен на рисунке 4. Нам представлялось интересным провести сравнительный анализ геометрических параметров молекулы полученного «сшитого» jV-гликозида с геометрическими характеристиками JV-ГЛИКОЗИДОВ, представленными выбранными моносахаридами и содержащих в качестве агликона фенильный заместитель. С этой целью были получены и впервые охарактеризованы методом РСА P-D-маннопиранозиламинобензол 38 и p-D-галактопиранозиламинобензол 39. Общий вид молекул JV-ГЛИКОЗИДОВ 38 и 39 показан на рисунках 5 и 6, а основные структурные параметры и кристаллографические данные соединений 1, 38 и 39 приведены в таблицах 1 и 2.
Взаимодействие гликозиламинов на основе кеталированиых углеводов с дифенилфосфииистой кислотой
Контроль за реакцией 51-54 с 58 осуществляли спектроскопией ЯМР jlP и ТСХ. В спектрах ЯМР 31Р сигнал 58 исчезал через 40-55 ч, вместе с этим появлялись сигналы в области 5 28-31 м.д., свидетельствующие об образовании а-шияо-трет-фосфиноксидов 69-72 (схема 16). Ыа основании спектров ЯМР ЗІР показано, что наименее активным реагентом в реакции с 58 оказался гликозиламин 52: время взаимодействия его с 58 составило 55 ч. По всей видимости, низкая активность производного 52 является следствием объемности защитных групп. Наиболее активным оказался гликозиламин 53. Реакция 51-54 с 58 протекает значительно медленнее, чем реакция гликозиламинов на основе незащищенных углеводов, что, по всей видимости, связано с влиянием кетальных групп, которые могут затруднять переход фуранозиламинов в более активные имины типа 73 (если предполагать, что реакция 58 осуществляется с открытыми формами углеводов по пути а), либо пространственно препятствовать атаке объемного реагента 58 на аномерный центр гликозиламинов 51-54 (при возможности участия в реакции циклической сахарной формы (путь Ь)) (схема 17). Продукты 69-72 выделяли колоночной хроматографией на силикагеле. Строение соединений 69-72 доказано методами ЯМР 31Р и 13С. Анализ спектров ЯМР 31Р выделенных веществ позволяет сделать вывод, что каждый из продуктов 69, 70 и 72 является смесью двух изомеров, поскольку в указанных спектрах 69, 70 и 72 резонируют двумя сигналами различной интенсивности в области 8 28-29 и 30-31 м.д. В пользу наличия двух изомеров свидетельствуют таюке спектры ЯМР 13С и ]Ы, в которых наблюдается двойной набор сигналов продуктов 69, 70, 72. В спектрах ЯМР 13С значения химических сдвигов сигналов углеводной части говорит об открытоцепной форме D-маннозного фрагмента. Дублетные сигналы С(1) углевода обнаруживаются в области б 50, 54 м.д. для ароматических аминов и 5 55, 58 м.д. для алифатического производного 72. КСВВ 1JQP между изомерами отличаются и составляют 81-83 и 77 Гц для 69, 70 и 78 и 71 Гц для 72. Сигналы ядер С(2) сахарной части изомеров таюке представляют собой дублеты с КССВ 2JQ? 11 и 8-9 Гц. Интересно отметить, что КССВ Л;(3)сахар.р (3-5 Гц) наблюдается только для изомера, имеющего меньшие значения констант lJCP и Vcp, причем, в случае гликозиламинобензолов, содержание этого изомера в продуктах 69 и 70 меньше, а в 72, образованного из гликозиламиноалкана, -больше.
Для производного 72 наблюдается таюке JJCP (4-6 Гц) между фосфорильным и аминокислотным остатками. Интерпретация спектров ЯМР ]Н полученных продуктов - задача более трудоемкая, поскольку сигналы имеют сложную мультиплетность и часто происходит наложение их друг на друга. Протоны С(1)Н углеводных фрагментов резонирует в области 5 4.5-4.9 м.д. Напротив, продукт 71 (на основе нафталина), оказался индивидуальным изомером и резонировал только одним сигналом в об- ласти 33.7 м.д. в спектре ЯМР 31Р. Вероятно, что объемное нафталиновое кольцо способствует строго определенной атаке объемного реагента 58 на атом С(1) соединения 53, что и определяет стереоспецифичиость процесса. Что касается природы изомеров выделенных /ирет-фосфиноксидов 69, 70 и 72, то выдвигалось предположение, что эти изомеры являются ротамерами. Однако при записи спектров ЯМР 31Р, и и 13С растворов 69 и 70 в ДМСО при 294, 323 и 343К (спектрометр Bruker Avance-400), спектральная картина оставалась постоянной (усреднения сигналов не произошло). По-всей видимости, данные изомеры есть диасте-реомеры по С(1) D-маннозного фрагмента. Таким образом, гликозиламины на основе кеталированных углеводов, в большинстве случаев, реагируют с ГФС с образованием двух изомеров. Кеталированные гликозиламины, по сравнению с гликозиламинами на основе свободных Сахаров, значительно менее активны в реакции Кабачника-Филдса. На наш взгляд, сохранение способного к связыванию с рецепторами клеточных мембран [73, 76] углеводного фрагмента в образующихся а-аминофосфорильных соединениях, может придать последним биологическую активность. 5.3- Взаимодействие аминалей и гликозиламидов с дифенилфосфинистой кислотой Полученные данные по взаимодействию гликозиламинов с ГФС нам представлялось интересным перенести на другие азотсодержащие производные углеводов, в частности - на гликозиламиды и аминали. Последние, как известно, легко вступают в реакцию Кабачника-Филдса с ГФС [74], реакция ГФС с гликозиламидами в литературе не описана. В качестве аминалей как реагентов были выбраны полученные ранее соединения 34-36, а также N,N -диацетиламинали некоторых углеводов. 5.3.1. Синтез и характеристика ЛуУ-диацети л аминалей углеводов Выбранные для реакции с 58 N,N-диацетиламиналь D-ликсозы (74), N N-диацетиламиналь D-рибозы (75) и N,N -диацетиламиналь D-маш-гозы (76) получали взаимодействием перацетатов углеводов (соответственно 77-79) с аммиаком, насыщенным в этаноле. По данным прямого титрования с фенолфталеииом, концентрация H3N в этаноле после насыщения последнего при 0С составила 13% (объемное со- держание исходного этанола 95.5%). Соединения 74-76 могут быть также получены обработкой аммиаком перацетилгликозилхлоридов (бромидов) или ацетилированных Сахаров со свободным гликозидным гидроксилом (схема 18). Схема 18 Из литературных данных известно, что аминали, подобные 74-76 образуются при обработке ацилироваиных производных углеводов аммиаком, насыщенным в метаноле [3, 5, 81]. Использование этанола оказалось более удобным, поскольку в нем лучше, нежели в метаноле, протекает кристаллизация аминалей. Кристаллические соединения 74-76 были выделены с выходами 80-85%. Индивидуальность и строение их доказывали методом ЯМР С. В спектрах присутствуют сигналы всех углеродных ядер, входящих в состав молекул 74-76. Значения химических сдвигов свидетельствуют об открытой форме углеводов, а сигнал С(1) обнаруживается в районе 8 56-59 м.д.
Строение аминаля 76 доказано также методом РСА (рис. 12). Для исследования реакции 58 с гликозиламидами мы синтезировали TV-ацетил-p-D-маннопиранозиламин (ЛЦ(З-О-маннопиранозил)ацетамид) (80). Соединение 80 было получено в условиях гетерогенного кислотного катализа из 76 с количественным выходом (схема 19). Схема 19 В качестве реакционной среды применяли ацетонитрил, в котором не растворим ни 76, ни 80, но хорошо растворимы фосфорновольфрамовая кислота (ФВК) и ацетамид, выделяющийся в результате реакции. ФВК, являясь очень сильной кислотой, хорошо катализирует внутримолекулярное алкоксилирование аминаля 76 и не вызывает ос-моления, которое часто происходит при использовании других кислот (например, серной). Строение гликозиламида 80 доказано методом ЯМР ,3С. Аномериый углерод резонирует в области 8 79.3 м.д. Значения химических сдвигов сахарной части говорят в пользу пиранозной формы остатка D-маинозы, что примечательно, поскольку такой метод отличается от других, когда углевод превращается в фуранозу [10, 11]. Полученные нами аминали и гликозиламид вводили в реакцию с ГФС 58. 5.3.3. Взаимодействие аминалей Сахаров и гликознламидов с ГФС Реакцию 34-36, 74-76 и 80 с 58 проводили в смеси ДМФА и пиридина в атмосфере аргона и соотношении реагентов 1:1. Нами показано, что при температурах ниже 100 С реакция Кабачника-Филдса не идет, наблюдается потемнение реакционной смеси, а сигнал 58 не изменялся, что говорит о течении иного рода процессов. Продукты таких процессов выделить в индивидуальном виде не удалось (отдельных пятен на хроматограммах не было, наблюдалась сплошная полоса на протяжении всего пробега хроматограммы). Реакция Кабачника-Филдса начиналась при нагревании выше 100С (100-110С) и только для соединений 36 и 80. Аминали 34, 35, 74-76 никакой активности в этой реакции не проявили. Реакция 58 с гликозиламидом 80 до конца не прошла. При 110С через 50 ч в спектре ЯМР 31Р реакционной смеси фиксировали два сигнала: 5 29.7 м.д. (42.8%), по-видимому принадлежащий продукту реакции Кабачника-Филдса и 8 18.6 м.д. (57.2%) от 58. Никаких изменений в спектре ЯМР 31Р в дальнейшем не фиксировалось. Веро- ЯТРЮ, причиной незавершенности реакции Кабачника-Филдса является процесс деструкции 80, проходящий при высоких температурах и, возможно, под влиянием пиридина, в результате чего образуются новые продукты, pie активные в отношении 58.
Похожие диссертации на Получение и синтетическое использование N-гликозидов
