Содержание к диссертации
Введение
1 Литературный обзор 8
1.1 .Современные синтетические подходы к созданию Аг-С и Ar-N связей 8
1.2. Реакции восстановительного сочетания с участием арильных производных непереходных элементов 12
1.2.1. Реакции С-арилирования присутствии оснований 12
1.2.2. Реакции N-, О- и S-арилирования 15
1.2.3. Некоторые особенности механизмов реакций С-, О-арилирования с участием производных висмута и свинца 18
1.2.4. Природа стадии сочетания лигандов 20
1.3. Реакции арилирования с участием свинецорганических производных 22
1.3.1. Арилирование фенолов 23
1.3.2. Арилирование енолизирующихся субстратов 25
1.3.3. Арилирование нитроалканов 30
1.4. Реакции стереоселективного С-арилирования с участием арильных производных свинца 31
1.4.1. Реакции диастереоселективного арилирования 31
1.4.2. Реакции энантиоселективного арилирования с участием арильных триацетатов свинца 33
1.5. Реакции алкенилирования и алкинилирования с участием производных свинца 34
1.6. Образование Ar-C (sp2 или sp) связей с использованием палладиевых и медных катализаторов 36
1.6.1. Образование Аг-С связей с участием арильных элементоорганических производных в условиях палладиевого и медного катализа 36
1.6.2. Образование Аг-С связей с использованием палладиевого катализа без применения элементоорганических соединений 38
1.6.3. Реакции образования связей С-Гетероатом в условиях медного катализа 42
2 Обсуждение результатов 46
2.1. Синтез бензопиранокумаринов. Обоснование выбранной синтетической методологии 48
2.1.1. Синтез бензопирановых производных с применением 2-(бромметил)арильных триацетатов свинца 50
2.1.2. Синтез полиметокси и/или полигидроскисодержащих бензопиранокумаринов с применением 2-(метоксиметоксиметил)арильных триацетатов свинца 56
2.1.3. Изучение противоопухолевой активности 66
2.1.4. Реакции восстановительного сочетания 2-(метоксиметоксиметил)-арильных триацетатов свинца с фенолами 67
2.1.5. Использование 2-(метоксиметокиметил)арилбороновых кислот в синтезе азолсодержащих производных 70
2.2. Использование 2-(азидометил)арилбороновых кислот в синтезе соединений кмаринового ряда 73
2.2.1. Синтез 2-(азидометил)арилбороновых кислот 74
2.2.2. Синтез азидсодержащих изофлаваноидных соединений 76
2.2.3. Синтез азидсодержащих неофлаваноидных соединений 77
2.2.4. Синтез триазолсодержащих изо- и неофлавоноидных соединений 79
2.2.5. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения азидсодержащей фенилбороновой кислоты с терминальными алкинами 81
3 Экспериментальная часть 83
3.1 Физико-химические методы исследования 83
3.2 Описание синтезов, полученных в работе соединений 84
Выводы 123
- Реакции восстановительного сочетания с участием арильных производных непереходных элементов
- Реакции стереоселективного С-арилирования с участием арильных производных свинца
- Использование 2-(азидометил)арилбороновых кислот в синтезе соединений кмаринового ряда
- Описание синтезов, полученных в работе соединений
Введение к работе
Актуальность проблемы. Онкологические заболевания являются одной из наиболее острых проблем современной медицины. Несмотря на существование большого количества соединений, обладающих противоопухолевыми свойствами, практическое применение находят лишь очень немногие из них. Это связано с тем, что при клинических испытаниях подавляющее большинство противораковых агентов демонстрируют низкий терапевтический индекс - баланс активности и токсичности. В связи с этим синтез новых молекул, проявляющих противоопухолевую активность, представляет значительный интерес.
Данная работа посвящена синтезу новых полиалкокси и/или гидроксизамещенных флавоноидных производных введением в полиметокси-содержащий кумариновый скелет замещенных арильных фрагментов с целью получения соединений, обладающих противоопухолевой активностью.
3-й 4-Арилкумарины являются структурными аналогами природных Z-
и -стильбенов - комбретастатина А-4 и ресвератрола, соединений
обладающих мощной противоопухолевой активностью, а также
примененяющих при профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (рис.
1). Поэтому в качестве объектов, способных проявлять важные
биологические свойства, нами выбраны несколько типов производных
кумарина, являющихся аналогами стильбенов: тетрациклические
бензопирано- и изохинолинокумарины, а также ряд
функциональнозамещеыных 3-й 4-арилкумаринов.
4-Арилкумарин З-Арилкумарин Комбретастатин А-4 Ресвератрол
Рисі.
Ключевой стадией синтеза всех производных, полученных в настоящей работе, является проведение реакций арилирования в положения «3» и «4»
Введение
кумаринового скелета. Для синтеза 4-арилзамещенных кумаринов применялась каталитическая реакция Сузуки — Мияура. Однако, использование методик металлокомплексного катализа оказалось неэффективно для активации положения «З» кумаринового субстрата. Для реализации этой задачи нами разработаны новые полифункциональные бор-и свинецорганические реагенты, позволяющие в две-четыре one-pot стадии проводить синтез различных 3-арилкумаринов, а также бензопирано- и изохинолинокумаринов.
Таким образом, представленная работа актуальна не только с точки зрения синтеза аналогов природных соединений, проявляющих важные биологические свойства, но и с позиции создания новых агентов С-Н арилирования.
Цель работы. Разработка эффективных методологий арилирования производных кумаринов с применением арильных производных свинца.
Использование реакций восстановительного сочетания и каталитического кросс-сочетания с участием полифункциональных бор- и свинецорганических арилирующих агентов в синтезе новых флавоноидных производных, проявляющих противоопухолевую активность.
Научная и практическая ценность. Созданы новые полифункциональные бор- и свинецорганические реагенты, содержащие в ортоположении арильного фрагмента легко функционализируемые 2-бромметил-, 2-азидометил-, 2-метоксиметоксиметильные группы. Применение этих реагентов позволило синтезировать ряд новых 3- и 4-арилзамещенных кумаринов, а также тетрациклических бензопирано- и изохинолинокумаринов с использованием каскадных методологий (две-четыре one-pot стадии синтеза). Предложенный метод позволяет получать все вышеуказанные производные с хорошими/высокими выходами.
Исследована противоопухолевая активность ряда флавоноидных производных. Найдено несколько новых производных кумарина,
Введение
проявляющих высокую цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам рака молочной железы человека HBL100.
Объекты исследований. Объектами исследования в работе являлись арилбороновые кислоты - АгВ(ОН)2, триацетаты арилсвинца - АгРЬ(ОАс)з, 4-гидрокси- и 4-трифторметилсульфонилоксикумарины, а также продукты каталитического и восстановительного сочетания с их участием.
Методы исследования. В работе использовались традиционные методы органического синтеза, физико-химические методы исследования, включая ИК- и ЯМР-спектроскопию, а также колоночная и тонкослойная хроматография на силикагеле и элементный анализ.
На защиту выносятся положения, сформулированные в выводах.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на Третьем Европейском конгрессе молодых химиков «YoungChem2005» (Ридзына, Польша, 2005 г), Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыитейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006 г), 12- и 13-ой Нижегородской сессии молодых ученых. Естественнонаучная секция (Нижний Новгород, 2007, 2008), Международной конференции по металлоорганическои и координационной химии ICOMCC (Нижний Новгород - Горицы - Нижний Новгород, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 5 статей и 7 тезисов докладов на международных и всероссийских научных конференциях.
Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Содержит 20 таблиц, 65 схем, 21 рисунок; список цитируемой литературы включает 167 наименования.
Работа выполнена при финансовой поддержке грантов РФФИ № 06-03-32772, ФЦП №2007-3-1.3-22-01-584
Реакции восстановительного сочетания с участием арильных производных непереходных элементов
Реакции сочетания с участием арильных производных непереходных элементов нашли широкое применение для создания связей Ar-С и Аг-Гетероаом, что отражено в ряде обзоров и монографий. " Среди этих гетероатомных соединений наиболее часто применяют производные висмута (С-, N- и О-арилирование),21"25,32 46 47 свинца (С- и N-арилирование), 21 26"30 32 47 йода (С-, О-, N-, S- и Se-арилирование),21 31 32 47 а также арилбороновые кислоты (О-, N- и S-арилирование). Наибольшее значение в органическом синтезе представляют реакции с арильными производными висмута, свинца и йода (рис. 1). Предполагают, что на первой стадии происходит ионизация органического субстрата под действием основания. Постулируется, что получившаяся на первой стадии нуклеофильная частица вступает в реакцию типа нуклеофильного замещения с арильным производным непереходного Литературный обзор элемента, приводя к образованию неустойчивого ковалентного интермедиата А и отщеплению уходящей группы (рис. 2). Последующее восстановительное элиминирование из интермедиата А завершается образованием продукта арилирования Ar-Nu и понижением валентного состояния гетероатома. Таким образом, термин «Реакции восстановительного сочетания» возник благодаря происходящему на стадии сочетания лигандов понижению степени окисления непереходного элемента [переходы Bi(V) Bi(III), Pb(IV) Pb(II),J(III)- J(I)]. может выступать в качестве лиганда в координационной сфере непереходного элемента, что наглядно демонстрируется на примере реакций энантиоселективного арилирования с участием арильных триацетатов свинца в присутствии хиральных основании . Реакции С-арилирования с участием производных висмута, свинца и йода применимы для функционализации фенолов, анилинов, а также енолизующихся субстратов, а именно, Р-дикетонов, р-кетоэфиров, Р-кетолактонов, Р-нитроэфиров, кетонов, кремниевых енолятов и енаминов с хорошими-количественными выходами целевых продуктов (рис. 2).21 24"31 В случае производных висмута традиционными С-арилирующими агентами являются соединения Аг3ВіХг (X = ОАс,С1), Аг3ВіС03 или Ar4BiY (Y = OTs, OTf, ОАс). В качестве оснований наиболее эффективны триэтиламин и 1Ч,К,]Ч ,г Р-тетраметилгуанидин (TMG). Реакции проводятся в несильно полярных растворителях (дихлорметан, ТГФ) в температурном интервале от комнатной температуры до 60 С, что, как правило, приводит к 21 2S хорошим - количественным выходам продуктов С-арилирования.
При использовании свинецорганических производных наиболее эффективной арилирующеи системой является арильныи триацетат свинца [АгРЬ(ОАс)з] - пиридин.21 26 30 Другие основания вместо пиридина приводят, как правило, к значительному снижению выходов продуктов арилирования. Реакции проводят в хлороформе в температурном диапазоне от 20 до 65 С. Применение данных арилирующих систем (АгРЬ(ОАс)3 - пиридин - СНС13) к субстратному ряду, приведенному на рис. 2 позволяет получать различные типы продуктов арилирования с выходами 50-95%. В случае йодорганических соединений наибольшее применение нашли диарилйодониевые соли Аг21Х (X = СГ, Br", F", TsO", BF4").21 31 Реакции, как правило, проводят в протонных растворителях (/-BuOH, /-АтОН) ИЛИ диметилформамиде в широком температурном диапазоне от - 78С до температуры кипения соответствующего растворителя. Применение диарилйодониевых солей, также как и в случаях с висмут- и Литературный обзор свинецорганическими реагентами, требует использования стехиометрических количеств или избытка основания, например, тетраметилгуанидина или трет.бутялата. калия. Следует отметить, что в отличие от арильных триацетатов свинца и йодониевых солей висмуторганические аналоги в реакциях с амбидентными нуклеофилами в присутствии оснований могут приводить как к продуктам С-, так и к продуктам О-арилирования. Однако О-арилирование проходит в редких случаях и требует жестких условий. 1.2.2. Реакции N-, О- и S-арилирования. Арильные производные висмута, свинца, йода и бора в присутствии каталитических количеств солей меди являются эффективными N-, О- и S-арилирующими агентами различных органических субстратов, содержащих Гетероатом-Н связи (схема 4ч 21, 32, 46, 47 Эти реакции были открыты в 1984 г на КОХ ННГУ В.А. Додоновым46 55"62 на примере арилирования алифатических и ароматических аминов, спиртов и фенолов диацилатами триарилвисмута и трифенилвисмутом в присутствии каталитических или стехиометрических количеств солей Cu(II).
Так как, качественные эксперименты с применением метода ЭПР позволили зафиксировать в этих реакциях фенильные радикалы в виде их спиновых аддуктов с 2-метил-2-нитрозопропаном и 2,4,6-трибромонитрозобензолом,61 автором реакции был предложен радикальный механизм реакций О- и N-арилирования, включающий стадию одноэлектронного переноса с образованием Cu(III) интермедиата (схема 5). количественные эксперименты с применением метода ЭПР не смогли подтвердить радикальную природу этих реакций. Поэтому Бартоном был предложен гетеролитическии механизм реакций арилирования с участием производных гипервалентных элементов (схема 6). В этом случае катализатором является аддукт одновалентной меди, образующийся in situ на ранних стадиях реакции путем восстановления Cu(II) нуклеофильным компонентом реакционной системы. Интермедиат Cu(I) А, взаимодействует с субстратом, образуя новый комплекс субстрат-Си(І) В. Окислительное присоединение с участием арильного элементорганического производного приводит к интермедиату Cu(III) С, который подвергается восстановительному элиминированию, приводящему к продукту арилирования и регенерированному катализатору А, способному участвовать в следующем каталитическом цикле (схема 6).
Реакции стереоселективного С-арилирования с участием арильных производных свинца
Диастереоселективному арилированию с участием свинецорганических соединений посвящено всего несколько статей.103"106 Стереоконтроль в этих реакциях обеспечивается тремя путями: а) влиянием стерических затруднений в субстрате на диастереоселективность процесса б) влиянием строения ацильной группы в свинецорганическом реагенте в) влиянием структуры арильной группы в свинецорганическом соединении Изучение влияния структуры субстрата на диастереоселективность арилирования исследовалось на примере 2-оксо-1-циклогексилкарбоксилата и триацетата «ора-метоксифенилсвинца (схема 26). Показано, что при использовании 3-, 4-, 5- или 6-метилзамещенного циклогексилкарбоксилата наибольшая диастереоселективность наблюдалась для 3- метоксизамещенного производного, что никак не объясняется авторами (табл. 7).104 Наилучшая (4:1) диастереоселективность была получена для мета-метоксифенил производного (схема 28, табл. 9), однако авторам не удалось обнаружить общих закономерностей зависимости стереоселективности арилирования от строения арильного фрагмента. 1.4.2. Реакции энантиоселективного арилирования с участием арильных триацетатов свинца Для осуществления энантиоселективного арилирования используют два подхода: 1) применение хиральных арилирующих агентов 2) использование хирального основания Применению первого подхода посвящена всего одна работа. Так, использование свинецорганического реагента, обладающего аксиальной хиральностыо, позволяет получить только умеренную энантиоселективность при арилировании енолизирующихся субстратов (схема 29).
Использование системы арильный триацетат свинца - хиральный лиганд, приводит лишь к незначительной энантиоселективности при арилировании р-кетоэфиров. Однако, применение системы АгРЬ(ОАс)3 -BuLi - хиральное основание - молекулярные сита 4А в случае арилирования фенолов и анилинов позволяет получить энантиоселективность, достигающую 90-95% (схема 30). 77,108 Триацетаты свинца, содержащие непредельный фрагмент используются при винилировании кетоэфиров (схема 31). Эта методология позволяет вводить винильные, циклопентадиенильные, циклогексильные фрагменты в а-положение по отношению к карбоксильной группе с умеренными выходами (до 50%) (схема 31) Алкинирование с участием свинецорганических соединений проводят in situ в несколько стадий.110"111 На первой стадии получают ацетиленид лития, который in situ превращают в цинкорганическое производное. Взаимодействие последнего с тетраацетатом свинца, приводит к свинецорганическому реагенту, который без выделения вступает в реакцию с енолизирующимся субстратом, приводя к продуктам алкинилирования (схема 32). Следует отметить, что алкинилирование кетоэфиров в ряде случаев сопровождается образованием побочных продуктов (схема 32). 1.6. Образование Ar-C (sp2 или sp) связей с использованием палладиевых и медных катализаторов 1.6.1. Образование Ar-С связей с участием арильных элементоорганических производных в условиях палладиевого или медного катализа.2"9 Эти процессы начинаются с окислительного присоединения арил-, алкил- алкенил- или алкинилгалогенида или псевдогалогенида к комплексу нульвалентного переходного металла, что приводит к образованию палладиевого или медного органогалогенида (схема 33). Затем реализуется стадия трансметаллирования с участием элементорганического соединения. И, наконец, заключительная стадия -восстановительное элиминирование приводит к продукту, содержащему Аг-С связь и регенерированному катализатору, способному участвовать в следующем каталитическом цикле.
В зависимости от типа субстрата, элементорганического соединения, используемых лигандов и катализатора каждая их этих трех стадий может являться лимитирующей. (реакция Негиши) , меди (реакция Соногашира) , кремния (реакция Хиямы) , магния, ртути, свинца, сурьмы, висмута, циркония, индия и др1 3. Следует отметить, что среди арсенала методов образования Аг-Аг и Аг-С связей, рассматриваемых в данном разделе, наибольшее значение имеет реакция Сузуки. Окислительное присоединение в реакциях Сузуки-Мияура является, как правило, лимитирующей стадией каталитического цикла. Окислительное присоединение 1-алкенил-, 1-алкинил-, аллил-, бензил- и арилгалогенидов приводит к образованию устойчивого транс-а-комплекса палладия (И). " Следует отметить, что арильные, алкенильные и алкинильные субстраты вступают в реакцию с сохранением конфигурации, в отличие от аллильных и бензильных, использование которых осложняется возможностью изменения их конфигурации.4 При работе с алкильными субстратами реакции часто проходят не селективно, что связано с возможностью Р-гидридного распада а-палладий(И)органического комплекса. Реакционная способность субстратов на стадии окислительного присоединения зависит от природы уходящей группы X и уменьшается в ряду I OTf Br » СІ.4 Наиболее часто в реакции Сузуки используются бромиды и иодиды. Арильные и 1-алкенилные производные активируются электроноакцепторными фрагментами и дезактивируются электронодонорыми заместителями. " Основываясь на различной реакционной способности иодида и бромида, можно провести селективное сочетание Сузуки по атому иода (схема 34).
Использование 2-(азидометил)арилбороновых кислот в синтезе соединений кмаринового ряда
Данный раздел нашей работы посвящен синтезу гетероатомных арилирующих агентов, содержащих в своем составе 2-азидометиларильный фрагмент и их применению для синтеза различных флавоноидных производных, представленных на схеме 59 — аналогов резвератлола (соединения А-С) и комбретастатина А-4 (соединения D-E). В отличие от резвератрола и комбретастатина, склонных к Z/E-изомеризации, соединения А-Е отличаются ригидной структурой. Следует отметить, что легкие Z-E-превращения стильбенов значительно изменяют физиологическую активность этих молекул. Ключевой стадией синтеза производных А-Е является арилирование положение «3» и «4» кумаринового скелета с применением азидсодержащей арилбороновой кислоты 85. Обсуждение результатов Синтез 2-(азидометил)арилбороновых кислот. Арилбороновые кислоты, содержащие азидный фрагмент в боковой цепи ароматического ядра практически не описаны в литературе. Существует только два примера таких производных: 2-(азидометил-2,Здигидробензо[Ь]фуран-7-ил)бороновая кислота 83а и 5-(2-азидоэтил)-2-метоксифенилбороновая кислота 83Ь, которые получают по реакциям обменаВг- Ьі- В159(рис. 17). Синтез арилбороновых кислот 83а,Ь проходит через стадию образования литийорганических интермедиатов 84а и 84Ь, стабилизированных за счет внутримолекулярных координационных связей (рис. 17). При попытке синтезировать арилбороновую кислоту 85 по реакциям соответствующих 2-(азидометил)арилборомида или иодида с w-BuLi с последующим взаимодействием с триметил- или триозопропилборатом на промежуточной стадии получается ариллитиевый интермедиат, нестабилизированный за счет координационных связей. Литийорганический интермедиат 84с способен вступать во внутри- или межмолекулярные реакции с участием азидного фрагмента, что приводит к сложной смеси продуктов, среди которых не удалось идентифицировать целевые арилбороновые кислоты. Обсуждение результатов 75 Использование методики предложенной Кнохелем136, а таюке металлирующих комплексов (применение /PrMgCl или н-BuLi - 6HC[2-(N,N-диметиламино)этил]этан)138 160 (рис. 19) не позволило синтезировать арилбороновые кислоты 85. Полученные бороновые кислоты 85а,Ь идентифицированы с применением методов спектроскопии ЯМР !Н, 13С и ПВ, а таюке ИК-спектроскопии и элементного анализа.
Следует отметить, что для 2-азидометиларилбороновых кислот в спектрах ЯМР Н протоны метиленовых групп и ароматических колец, а таюке соответствующие им углеродные атомы в спектрах ЯМР 13С проявлялись в виде нескольких сигналов с незначительно различающимися химическими сдвигами (разница составляла 0.02-0.47 м.д. для спектров ЯМР И и 0.2-1.3 м.д. для спектров ЯМР 13С). Например, для 2-азидометилфенилбороновой кислоты 85а в CDC13 протоны метиленовой группы проявляются в виде трех синглетов при 4.41, 4.88 и 4.91 м. д. с относительной интенсивностью 0.5 : 3 : 1. Относительная интенсивность сигналов, характерных для протонов метиленовых групп, а также количество этих сигналов существенно зависит от концентрации исследуемых образцов Обсуждение результатов и от используемых растворителей (CDC13, ацетон-аб и ДМСО-аб). Так, при регистрации спектров ЯМР 1Н для 2-азидометилфенилбороновой кислоты в ацетоне-сІб протоны метиленовой группы проявлялись в виде одного синглета с химическим сдвигом 4.96 м. д. При использовании в качестве растворителя ДМСО-ёб для протонов метиленовой группы характерны два синглета с химическими сдвигами 4.93 и 5.00 м. д. и с относительной интенсивностью 9:1. Изменение соотношений интенсивностей этих сигналов и значений химических сдвигов в спектрах ЯМР Н в зависимости от концентрации исследуемых образцов, а также в зависимости от используемых растворителей свидетельствует о том, что в растворе замещенных арилбороновых кислот наряду с мономерными формами этих производных (АгВ(ОН)2), существуют ангидриды бороновых кислот с различной степенью конденсации, что согласуется с литературными данными. 2.2.2. Синтез азидсодержащих изофлавоноидных соединений. 2-(Азидометил)арилбороновые кислоты 85а,Ь легко взаимодействуют с РЬ(ОАс)4 в присутствии каталитических количеств Hg(OAc)2, приводя к арильным триацетатам свинца 86а,Ь которые без выделения реагировали с 4-гидроксикумаринами в присутствии пиридина, что завершалось образованием 3-арилкумаринов 88a,b 89a-d с выходами 45-68% (схема 61, табл. 16). Во всех реакциях образовывались только продукты моно-арилирования.
Следует отметить, что выходы целевых продуктов не зависят от количества метокси-групп в кумариновом скелете. Восстановление in situ азидного фрагмента в изофлаваноидных производных 88a,b трифенилфосфином приводит к соответствующим изохинолиновым производным 90а,Ь с суммарными выходами 21 и 15% (схема 61, табл. 16). Синтез этих соединений предполагает проведение последовательности из четырех one-pot реакций, а именно, получение арилирующего агента, стадия восстановительного сочетания, реакция Штаудингера , реакция Аза-Виттига и перегруппировка имина в енамин. 2.2.3. Синтез азидсодержащих неофлавоноидных соединений. Региоселективность реакций, представленных на схеме 61, а так же природа получающихся продуктов, показывает, что в применяемых арилирующих агентах реакционный центр на ароматическом фрагменте, присоединенном Обсуждение результатов непосредственно к атому бора или свинца в соединениях 85а,Ь и 86а,Ь, более активен по сравнению с cpmo-бензильным электрофильным центром (рис. 20а).
Описание синтезов, полученных в работе соединений
Спектры ЯМР регистрировали на спектрометре "Bruker АС200" (ЯМР ]Н при 200.13 МГц и ЯМР )3С при 50.32 МГц), а также на спектрометре "Bruker ARX 400" (ЯМР Н при 400 MHz и ЯМР lJC при 100.64 МГц). Химические сдвиги приведены в шкале 5 (м.д.) относительно Me4Si или относительно (Me3Si)20. Значения J приведены в Гц. ИК-спектроскопия. ИК - спектры регистрировали на приборах "Specord 75 IR" и "Specord М-80". Образцы соединений готовили в виде суспензий в вазелиновом масле. Элементный анализ С-, Н-, N-анализ выполнен на приборе "Perkin-Elmer Series II CHN/O Analysis 2400". Очистка растворителей и реагентов. Очистку органических растворителей, использованных в настоящей работе, проводили по известным методикам. ТГФ, эфир, толуол сушили над китилом, затем перегняли в среде инертного газа. Дихлорметан, хлороформ и ацетонитрил сушили над оксидом фосфора (V), затем перегоняли в среде инетртного газа. Растворители для колоночной хрометографии - этилацетат и петорлейный эфир, перегоняли без дополнительной очистки. Коммерческие реагенты. "ACROS ORGANIC" - пропалгилацетат, тетераацетат свинца, боргидрид натрия, ванилин (4-гидроски-З-метоксибензальдегид). "Lancaster" - пентин-1, 1-этинилциклопентанол, триизопропилборат, аскорбат натрия, 4-гидроксикумарин, пиридин, 3.5-диметоксифенол, 3.4.5- триметоксифенол, 4-бром-З-метиланизол, вератральдегид (3.4- диметокмибензальдегид), З-гидрокси-4-метоксибензальдегид, (S)-(-)-HHKOTHH, (-)-спартеин, трифторацетат серебра. "ARDRICH" - хлорметоксиметил, диацетат ртути, бруцин. Экспериментальная часть 2-(Бромметил)-4-метоксифенилбороновая кислота ЗЗЬ. Раствор 2--вг метил-4-метоксифенилбороновой кислоты (2.90 г, 18.0 МЄО-H JH-в(он)2 ММОЛя), N-бромсукцинимида (3.4 г, 18.9 ммоля) и пероксида бензоила (0.22 г, 0.9 ммоля) в 150 мл СС14 кипятили 2 ч при облучении лампой накаливания 300 Вт. Реакционную смесь охлаждали до 50 С, затем дважды отфильтровывали на пористом фильтре.
Растворитель удаляли при пониженном давлении, а твердый остаток дважды промывали охлажденным до 0 С эфиром (30 мл), твердый остаток перекристаллизовывали из смеси СН2СІ2-Еі20-гексан, что приводило к соединению ЗЗЬ (2.1 г, 48%) в виде бесцветного поликристаллического порошка, со временем чернеющем при комнатной температуре (при 25 С), т. пл. 135 С. Найдено (%): С, 39.48; Н, 3.89. С8Н10ВВгОз (244.87). Вычислено (%): С, 39.24; Н, 4.12. Спектр ЯМР Н (CDC13, 5, м.д., J/гц): 3.89 (с, 3 Н); 5.09 (с, 2 Н,); 6.95-7.02 (м, 2 Н); 8.32 (д, 1 Н, J = 8.6). Спектр ЯМР l3C (CDC13, 8, м.д.): 33.6, 55.3, 113.4, 116.8, 140.0, 140.2, 147.5, 163.0, сигнал, характерный для атома углерода связи С-В в спектре не проявлялся. Синтез триацетата 2-(бромметил)фенилсвинца 34а. К раствору, _Вг содержащему 1.98 г (4.5 ммоля) тетраацетата свинца и 0.14 г /Г \_ (0.45 ммоля) диацетата ртути в 6 мл безводного СНС13 прибавляли по каплям раствор 0.96 г (4.5 ммоля) 2- (бромметил)фенилборной кислоты в 12 мл СИСЬ при 40 С в атмосфере аргона. Смесь перемешивали при 40 С в течении 1 ч, затем оставляли на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь дважды фильтровали через слой селита, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный твердый продукт перекристаллизовывали из смеси СНСЬ-эфир- пентан. Выделили 1.1 г (48%) соединения 34а в виде бесцветных игловидных кристаллов, т. пл. 142 С. Найдено (%): С, 28.01; Н, 2.86. С13Н15Вг06РЬ (553.98). Вычислено (%): С, 28.17; Н, 2.73. Спектр ЯМР !Н (CDC13, 5, м.д., J/гц): 2.12 (с, 9 Н,); 4.65 (с, 2 Н); 7.46-7.54 (м, 2 Н); 7.61 (дд, 1 Н, J = 2.5 J = Экспериментальная часть 85 6.8); 7.76 (дд, 1 Я, J = \.l J =12). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 5, м.д.): 20.3, 31.7, Л31.1, 131.6, 132.2, 133.2, 140.6, 162.5, 180.6. 2,3,4,8-Тетраметокси-6Я,11Я-[2]бензопирано-[4,3-с][1]бензопиран-11- Ме х / JX O он 38а. КХ (этилацетат-петролейный эфир 1:1), Мео бесцветные кристаллы, т. пл. 137 С. Выход 31%. оме Х/ оме Найден0 (о/о). Cj 64.57; Н, 5.11. С2оН1807 (370.35) Вычислено (%): С, 64.86; Н, 4.90. Спектр ЯМР ]Н (CDC13, 5, м.д., J/гц): = 3.84 (с, 3 Н); 3.88 (с, 3 Н); 3.91 (с, 6 Н); 5.32 (с, 2Н); 6.65 - 66.80 (м, 2 Н); 6.91 (дд, 1 Н, J = 8.8, J = 2.6); 8.43 (д, 1 Н, J = 8.8). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 8, м.д.): 55.4, 56.3, 61.4, 62.3, 69.7, 96.3, 109.9, 113.6, 129.2, 96.6, 111.4, 119.6, 126.4, 148.7, 150.4, 150.7, 156.8, 159.5, 160.3, 161.3. 2,4,8-Триметокси-6Д,11 Г-[2]бензопирано-[4,3-с][1]бензопиран-11-он 38Ь. КХ (этилацетат-петролейный эфир, 1:1), Ме(Х / s. Х .о бесцветные кристаллы, т. пл. 183 С. Выход ОМеО А А составил 39%. Найдено (%): С, 66.94; Н, 4.96. С19Н16Об (340.33) Вычислено (%): С, 67.06; Н, 4.74. Спектр ЯМР [Н (CDC13, 5, м.д., J/гц): 3.83 (с, 3 Н); 3.94 (с, 6 Н); 5.33 (с, 2 Н); 6.64 (д, 1 Н, J= 2.6); 6.82 (с, 1 Н); 6.91 (дд, 1 Н, J = 8.8, J = 2.8); 7.18 (с, 1 Н); 8.47 (д, 1 Н, J= 8.8). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 5, м.д.): 55.4, 56.3, 56.4, 69.6, 99.5, 102.9, 110.1, 113.4, 126.2, 100.4, Ю7.4, 119.5, 128.9, 146.3, 148.6, 153.2, 159.3, 159.9, 160.8. 2,3,8-Триметокси-6Дг,11Д-[2]бензопирано-[4,3-с][1]бензопиран-П-он 38с. КХ (этилацетат-петролейный эфир, 1:1), бесцветные кристаллы, т. пл. 207 С. Выход 44%. Ь А А Найдено (%): С, 67.31; Н, 4.62. С19Н1606 (340.33) - - ОМе Вычислено (%): С, 67.06; Н, 4.74.
Спектр ЯМР 1Н (CDC13, 5, м.д., J/гц): 3.83 (с, ЗН); 3.94 (с, 6Н); 5.33 (с, 2Н); 6.64 (д, 1 Н, J = 2.6); 6.82 (с, 1 Н); 6.91 (дд, 1 Н, J= 8.8, J= 2.8); 7.18 (с, 1 Н); 8.47 (д, 1 Н, J = 8.8). Спектр ЯМР I3C (CDC13, 5, м.д.): 55.4, 56.3, 56.4, 69.6, 99.5, 102.9, 110.1, 113.4, 126.2, 100.4, 107.4, 119.5, 128.9, 146.3, 148.6, 153.2, 159.3, 159.9, 160.8. Экспериментальная часть 86 8-Метокси-6Я,11Я-[2]бензопирано-[4,3-с][1]бензопиран-11-он 38d. КХ (эфир-петролейный эфир, 1:1), бесцветные кристаллы, т. пл. 137 С. Выход 51%. Найдено (%): С, 72.61; Н, 4.72. C17Hi204 (280.27) Вычислено (%): С, ОМе 72.85; Н, 4.32. Спектр ЯМР Н (CDC13, 8, м.д., J/гц): 3.85 (с, 3 Н); 5.37 (с, 2 Н); 6.67 (д, 1 Н, J = 2.4); 6.94 (дд, 1 Н, J = 8.9, J = 2.4); 7.27 - 2.38 (м, 2 Н); 7.54 (дт, 1 Н, J = 7.9, J = 1.4); 7.84 (д, 1 Н, J = 7.8); 8.50 (д, 1 Н, J = 8.6). Спектр ЯМР 13С (CDC13, 8, м.д.): 55.4, 69.6, 110.2, 113.5, 116.5, 122.9, 124.0, 124.7, 132.0, 102.8, 123.6, 126.6, 129.3, 152.5, 159.6, 159.7, 161.4. 4-Бензилокси-2-йод-5-метоксибензальдегид 49а.165 К растворенному в ,0 50 мл безводного ТГФ 4-гидрокси-З-метоксибензальдегида (4.5 Г Л5 1 г, 29.6 ммоля) добавили 0.78 г (32.5 ммоля) гидрида натрия. Mecr f Смесь выдерживали при комнатной температуре 10-15 минут, затем добавляли 0.51 г (29.6 ммоль) бензилбромида. Реакционную смесь кипятили в течение трех часов. Растворитель удаляли, а твердый остаток перекристаллизовывали из смеси дихлорметан-петролейный эфир. Выделено 6.7 г (93 %) 4-бензилокси-З-метоксибензальдегида в виде светло-желтых кубических кристаллов, т. пл. 63 С. т. пл. (лит. данные165) 63 - 65С. Спектр ЯМР Н (CDC13, 5, м.д., J/Гц): 3.94 (с, 3 Н); 5.24 (с, 2 Н); 6.99 (д, 1 Н, J = 8.8), 7.34-7.47 (м, 7 Н); 9.83 (с, 1 Н). Затем смесь 0.41 г (1..8 ммоль) 4-бензилокси-З-метоксибензальдегида и 1.1 г (5.0 ммоль) трифторацетата серебра в 10 мл СГЬСЬ перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси по каплям прибавляли 0.65 г (2.52 ммоль) йода в 10 мл СН2С12. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь отфильтровывали, растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный продукт выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: эфир-пентан 1:4).
![Синтез хиноидных соединений ряда 1,2,5,10а-тетрагидропиридо[1,2-a]-10Н-бензимидазола и аннелированных систем на их основе](/i/i/4598/45941.png "Синтез хиноидных соединений ряда 1,2,5,10а-тетрагидропиридо[1,2-a]-10Н-бензимидазола и аннелированных систем на их основе Агеенко Наталья Викторовна")
