Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Реакции присоединения аминов, амидов, сульфонамидов и их производных к алкенам и диенам (литературный обзор) 8
1.1. Реакции присоединения различных N-нуклеофилов к кратным связям 8
1.1.1. Реакции аминов с алкенами и диенами 8
1.1.2. Реакции амидов и карбаматов с алкенами и диенами 12
1.1.3. Реакции сульфонамидов и их производных с алкенами и диенами 16
1.2. Азиридинирование алкенов и диенов различными N-нуклеофилами (аминами, амидами, сульфонамидами и их производными) 29
Глава 2. Взаимодействие трифторметансульфонамида с непредельными соединениями (обсуждение результатов) 53
2.1. Взаимодействие трифторметансульфонамида с винилциклогексаном и п-хлорстиролом в системе t-BuOCl–NaI–MeCN 54
2.2. Взаимодействие трифторметансульфонамида с циклоалкадиенами в системе t-BuOCl–NaI–MeCN 62
2.3. Взаимодействие трифторметансульфонамида с аналогами диенов, содержащих гетероатом, в системе t-BuOCl–NaI–MeCN 75
2.4. Взаимодействие трифторметансульфонамида с линейными диенами в системе t-BuOCl–NaI–MeCN 83
Глава 3. Экспериментальная часть 108
Выводы 130
Список литературы 132
- Реакции присоединения различных N-нуклеофилов к кратным связям
- Азиридинирование алкенов и диенов различными N-нуклеофилами (аминами, амидами, сульфонамидами и их производными)
- Взаимодействие трифторметансульфонамида с винилциклогексаном и п-хлорстиролом в системе t-BuOCl–NaI–MeCN
- Взаимодействие трифторметансульфонамида с линейными диенами в системе t-BuOCl–NaI–MeCN
Введение к работе
Актуальность работы. В настоящее время химия фторорганических соединений является одной из наиболее бурно развивающихся областей органической химии. Это развитие связано с тем, что введение атомов фтора в молекулы органических соединений придаёт им новые, порой уникальные, свойства. Они находят применение практически во всех областях техники и народного хозяйства. На их основе получены новые материалы с уникальными свойствами: пластмассы (тефлон), смазочные масла, термостойкие каучуки (фторкаучук), покрытия, пламягасящие вещества, ПАВы, материалы для электрического оборудования, нетоксичные хладоагенты (фреоны), инсектициды, фунгициды. Всё более широкое применение фторорганические соединения находят в медицине: лекарственные препараты и средства для наркоза, материалы для изготовления искусственных кровеносных сосудов, клапанов для сердца, заменители крови.
Гетероциклические фторорганические соединения составляют существенную долю среди применяемых пестицидов и лекарственных веществ. Введение атомов фтора может значительно усилить биоактивность соединений, поэтому число новых фторсодержащих гетероциклов постоянно растет. Например, введение трифторметильной группы сообщает молекуле липофильность, что способствует усвоению биологически активных веществ организмом и ускоряет их миграцию через биомембраны.
Для синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений используются различные алкан- и аренсульфонамиды. В литературе практически ничего неизвестно о получении азотистых гетероциклов с участием перфторалкансульфонамидов. Используемый в нашей работе реагент – трифторметансульфонамид (трифламид) – является простейшим представителем этого ряда. Связь C-F чрезвычайно прочная, и поэтому большинство органических фторсодержащих соединений (в частности, различные сульфонамиды) обычно отличаются низкой реакционной способностью. Это относится и к трифламиду. В работе для повышения его реакционной способности применялась окислительная система (t-BuOCl+NaI).
Производные трифламида находят широкое применение как лиганды при асимметрическом синтезе, электрофилы в различных реакциях, электролиты, кислоты Льюиса, фунгициды, инсектициды, лекарства от эпилепсии и болезни глаз.
Данная работа включает синтез ряда линейных и гетероциклических N-замещённых производных трифламида, исследование их строения, свойств и реакционной способности. Работа выполнена в лаборатории фторорганических соединений ФГБУН Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН в соответствии с планом НИР (рег. № 01201281994) и при финансовой поддержке РФФИ (10-03-00110, ННИО 11-03-91334, 12-03-31295, 13-03-00055).
Цель работы: изучение и развитие методов синтеза азотсодержащих линейных аддуктов и N-замещённых гетероциклов на основе реакций присоединения трифламида к непредельным циклическим и ациклическим
субстратам в окислительных условиях, а также исследование строения, свойств и реакционной способности синтезированных соединений.
В связи с поставленной целью решались следующие задачи:
изучение взаимодействия трифламида с винилциклогексаном и w-хлорстиролом в окислительной системе r-BuOCl-Nal-MeCN;
исследование взаимодействия трифламида с циклоалкадиенами, линейными диенами и аналогами диенов, содержащих гетероатом, в окислительной системе ?-BuOCl-NaI-MeCN;
выявление особенностей реакций присоединения других сульфонамидов (толуолсульфонамида, бензолсульфонамида, метансульфонамида) к линейным 1,5- и 1,3-диенам по сравнению с трифламидом в окислительной системе ?-BuOCl-NaI-MeCN.
Научная новизна и практическая значимость.
Проведено систематическое исследование реакций присоединения трифламида к различным циклическим диенам. Продемонстрирована возможность формирования iV-аллилсульфонамидной группы.
Обнаружен редкий случай сужения восьмичленного цикла до семичленного при окислительном трифламидировании 1,3-циклооктадиена и получен первый трифламидозамещённый циклогептен.
Показано, что реакция трифламида с дивинилсульфоксидом и дивинил-сульфоном приводит к продукту 1,5-гетероциклизации - 2,6-дииодо-4-[(трифторметил)сульфонил]тиоморфолин 1,1-диоксиду, а реакция с дифенилсульфидом - к продукту окисления по атому серы S(II)S(IV), ІУ-(дифенил-/-сульфанилиден)трифторметансульфонамиду.
Показано, что в реакции присоединения трифламида, толуолсульфонамида и бензолсульфонамида к 1,5-гексадиену образуются цис- и ш^анс-изомеры 2,5-бис(иодметил)-1-(органилсульфонил)пирролидина. Кроме того, в реакции трифламида с 1,5-гексадиеном образуется 3,8-бис(трифторметилсульфонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан. Это первый пример сборки 3,8-диазабицикло[3.2.1]октановых структур в одну препаративную стадию.
Впервые в одну препаративную стадию по реакции трифламида с 2,3-диметил-1,3-бутадиеном и 2,5-диметил-2,4-гексадиеном получены соединения, содержащие в молекуле пирролидиновый и азиридиновый циклы, сочлененные по одинарной связи Сsp2-Сsp2 исходного алкена в 3,6-диазабицикло[3.1.0]гексановый фрагмент.
Личный вклад автора. Автором выполнена вся экспериментальная работа по синтезу новых соединений, установлению строения и изучению их реакционной способности, а также подготовке образцов для физико-химических исследований. Автор принимал непосредственное участие в планировании эксперимента, расшифровке спектров ЯМР и обсуждении структурных и спектральных данных, интерпретации полученных результатов,
поиске литературы, формулировке выводов и подготовке публикаций по теме диссертационной работы.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 7 статей в международных и ведущих отечественных журналах и тезисы 5 докладов на всероссийских и международных конференциях: IX-ой Всероссийской конференции «Химия фтора», г. Москва (2012), XIV-ом Европейском симпозиуме по реакционной способности органических соединений, г. Прага (2013), Международной конференции «XVI-ая молодёжная школа-конференция по органической химии», г. Пятигорск (2013), III-ей Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений», г. Пятигорск (2013).
Объём и структура работы. Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, включая 18 рисунков и 9 таблиц, и состоит из следующих разделов: введение, литературный обзор, обсуждение результатов собственных исследований, экспериментальная часть, выводы и список литературы из 251 наименования.
Первая глава (литературный обзор) посвящена реакциям N-нуклеофилов с алкенами и диенами в различных окислительных и каталитических условиях. Во второй главе изложены результаты собственных исследований автора. Третья глава включает методики синтезов, разработанные в ходе настоящего исследования, и детали физико-химического анализа.
Реакции присоединения различных N-нуклеофилов к кратным связям
Важность производных аминов для синтеза фармацевтических препаратов и химических продуктов вызвала значительный интерес к каталитическому аминированию олефинов, как одному из способов синтеза азотсодержащих соединений.
Среди различных методов формирования C–N связи, гидроаминирование, т.е. присоединение аминов к ненасыщенным С–С-связям, как внутри-, так и межмолекулярное, представляет собой удобный атом-экономный путь к азотсодержащим продуктам с использованием легкодоступных реагентов. Хотя прямое присоединение аминов к алкенам термодинамически возможно, высокий барьер активации этой реакции делает необходимым применение катализаторов [6].
Известно, что региоселективность гидроаминирования зависит от природы используемого катализатора: присоединение арил- или алкиламинов в присутствии родиевых [7] или рутениевых [8] катализаторов идёт против правила Марковникова, тогда как присоединение ароматических аминов под действием катализаторов Pd(II)/P2H4/CF3SO2OH [9] или TiCl4 [10] идёт по правилу Марковникова и приводит к разветвлённым региоизомерам.
Присоединение анилина к избытку норборнена, катализируемое смесью Ir(PEt3)2(C2H4)2Cl+ZnCl2 приводит к образованию экзо-2-(фениламино)-норборнана [6]. Изучение отдельных стадий каталитической реакции позволило авторам установить механизм реакции, протекающей через окислительное присоединение NН группы:
Следует отметить, что гидроаминирование норборнена изомерными толиламинами в присутствии 1 мол. % [Rh(PEt3)2Cl]2 и 10 мол. % LiNHPh даёт смесь продуктов гидроаминирования и гидроарилирования с преобладанием последних [6]. Дальнейшая оптимизация показала, что проведение этой реакции с каталитической системой RhCl3 в ионной жидкости [BMI][Br] вместо ТГФ, изменяет ход реакции в сторону образования почти исключительно продуктов гидроаминирования ([BMI][Br] = 1-бутил-3-метилимидазолий бромид) [11].
В отличие от реакции с норборненом, присоединение анилина к стиролу в аналогичных каталитических условиях не даёт продуктов гидроарилирования, а региоселективно даёт смесь продуктов Марковниковского гидроаминирования (30%) и окислительного аминирования (65%). Следует отметить, что это первая Rh-катализируемая региоселективная реакция гидроаминирования с участием простых олефинов [6].
Известно, что фосфазений фторид [(Me2N)3P=N–P(NMe2)3]+F– является источником фторид-иона, который выступает в качестве основания, способствуя депротонированию анилина и генерации каталитических количеств LiNHPh [12]. Однако прибавление к иридиевому дифосфиновому комплексу эквимольного количества LiNHPh вместо фторид-иона приводит к полной дезактивации катализатора. Причина столь ярко выраженного влияния фторид-иона остается неясной.
Позднее была предложена каталитическая система на основе комплексов иридия для асимметрического гидроаминирования бициклических алкенов и диенов анилинами с высокими выходами и хорошей энантиоселективностью, использующая бис(триметилсилил)амид калия вместо источника фторид-ионов [13]. Так, реакция между м-ксилиламином и норборненом в присутствии такого катализатора протекает с высокой энантиоселективностью, достигающей 96%, при выходе продукта гидроаминирования 63% с основанием (Ме3Si)2NK или 61% с основанием Me2C6H3NHK.
CH Дальнейшая оптимизация условий реакции показала, что катализаторы, содержащие бисфосфиновые лиганды, которые имеют меньшее значение каркасного двугранного угла в сочетании с большим стерическим объёмом и электрононасыщенной Р-арильной группой, приводят к увеличению выхода продукта до 96%, при этом сохраняя высокую энантиоселективность (до 97%). Увеличение стерического объёма в лиганде Segphos посредством DTBM (DTBM = 3,5-ди-трет-бутил-4-метокси) также увеличивает выход продуктов присоединения [14].
Недавно был разработан новый способ получения синтетически полезных циклических иминов по реакции окислительного сочетания циклических аминов и алкенов на рутений-гидридном комплексе (PCy3)2(CO)–RuHCl в качестве катализатора [15]. Так, взаимодействие анилина с этиленом в присутствии комплекса [(PCy3)2(CO)(Cl)Ru=CH-CH=CМе2]+BF4 (1) даёт смесь N-этиланилина и 2-метилхинолина (1:1) с общим выходом 71 % [16]. Достоинство катализатора в том, что для осуществления реакции не требуется никаких других добавок.
Как первичные ариламины, так и вторичные бензциклические амины широко используются в реакциях гидроаминирования. Арилзамещённые амины дают смесь продуктов гидроаминирования и хинолинов, тогда как реакция индолина с этиленом даёт смесь продукта гидроаминирования и индола, как продукта дегидрирования индолина. В реакцию вступает только этилен – ни алкилзамещённые алкены, ни стирол не реагируют. Реакция гидроаминирования бутадиена протекает при значительно более низкой температуре (20–45С) с образованием преимущественно марковниковского продукта. Такая же высокая региоселективность наблюдалась и для замещённых 1,3-диенов, хотя и с умеренными выходами. Образования продуктов циклизации за счёт активации связи С-Н в орто-положении для этих диенов не наблюдалось [16].
В литературе известны реакции гидроаминирования 1,3-диенов ариламинами [17] и алкиламинами [18], катализируемые комплексами палладия или никеля, однако добиться селективного гидроаминирования 1,3-диенов более слабыми нуклеофилами, такими как карбаматы, сульфонамиды или карбоксамиды, не удавалось. Успешным для этих слабых нуклеофилов оказалось использование новой каталитической системы на основе трифлата висмута [19]. Оптимальными катализаторами оказались Ві(ОТг)3/Си(СНзСМ)4РР6/ 1,2-бис(дифенилфосфино)этан (ДФФЭ) или Bi(OTf)3/KPF6, эффективные в реакциях с карбаматами, сульфонамидами и карбоксамидами. Гидроаминирова-ние идёт по одной двойной связи диена с образованием аллиламидов с хорошими выходами (до 96 %).
Азиридинирование алкенов и диенов различными N-нуклеофилами (аминами, амидами, сульфонамидами и их производными)
Азиридины являются универсальными синтетическими интермедиатами и азиридиновый фрагмент присутствует во многих биологически активных соединениях. Одним из наиболее удобных способов синтеза азиридинов является использование так называемых «nitrene transfer reagents», то есть методов, основанных на генерировании ацил- и сульфонилнитренов путём термического или фотолитического разложения соответствующих азидов, а-элиминирования галогенидов металлов из солей N-галогенаренсульфонамидов или разложения [ЛГ-алкил(арил)сульфонилимино]иоданов (TsN=IPh) и дальнейшего присоединения остатка RS02N к алкенам [72-76]. Часто в реакциях азиридинирования алкенов сульфонамидами для увеличения степени конверсии сульфонамида используется 10-15-кратный избыток алкена или диена. Высокий выход при азиридинировании характерен для производных стирола, тогда как простые алифатические алкены часто проявляют низкую реакционную способность, а реакции осложняются протеканием конкурирующих побочных реакций внедрения по связям С-Н. Так, Zhu осуществил азиридинирование 2,3-диметил-бутена-2 рядом фторированных сульфонилазидов и получил соответствующие азиридины с выходом до 61% [77]: В большинстве случаев для осуществления реакций азиридинирования используют катализаторы на основе тяжёлых металлов. Так, широкое развитие в последнее десятилетие получил синтез азиридинов через реакции присоединения к алкенам промежуточно образующихся нитренов, катализируемые ионами металлов [78-80].
Однако, несмотря на большое число работ по реакциям азиридинирования алкенов и диенов сульфонамидами, остаётся много нерешённых задач. Например, очень высок интерес к получению винилазиридинов, так как они являются предшественниками многих природных соединений [81]. Однако лишь несколько работ посвящено использованию сопряжённых диенов в качестве субстратов при азиридинировании сульфонамидами. Так, катализаторы на основе меди [81], марганца, рутения [82] дают хорошие выходы винилазиридинов, образующихся при азиридинировании лишь одной С=С связи диена, хотя и со следующими ограничениями: 1) используются только симметричные диены и 2) селективность, понимаемая как соотношение цис- и транс-изомеров, низка. Эти два недостатка существенно ограничивают синтетическое применение этого метода.
В основном для синтеза винилазиридинов используют методы, основанные на реакциях нуклеофильного внутримолекулярного замещения. Например, одним из старейших способов получения функциональных производных азиридинов, включая винилазиридины, является реакция аза-Дарзана [83] (путь "а" на нижеприведённой схеме). R;
Реакция между аллильным илидом и иминами [84] также протекает легко и представляет собой метод региоселективного синтеза винилазиридинов (путь "b"). Эти два метода, как правило, приводят к термодинамически стабильным цис-азиридинам. Транс-азиридины были получены с высокой стереоселективностью илидным методом, при использовании которого реакция является кинетически контролируемой [85]. Винилазиридины были также получены из винилэпоксидов, путём раскрытия кольца азидами (путь "е"), из 1,2-аминогалогенидов (путь "с") [72], а также катализируемым третичными аминами присоединением O-дифенил-фосфинилгидроксиамина (DppONH2) к 1,3-диенам, активированным карбонильной группой [86]. Присоединение нитрена к диенам (путь "d") [80, 81], с точки зрения регио- и стереоселективности, ещё далёко от успешного.
Кроме того, в последние годы катализаторы на основе других металлов, например, Fe [87], Ag [88], Au [89], Co [90], Mn [91], Rh [92], также нашли широкое применение в реакциях азиридинирования алкенов предварительно полученными иминоиоданами PhI=NSO2R (как правило, R=Ar) или сульфонамидами [93, 94], сульфаматными и карбаматными сложными эфирами в сочетании с гипервалентным иодом(III) как окислителем [79, 95].
В работе [94] предложен простой и эффективный однореакторный способ асимметрического азиридинирования алкенов сульфонамидами, катализируемый комплексом меди в присутствии PhI(OAc)2. Наилучший выход азиридина (55%) даёт комплекс [Cu(СН3CN)4]ClO4, тогда как для других комплексов меди выход составляет 15–29%. Наилучшая энантиоселективность в сочетании с хорошим выходом получена при использовании 6 мол. % (бис)оксазолинового лиганда L.
Выход и энантиоселективность в реакции сульфонамидов со стиролом существенно варьируются в зависимости от строения сульфонамида. Так, в ряду п-NO2, п-Cl, H, п-Bu, п-MeO выход падает от 94 до 55%, а энантиоселективность – от 75 до 33% [95]. Реакция с о-нитробензолсульфонамидом характеризуется более низким выходом (66%) и наименьшей энантиоселективностью (22%) по сравнению с п-изомером. Азиридинирование стирола метансульфонамидом даёт продукт с хорошим выходом (86%), но низкой энантиоселективностью (36%) [95].
Соли меди(I) также часто используются в реакциях азиридинирования алкенов в качестве катализаторов. Так, в работе [96] описан CuI-катализируемый метод азиридинирования широкого спектра алкенов сульфонамидами и сульфаматами в присутствии иодозобензола (PhI=O) в качестве окислителя. Реакция протекает в мягких условиях с выходами продуктов от хороших до количественных (до 99%) (см. схему выше).
Замена PhI=O другими окислителями на основе гипервалентного иода (2-иодбензойная или 2-иодксибензойная кислота, гидрокси(тозилокси)иодбензол, иодбензол диацетат, бис(трет-бутилкарбонилокси)иодбензол) не даёт целевых продуктов, а приводит к практически полной регенерации исходных реагентов. Не идёт реакция и в присутствии неорганических окислителей, таких как K3Fe(CN)6, KIO4, K2Cr2O7 или K2S2O8. Интересно, что электронная природа С=С связи в различных аренсульфонамидах (Me, OMe, Cl) почти не влияет на выход продуктов. При этом электронодефицитные алкены реагируют быстрее, чем электрононасыщенные, а затруднённые субстраты дают меньшие выходы [97].
Азиридинирование стирола 2-пиридинсульфонамидами катализируется солями меди в присутствии PhI(OAc)2, причём наиболее эффективными являются ацетилацетонат, трифторацетат и трифлат меди(II) [94].
Тот факт, что реакция стирола с тозиламидом или бензолсульфонамидом не идёт, или идёт с очень низким выходом, означает, что движущей силой реакции является координация меди к пиридиновому атому азота [93]. Зависимость от строения алкена изучена авторами [94] на примере азиридинирования их 5-метил-2-пиридинсульфонамидом.
Так, замещённые стиролы реагируют гладко, независимо от их электронных и стерических свойств, давая соответствующие азиридины с хорошими выходами (52-84%). Интересно, что в случае w-силоксизамещённого стирола образуется продукт раскрытия азиридинового кольца по связи N-C с замещённым атомом углерода, который, предположительно, образуется в результате взаимодействия азиридина с ацетатом, выделяющимся из молекулы окислителя PhI(OAc)2. Реакция шранс-уЗ-метилстирола даёт только шранс-2-метил-3-фенилазиридин, тогда как реакция с г/мс-олефином идёт нестереоселективно и приводит к смеси цис- и транс-изомеров. Алифатические олефины в данных условиях менее реакционноспособные, поэтому соответствующие азиридины были получены с умеренными выходами (58-68%) [94]. В работе [97] исследованы реакции азиридинирования с использованием коммерчески доступного медного катализатора IPrCuCl (хлорида [1,3-бис(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден]меди(I)). Авторы полагали, что N-гетероциклические карбены должны быть лучшими лигандами по сравнению с обычно используемыми для азиридинирования N-лигандами, благодаря стабилизации реакционноспособных интермедиатов в каталитическом цикле.
Взаимодействие трифторметансульфонамида с винилциклогексаном и п-хлорстиролом в системе t-BuOCl–NaI–MeCN
Ранее в нашей лаборатории было показано, что при взаимодействии трифламида (I) со стиролом (II) в зависимости от условий реакции образуется один из двух изомерных пиперазинов: 2,5-дифенил-1,4-бис(трифторметилсульфо-нил)пиперазин (III) (14%) при использовании дигидрата NaI (t-BuOCl+NaI2H2O) [153] и 2,6-дифенил-1,4-бис(трифторметилсульфонил)пиперазин (IV) (8%) при использовании безводного NaI (t-BuOCl+NaI) (схема 1) [151]. Кроме этих гетероциклов, образуются линейные продукты окислительного присоединения, трифтор-N-[2-фенил-2-(трифторметилсульфонил)аминоэтил]метансульфонамид CF3SO2NHCH(Ph)CH2NHSO2CF3 (52%) и 2-иод-1-фенилэтанол (21%).
Оказалось, что соединение (III) образуется также при попытке получить непредельный трифламид TfNHCH=CHPh путём дегидробромирования N-(2-бром-2-фенилэтил)трифторметансульфонамида под действием триэтиламина [154]. Таким образом, трифламид (I) действительно ведёт себя отлично от других сульфонамидов, которые в этой реакции дают соответствующие азиридины [100]. Трифторметансульфонамид (I) в реакции со стиролом (II) соответствующий азиридин не образует, как не образует ни азиридин, ни другие гетероциклы в реакции с -метилстиролом и 2-метилпентеном-1 [152], а были выделены лишь линейный аддукт дитрифламидирования и соответствующий иодоспирт.
В литературе имеется лишь несколько упоминаний об образовании пиперазинов в ходе присоединения сульфонилазидов к алкенам. Так, термическое разложение фенилсульфонилазида в присутствии виниловых эфиров приводит к 2,5-диалкокси-1,4-бис(фенилсульфонил)пиперазинам в следовых количествах [155]. Взаимодействие перфторалкилсульфонилазидов с виниловыми эфирами даёт соответствующие 1,2,3-пирролины, которые медленно разлагаются, давая 2,5-диалкокси-1,4-бис(перфторалкилсульфонил)пиперазины [156]. Известен лишь один N-трифлилзамещённый пиперазин – 1,4-бис(трифторметилсульфонил)-пиперазин [157]. 1,4-Замещённые пиперазины образуются также при димеризации соответствующих азиридинов под действием различных регентов [158].
С целью изучения влияния сопряжения двойной связи с заместителем и электронных эффектов заместителя в бензольном кольце на протекание реакции, мы исследовали взаимодействие трифламида (I) с винилциклогексаном (V) и п-хлорстиролом (VI). Реакция с винилциклогексаном (V) проводилась при комнатной температуре и при охлаждении до –10С. В обоих случаях образуется два продукта, которые были выделены с помощью колоночной хроматографии и идентифицированы как 2,6-дициклогексил-1,4-бис(трифторметилсульфонил)пиперазин (VII) и 2-иод-1-циклогексилэтанол (VIII) в соотношении (VII) : (VIII) = 1:3 по данным ЯМР 1Н (схема 2). Присутствие в молекуле (VII) двух неэквивалентных групп CF3 подтверждается наличием двух квартетов в спектре ЯМР 13C и соответствующих им двух сигналов в спектре ЯМР 19F.
Кроме этого, строение гетероцикла (VII) также было установлено путём сопоставления его спектра ЯМР 1Н со спектрами изомерных 2,5-дифенил- [153] и 2,6-дифенил-1,4-бис(трифторметилсульфонил)пиперазинов [151]. Во всех случаях сигналы протонов пиперазинового кольца имеют вид, характерный для спиновой системы АВХ, их отнесение выполнено на основании данных, полученных двумерной спектроскопией ЯМР 1H–13C HMQC (рис. 1).
В соединении (VII) сильнопольный сигнал группы СН2 имеет вид подрасщеплённого дублета (J = 14.5, 3.3 Гц), полностью аналогичного таковому в спектре соединения (IV) (J = 13.8, 3.6 Гц), но существенно отличного от сигнала в спектре соединения (III) (J = 15.5, 11.2 Гц). Слабопольный сигнал в соединениях (VII) и (IV) имеет вид дублета (J = 14.5 Гц), тогда как для соединения (III) это дублет дублетов (J = 15.5, 6.8 Гц). Наконец, сигнал метинового протона в соединениях (VII) и (IV) имеет вид уширенного синглета или слабо расщеплённого дублета, а для соединения (III) это чётко выраженный дублет дублетов (J = 11.2, 6.8 Гц). Полное подобие расщепления сигналов в соединениях (VII) и (IV), их существенное отличие от соединения (III), а также наличие двух сигналов группы CF3 в спектре ЯМР 19F соединения (VII) позволяют приписать ему структуру 2,6-дизамещённого пиперазина с неэквивалентными трифлильными группами. Различие сигналов групп CF3 в спектре ЯМР 19F невелико, всего 0.9 м.д., и в спектре ЯМР 13С эти сигналы совпадают, давая один квартет.
Строение иодоспирта (VIII) подтверждается наличием в спектре ЯМР 13C, снятом без развязки от протонов, триплета CH2I при 11.1 м.д. и дублета СНОН при 68.2 м.д.
В отличие от реакции со стиролом (II) [151, 153], линейный продукт дитрифламидирования винилциклогексана CF3SO2NHCH(с-С6Н11) CH2NHSO2CF3 (V) не был идентифицирован даже в следовых количествах. Для объяснения наблюдаемых различий в поведении стирола (II) [151, 153] и винилциклогексана (V) рассмотрим возможный механизм реакции.
Ранее образование изомерных пиперазинов предполагалось как результат раскрытия азиридинов, промежуточно образующихся путём присоединения трифторметансульфонилнитрена к стиролу (II) [151, 153]. Однако, учитывая, что промежуточные азиридины зафиксировать не удалось, и что перфторалкан-сульфонилнитрены образуются (во всяком случае, из соответствующих азидов) лишь при повышенных температурах [159], необходимо рассмотреть возможные альтернативные механизмы. Из литературы известно, что при взаимодействие t-BuOCl c амидами карбоновых кислот в присутствии NaI образуют N-иодзамещённые амиды [158]. Также известно, что реакция N-галогенамидов с алкенами в безводных условиях приводит к продуктам их галогенамидирования [160-163]. В присутствии же воды, N-галогенамиды реагируют с терминальными алкенами, образуя 1-алкил-2-иодэтанолы [164]. С учётом этого, можно предложить следующую схему образования продуктов (VII) и (VIII) (схема 3).
Взаимодействие трифторметансульфонамида с линейными диенами в системе t-BuOCl–NaI–MeCN
В настоящем разделе, в продолжение исследования химии трифламида [5] и, в частности, окислительного трифламидирования алкенов и диенов [151-153, 167, 182, 183, 195], мы изучили взаимодействие трифторметансульфонамида (I) с различными линейными диенами сопряжённого и несопряжённого строения, а именно с 1,5-гексадиеном (XXXIII), 2,3-диметил-1,3-бутадиеном (XXXIV) и 2,5-диметил-2,4-гексадиеном (XXXV). C целью изучения влияния заместителей в молекулах субстратов и реагентов на направление реакции были также осуществлены взаимодействия данных диенов с другими сульфонамидами, такими как толуолсульфонамид (XXXVI), бензолсульфонамид (XXXVII) и метансульфонамид (XXXVIII).
Анализ литературных данных показал, что N,N -дизамещённые 3,8-диаза бицикло[3.2.1]октаны (азааналоги тропана) активно исследовались как близкие структурные аналоги известных биологически активных соединений, содержащих в молекуле пиперазиновый цикл, и проявляющих анальгетическую, антиаритмическую, противокашлевую, противоопухолевую и антипролиферативную активности [198-206]. Эти результаты были частично обобщены в недавнем обзоре [207]. Впервые подобные структуры были получены в 1960-1961 годах в работах Signarella и сотр. [199-212] путём многостадийного синтеза. В дальнейшем был достигнут лишь незначительный прогресс в методологии построения таких 3,8-диазабицикло[3.2.1]октановых структур [213]. Например, недавно был разработан диастереоселективный синтез 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты, включащий циклизацию предварительно полученного пирролидинового производного, с последующим восстановлением образовавшегося бициклического аддукта в целевой продукт в восемь стадий, начиная от пироглутаминовой кислоты [214]. Альтернативным синтетическим способом получения производных 3,8-диазабицикло[3.2.1]октана, разработанным Джоулем и сотр. и восходящим к пионерским работам в этой области А. Катрицкого [215], является реакция солей 3-оксидопиразиния с метилакрилатом или метилметакрилатом [216-221]. Также известно образование замещённых 3,8-бис(тозил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октанов с крайне низкими выходами при облучении замещённых соответствующих 2-бензоил-1,4-бис(тозил)пиперазинов [222-224]. Выходы полученных бициклических продуктов умеренные, причём исходные субстраты должны быть предварительно получены из коммерчески доступных реагентов. Нам удалось найти в литературе только два примера получения 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-2-онов по реакции внутримолекулярной циклизации, а именно из N,N -дизащищённого 5-аллил-2-пиперазинона в девять стадий с общим выходом 23% [225] и из 3-аллил-2-пиперазинона в пять стадий с общим выходом 32% [226]. Мы не нашли примеров ни однореакторной сборки 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанов, ни каких-либо примеров трифлильных производных 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанов. Поэтому реакцию трифламида (I) с 1,5-гексадиеном (XXXIII) в присутствии окислителя t-BuOI можно считать первой попыткой однореакторной сборки 3,8-диазабицикло[3.2.1]октановых структур.
Мы показали, что взаимодействие трифламида с 1,5-гексадиеном (XXXIII) в ацетонитриле при охлаждении в присутствии окислительной системы (t-BuOCl+NaI) приводит к двум продуктам с общим выходом 91%, идентифицированные методами ЯМР 1Н, 13С, 19F спектроскопии и рентгеноструктурного анализа как 2,5-бис(иодметил)-1-(трифторметилсульфонил)пирролидин (XXXIX) и 3,8-бис-(трифторметилсульфонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан (XL) (схема 23) [227].
По данным ЯМР 1Н соотношение продуктов перед их разделением составляло (XXXIX):(XL) = 3:2. Спектры ЯМР 1H обоих продуктов имеют одинаковое количество сигналов, но отличаются тем, что сигналы (XXXIX) уширены, очевидно, за счёт гибкости пятичленного кольца, в то время как для жёсткой бициклической структуры (XL), они более узкие и лучше разрешены. Структура продукта (XL) была доказана наличием сигналов двух различных групп CF3 в спектрах ЯМР 13С и 19F и данными рентгеноструктурного анализа (рис. 9)4.
Образование соединения (XL) является первым примером однореакторной сборки 3,8-диазабицикло[3.2.1]октановых структур. Можно предположить два возможных механизма образования продукта бициклизации (XL), через 2,5- (путь А) или 1,6-циклоприсоединение (путь Б) к 1,5-гексадиену на первой стадии реакции (схема 24). Образование (XL) (путь А) возможно только для цис-расположения двух иодметильных групп в соединении (XXXIX). Таким образом, структура соединения (XXXIX) (схема 23), представляет особый интерес. Специальный эксперимент показал, что соединение (XXXIX) не реагирует с трифламидом (I) при тех же условиях, что и на схеме 23. Данные рентгеноструктурного анализа соединения (XXXIX) показали, что две иодметильные группы находятся в транс-положении друг к другу относительно гетероциклического кольца (рис. 12)5.
Похожие диссертации на Окислительное присоединение трифторметансульфонамида к алкенам и диенам
