Содержание к диссертации
Введение 4
Трансформации 5-нитропиримидинов. 8
Обзор литературных данных.
Введение 8
Синтез конденсированных гетероциклических систем, 10
основанный на восстановлении нитрогруппы в 5-нитропири-
мидинах
Аннелирование пятичленных циклов 10
Синтез пирроло[3,2-с(]пиримидинов 10
Синтез производных пуринов 16
Аннелирование шестичленних циклов 21
Синтез производных птеридина 21
Синтез производных пиримидо[4,5-&] [1,4]оксазинов 24
Аннелирование семичленных циклов 25
Использование 5-нитропиримидинов в синтезе конденси- 26
рованных гетероциклических систем без восстановления
нитрогруппы
Замыкание пятичленных циклов 26
Замыкание шестичленных циклов 32
Превращения 5-нитропиримидинов, идущие с раскрытием 33
цикла
Реакции, приводящие к нециклическим енаминовым 33
соединениям
Реакции, приводящие к замыканию пятичленных циклов 40
Реакции, приводящие к замыканию шестичленных циклов 46
Заключение 60
Глава И. Обсуждение экспериментальных результатов. 61
-
Трансформация орто-метоксиарен(гетарен)карбоксамидов в 63 производные пиримидинона-4
-
Синтез и термические превращения 4-диалкилдитиокарба- 73 моил-5-нитропиримидинов
-
4-Диалкилдитиокарбамоил-5-нитропиримидины - новые 84 потенциальные доноры оксида азота
-
Новый метод синтеза производных тиено[2,3-й(]пиримидинов 92
-
Синтез и противолепрозная активность некоторых 98 диалкилдитиокарбаматов
-
Фармакологическое изучение синтезированных соединений 101
Экспериментальная часть.
-
Трансформация орто-метоксиарен(гетарен)карбоксамидов в 102 производные пиримидинона-4
-
Синтез и термические превращения 4-диалкилдитиокарба- 109 моил-5-нитропиримидинов
-
4-Диалкилдитиокарбамоил-5-нитропиримидины - новые 113 потенциальные доноры оксида азота
-
Новый метод синтеза производных тиено[2,3-<і]пиримидинов 116
-
Синтез и противолепрозная активность некоторых 120 диалкилдитиокарбаматов
Основные выводы 122
Литература
Введение к работе
Актуальность темы
Одним из наиболее перспективных направлений развития медицинской химии является разработка новых подходов к синтезу разнообразных функционально замещенных гетероциклических соединений, что обеспечивает, реализацию препаративно удобных способов получения больших групп неизвестных ранее типов соединений, представляющих интерес для исследования самых разных видов биологической активности, как фармакологической, так и химиотерапевтической. Создание методов, на основе которых, возможен и целесообразен синтез больших групп новых, неизвестных и ранее недоступных веществ, создает единственную конструктивную базу для направленного поиска новых биологически активных соединений, в том числе и новых эффективных лекарственных средств. В этом плане исследования, в области аза- и тиагетероциклов и, в частности, в таких рядах, как производные пиримидина, включая и новые аннелированные хиназолины, пиридопиримидины, дитиолопиримидины и тиенопиримидины продолжают привлекать значительный интерес ученых, работы которых направлены на поиск новых физиологически активных веществ.
В последнее десятилетие одним из ведущих направлений развития медицинской химии, фармакологии, химиотерапии и биохимии является изучение синтеза соединений, способных являться in vitro и in vivo генераторами оксида азота. Известно, что оксид азота - N0, является одним из универсальных и необходимых регуляторов функций клеточного метаболизма. Оксид азота непрерывно ферментативно продуцируется в организме млекопитающих, оказывая ключевые эффекты на разнообразные физиологические и патофизиологические процессы. Оксид азота участвует в регуляции тонуса кровеносных сосудов, ингибирует агрегацию тромбоцитов и их адгезию на стенках кровеносных сосудов, функционирует в центральной и вегетативной нервной системе, регулируя деятельность органов дыхания, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы. Широта биологической активности N0 весьма велика. Помимо перечисленного, он участвует в неиротрансмиссии, регуляции иммунитета и защите организма от бактериального поражения.
Исходя из этого, важной предпосылкой развития новейших исследований является создание систем, содержащих в своей структуре нитрогруппу, которая может служить источником для образования оксида азота (например, путем трансформации в нитрит-анион при ее ипсо-замещении), что обеспечивает возможность получения новых биологически активных соединений. Отсюда следует актуальность выбранного нами направления исследования.
Цель и задачи исследования
Использование моно- и динитросоединений в синтезе различных конденсированных полизамещенных гетероциклов, включающих в свою структуру пиримидиновый фрагмент.
Изучение реакций производных 4-хлорпиримидина, замещенных в цикле сильными электроноакцепторными группами, в первую очередь, нит-рогруппой, с такими реагентами, как соли дитиокарбаминовой кислоты и роданид калия.
Синтез 4-тиокарбамоилтио-5-нитропиримидинов и исследование их денитрации в гидролитических условиях с целью выявления их способности выступать в роли доноров оксида азота.
Разработка новых подходов к синтезу тиено[2,3-й(]пиримидинов и изотиазоло[5,4-^пиримидинов на основе 4-тиоцианато-5-формилпирими-динов.
Синтез и изучение антилепрозной активности диалкилдитиокарба-матов 5-нитропиримидина и 3-цианопиридина.
Научная новизна
Впервые обнаружена самоконденсация орто-хлор- арен(гетарен)карбоксамидов проходящая в избытке метилата натрия и сопровождающаяся замыканием пиримидинового цикла с образованием бициклических полизамещенных производных хиназолин-4-она, пири-до[2,3-а[]пиримидин-4-она и пиридо[4,3-<^пиримидин-4-она.
Исследована термическая трансформация 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитро-6-11-пиримидинов. Показано, что при этом реализуются два направления реакций, одно из которых связано с элиминированием нитрогруппы и образованием (пиримидил-5)дисульфидов, а другое - с отщеплением молекулы сероуглерода и образованием производных 4,6-диамино-5-нитропири-мидина.
Впервые показано, что в гидролитических условиях при рН 6,86 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитро-6-11-пиримидины высвобождают нитрит-анион, что может указывать на способность этих соединений выступать в качестве генераторов оксида азота (II) в живом организме. Исследовано влияние заместителей в положениях 2 и 4 пиримидина и объема тиокарба-матного фрагмента на направление протекающих процессов и количество выделяющегося нитрит аниона.
Обнаружен новый метод синтеза конденсированных тиено[2,3-<і]пиримидинов на основе реакции 4-тиоцианато-5-формилпиримидинов с нитрометаном. Показано, что этот процесс может осложняться реакцией замыкания изотиазольного кольца с образованием изотиазоло[5,4-с(]пиримидинов.
Научная и практическая значимость
Разработан метод синтеза нитропроизводных хиназолин-4-она, пири-до[2,3-сГ|пиримидин-4-она и пиридо[4,Зч(]пиримидин-4-она основанный на самоконденсации орто-хлор-арил(гетарил)карбоксамидов.
Найден новый тип генераторов оксида азота в ряду ранее неизвестных производных 4-диалкилдитиокарбамоил-5-нитро-6-11-пиримидина.
Разработан новый препаративно удобный способ синтеза конденсированных тиено[2,3-с/]пиримидинов на основе реакции 4-родано-5-формилпиримидинов с нитрометаном.
Установлено, что группа синтезированных соединений обладает выраженной противолепрозной активностью.
