Введение к работе
Актуальность темы.В связи с резким повышением цен на основные импортные источники стероидного сырья - даосгешш, соласодин и получаемый из ник ацетат дегидропрегненолона в настоящее время проводятся интенсивные поиски НОВЫХ OVe4eCTBeHHHX источников стероидного' сырья и путей его траснформации в кортикостероиды. Немаловакнов значение в этом плане приобретают выявленный во флоре Грузии тигогенин и получаемый из него ацетат првгненолона (АП). Однако, отсутствие эффективных путей функционализации колец А, В и С насыщенных 5а-Н~стероидов является лимитирующим фактором в синтезе на их основе стероидных лекарственных препаратов. Актуальной задачей является изучение оптимальных оште-тических возможностей превращения All в известие биологически-активные кортикостероиды или полупродукты в иг синтезе.
Цель работы. Разработка рациональных методов превращения АП в 16а,17а-эпоксида, 16а, 17а-диоксолани и 16о.,17а-оксатиоланы 9а-гидрокси-, Ир-гидрокси- и А9-прегн-4-8Н-Г*1-ол-3,20-диона.
Научная новизна и практическая ценность работы Впервые
разработаны варианты превращения 1ьа,17о-эпокси-ба-Н-прегнано-лона в 9а-гидрокси-. 1ір-гидрокси-І6а,І7а-зпоксипрегн-4-ен~2І-ол-3,20-дион и 21-ацэтат 16а,17а-эпоксипрегна-4,9-диен-21-ол-3,20-диона - ценные интермедиаты в синтезе стероидных лекарственных препаратов.
Впервые показана эффективность использования 20,20-диметил-. ацеталыгой защиты для препчративной микробиологической трансформации как &а-Н-ггрегнанов, так и их А -аналогов в А -3-кето-, 9а-гидрокси- и Пр-гидроксй-Д4-3-к0Топроизводные.
Впервые проведено изучение двух последовательностей введений А4, -3-кетогрупгагровки и 16а,17а-диоксоланового кольца в молекулу 16а,17а-эноксипрогпанолона, в результате- которого разработана оригинальная схема превращения Ail в 16а, 17а-диоксолан ггрегна-4,9-диен-21-ол-3,20-дпона.
Предложено два эффективных варианта преврядения АП в 17-тиоаналоги ацетонидов - 16а, Г/а-оксатиолачн 9я,21-дигидрокси--прегн-4-ен-З,20-топа и его Д9-ггроизводного.
Впервые исследованы реакции цис-раскрытия эпоксидного цикла 16а,17а-эпокси-5а-Н-прегнан-Зв,21-диол-20-она и его 9а-гид-рокси-А4-3-кетопрошводаого уксусной и тиоуксусной кислотами, на базе которых получены новые 16а, 17а-цис-дизамещенные 20-ке-тостероида.
Впервые обнаружена способность выделенного в лаборатории
нового штамма Bhodoooooub вр. эффективно превращать 5а-Н-прег-
наны в А4-3-кето- и- 9а-гидрокск-Л4-3-к?топроизводные а такке
возможность отделения процесса Д -3-кетодегидрирования от 9а-
гидроксилирования. ' '
Впервые найдены условия превращения 5а-Н-прегн-16-енолона микроорганизмом Rhodococous вр. в прегна-4,16-дион-3,20-дион или в 9а-гидроксипрегна-4,16-даен-3,20-дион, предусматривающие в первом случае использование ингибитора 9а-гидроксилазы, а во втором - разных диссоциативных вариантов Rhodocoooua ёр.
Апробация работы и публикации: Часть работы была представлена на Всесоюзной конференции "Химии природных биорегуляторов* з 1990 году в г.. Ереване. По материалам диссертации опубликовано 7 статей и одна работа послана в печать.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного трансформации Ба-Н-стероидов, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка- литературы. Работа изложена на ]3 страницах машинописного текста, включает 12 таблиц, список литературы состоит из 298 наименований.
Похожие диссертации на Новые подходы к синтезу кортикостероидов на базе 5альфа-Н-стероидного сырья
