Содержание к диссертации
Введение
II. Основные методы получения фурохинолинов и их производных (обзор литературы) 12
И. 1. Синтез производных фурохинолина путем построения фуранового цикла 13
П.2. Синтез производных фурохинолина путем построения хинолинового цикла 24
III. Обсуждение результатов 33
111.1. Схемы синтеза 7-гидрокси-4-метил-2(1Н)-хинолинона 33
111.2. Особенности протекания перегруппировки Фриса в ряду 7-ацетокси- и 7-хлорацетокси замещенных хинолина 40
111.3. Синтез фуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)-онов 48
Ш.4. Синтез фуро[3,2^]хинолин-7(8Н)-онов 52
111.5. Синтез фуро[3,2^]хинолинов, содержащих заместители в положении 7 53
111.6. Перегруппировка Фриса производных 7-хлорацетокси-хинолин-2-она. Получение фуро[2,3-Ь]хинолин-2-она 56
111.7. Синтез фуро[2,3-Ь]хинолинолов 58
IV. Экспериментальная часть 61
IV. 1. Синтез 7-гидрокси-4-метил-2(1Н)-хинолинонов 61
IV.2. Синтез 4-метил-7-хинолинилацетатов 62
IV.3. Синтез 4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-7-хинолинил-2-
хлороацетата 63
IV.4. Синтез 4-метил-2-хлоро-7-хинолинилацетата 64
IV.5. Синтез 3-(2,3-Дибромопропил)-4-метилі-2-оксо-1,2-дигидро-7- хино л инил ацетата 65
IV.6. Перегруппировка Фриса 4-метил-7-хинолинилацетатов 65
IV.7. Синтез фурохинолинонов 68
IV.7.1. Синтез фуро[3, 2^]хинолин-7(8Н)-онов 68
IV.7.2. Синтез фуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)-онов 72
IV.7.3. Синтез линейных фурохинолинолов 76
IV.7.4. Синтез аминозамещенных фурохинолинов 78
V. Выводы 81
VI. Список литературы
- Синтез производных фурохинолина путем построения хинолинового цикла
- Особенности протекания перегруппировки Фриса в ряду 7-ацетокси- и 7-хлорацетокси замещенных хинолина
- Синтез 7-гидрокси-4-метил-2(1Н)-хинолинонов
- Синтез фуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)-онов
Введение к работе
Производные 2Н-1-бензопиран-2-она (кумарина) относятся к классу широко распространенных природных соединений, отличающихся широким спектром биологической активности. Они нашли применение в качестве противовоспалительных, противоожоговых, противоопухолевых средств, антикоагулянтов крови, фунгицидов и пр.
Еще в древнем Египте и Индии были хорошо известны и применялись в медицинской практике различные природные фурокумарины растительного происхождения. В 30-е годы прошлого столетия была показана важность солнечного света при лечении витилиго и других кожных заболеваний. С этого момента фотобиологическая активность фурокумаринов и их производных привлекает особое внимание ученых. Бероксан, аммифурин, псоберан — препараты известные в медицине как фотосенсибилизирующие средства. С химической точки зрения они представляют собой смеси фурокумаринов: псоралена 1, метоксипсораленов, ангелицина 2 и др.
Наряду с. терапевтическим • -эффектом, фурокумарины, однако,, ; имеют негативные последствия своего применения. К их числу следует отнести риск онкологических заболеваний кожи, гено- и фототоксичность. В связи с этим ведётся активный поиск соединений, обладающих высокой биологической активностью и минимальным побочным эффектом. Синтез производных ангелицина [189, 196-198], синтез серо- и селеносодержащих гетероаналогов [12-15, 35, 64, 65, 77-79, 114], синтез азотсодержащих гетероаналогов [16, 17, 24, 25, 28-33, 41, 44, 46-49, 51, 53-55, 57-59, 63, 66, 67, 71-75], а также синтез фурокумаринов, содержащих электроноакцепторные заместители в фурановом или пироновом кольцах [199-203], стали основными направлениями поиска монофункциональных соединений для фотохемотерапии.
Применение фурокумаринов в клинической практике основано на их способности сенсибилизировать кожу к действию света и стимулировать образование меланина при облучении её УФ лучами, и тем самым восстанавливать пигментацию кожи при витилиго. Эти препараты являются эффективными при лечении гнездовой плешивости, псориаза, грибовидного микоза и ряда других кожных заболеваний. Соответствующая методика получила название фотохимиотерапии (ПУВА-терапии) [189-191].
Кроме того, по данным последнего времени фурокумарины могут быть использованы для лечения таких заболеваний как кожная лимфома, прогрессивный систематический склероз (склеродерма), красная волчанка и ревматоидный артрит. С этой целью кровь пациента, содержащую фурокумарин, подвергают облучению УФ светом в специальной камере. Такой метод лечения получил название фотофореза [192]. Были попытки использовать фотофорез при лечении В-клеточной хронической лимфолейкемии, псориатического артрита, ранних стадий аутоиммунных заболеваний при инсулинзависимом диабете и СПИД зависимом комплексе [192, 193].
Наряду с медицинским использованием фурокумарины находят широкое применение и в молекулярной биологии для диагностики ДНК, изучения механизмов действия ферментов, для исследования тонких клеточных процессов, связанных с экспрессией и процессингом генетической информации [194].
Рассмотрим подробнее механизм терапевтического действия фурокумаринов и их аналогов. Терапевтический эффект при лечении фурокумаринами основан на способности последних под действием УФ-А света вступать в реакции [2+2] циклоприсоединения с пиримидиновыми и пуриновыми основаниями ДНК опухолевых клеток, вирусов и ингибировать, таким образом, их размножение. Взаимодействие между фурокумарином и ДНК происходит последовательно в два этапа. Интеркаляция фурокумарина в дуплекс ДНК, являющаяся обратимым процессом, происходящим даже в темноте, и собственно [2+2] циклоприсоединение с образованием циклобутанового фрагмента [40, 189].
Молекула фурокумарина имеет два фотореакционных центра (Л"5 и Д D), следовательно, два различных моноаддукта могут образовываться в результате С4 - циклоприсоединения к 5,6-двойной связи пиримидинового основания ДНК. Если в реакцию вступает псорален 1, то образующийся 4 ,5 -моноаддукт 8 способен к дальнейшему взаимодействию 3,4-двойной связи фурокумарина с пиримидиновым основанием второй нити дуплекса, с образованием диаддукта 10. Последовательное присоединение фурокумарина к пиримидиновым основаниям двух соседних ДНК ведет к межнитевым сшивкам. Первоначальное образование 3,4-моноаддукта 9 не приводит к возникновению межнитевых сшивок, так как он не способен поглощать свет в УФ-А области [189].
Первый — образование супероксид радикал аниона (02 ) путем переноса электронов на кислород, или образование свободных радикалов, которые далее реагируют с субстратом при участии кислорода или самостоятельно. Второй — образование синглетного кислорода ( СЬ), который далее взаимодействует с субстратом. В результате фотоокислительных реакций наблюдается разрушение клеточных мембран и нитей ДНК [195]. В настоящее время рассматриваются как интеркаляционный, так и фотодинамический механизмы действия фурокумаринов.
С целью достижения большей эффективности и меньшей токсичности препаратов, применяемых для ПУВА терапии и фотоферезиса, были получены и изучены некоторые ангулярные азотсодержащие аналоги фурокумарина — фурохинолиноны. Среди них наиболее интересными оказались 1,4,6,8-тетраметилфуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)-он 11 и 4,6,8,9-тетраметилфуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)-он 12.
Оба соединения обладают весьма высокой фотосенсибилизирующей активностью. Однако 11 проявляет также кожную фототоксичность и выраженную кластогенную активность, в то время как у 12 эти нежелательные проявления отсутствуют [20, 21]. Оба производных 11 и 12 образуют моноаддукты с пиримидиновыми основаниями ДНК, при этом не образуя нежелательных межнитевых сшивок.
Эта работа посвящена изучению новых методов синтеза фурохинолинонов и фурохинолинов, а также получению их производных с целью последующего изучения фототерапевтических свойств. При этом следует иметь в виду, что многие производные хинолина и 2-хинолинона также отличаются выраженными фармакологическими свойствами. Показано, что различные производные хинолона обладают следующими видами активностей: бактерицидной [68-70, 81, 84], антиаллергенной [90], антималярийной [94], W противоопухолевой [45, 154], антиспазмолитической [60, 61], эстрогенной [85].
Также их используют в качестве флюоресцентных индикаторов [34, 36, 37, 76, 80, 117]. Вместе с тем, фурохинолиновые производные проявляют и цитотоксичную активность [62, 112].
Синтез производных фурохинолина путем построения хинолинового цикла
Одним из наиболее изученных направлений синтеза производных фурохинолинов является получение и последующие превращения аллиловых эфиров соответствующих гидроксихинолинонов. В частности, итальянские химики А. Джотто, А. Чилин, Г. Пасторини в 1989 году получили некоторые линейные фуро[3,2 ]хинолин-7(8Н)-оны (схема 1), исходя из метил-7 гидроксихинолин-2-онов [1,5]. Необходимые метил-7-гидроксихинолин-2-оны 3, 4 синтезировали путем диазотирования и последующего гидролиза соответствующих метил-7-аминохинолин-2-онов 1, 2, полученных в результате конденсации по Пехману из 2, 6-диаминотолуола и ацетоуксусного (или метилацетоуксусного эфира). Легко доступные аллил- или 7-метилаллиловые эфиры 5-8 подвергали перегруппировке Кляйзена, в результате чего были получены 6-аллил- или 6-метилаллилпроизводные 9-12, которые затем бромировали и подвергали щелочной циклизации. Схема, разработанная итальянскими химиками, оказалась несколько трудоемкой и обеспечила лишь весьма невысокие выходы целевых фурохинолинонов: значения суммарных выходов фурохинолин-2-онов 21-24 оказались равными: 21- 7 %; 22- 5 %; 23- 14 %; 24- 4 %. СХЕМА н3с
Продолжая свои исследования, в 1995 году А. Джотто, А. Чилин, П. Манзини и др. получили ангулярные производные фуро[2,3 ]хинолин-2-она 31, 34, 36 несколько модифицированными способами [3]. Фурановые циклы в соединениях 31 и 34 оказалось возможным сформировать в условиях сильного кислотного катализа (схемы 2 и 3). В обзоре [3] не указаны конкретные условия протекания реакций, а также выходы продуктов на каждой стадии, однако эти данные обсуждены в последующих литературных источниках (см. ниже).
Авторы отметили весьма высокую фоточувствительную активность соединения 34, однако эта активность сопровождалась также значительной фототоксичностью и заметной кластогенной активностью.
Провести циклизацию дибромпропильного производного 35 авторам не удалось, так как без предварительного метилирования атома азота реакция протекала региоспецифично, образуя производные пирролохинолинона — продукта замыкания по атому азота. Поэтому соединение 26 подвергали N метилированию и получали ангулярные фурохинолиноны 36а,б по схеме 4. СХЕМА
Е. Гера и И. Бен-Давид в 1982 году также получили некоторые производные линейных фурохинолинов [4]. По разработанной ими схеме дегидрирование циклогексанонового кольца соединения 40 приводило к ароматизации последнего и протекало в присутствии 2,3-дихлоро-5,6 18 дицианохинона в кипящем бензоле с выходом около 50%. Аллилхинолинол 41 легко трансформировался в фуро[2,3 ]хинолйны 44 и 45 с высокими выходами. Таким образом, окисление аллильной боковой цепи в 41 давало лактол 42, при обработке которого смесью уксусной и серной кислот в соотношении (1:1) образовывался фурохинолйн 44. 2-Метилфурохинолин 46 был получен из 41 через иодометилдигидрофуран 43. Последний дегидроиодировали добавлением 1,5-диазобицикло[5.4.0]ундецена к реакционной массе. Целевой 2-метилфурохинолин 46 был получен на заключительной стадии из соответствующего сульфопроизводного путем его восстановления алюмогидридом лития в растворе ТГФ с выходом 81% (схема синтезировали несколько ангулярных производных фурохинолин-2-она по иной схеме [22] (схемы 8-10). Исходные метил-7-гидроксихинолин-2-оны 51а-б алкилировали хлорацетоном или хлорбутаноном и получали соответствующие 7-О-оксоалкиловые эфиры 52а-в. Соединения 52а-в далее циклизовали в толуоле в присутствии метансульфоновой кислоты, получая соответствующие метилфуро[2,3-Ь]хинолин-2-оны 53а-в (схема 8). Суммарный выход целевых фурохинолин-2-онов в зависимости от природы заместителя в положении составил от 6 до 11%.
Соединение 56 в концентрированной серной кислоте при комнатной температуре циклизовалось с образованием только 4, 6, 8, 9-тетраметилфуро[2,3-п]хинолин-2-она 57г, в то время как при температуре 50 С происходило окисление метильной группы в положении 8 и, как следствие, образовывался 8-гидроксиметил-4, 6, 9-триметилфуро[2,3-п]хинолин-2-он 57д (схема 10). Суммарный выход целевого фурокумарин-2-она 57г составил 2.9%, а57д-3.2%. СХЕМА
Авторами было отмечено, что результаты биологических испытаний синтезированного ими фурохинолина 57г показали почти в два раза более высокую противоопухолевую активность, чем у широко используемого в клинике 8-метоксипсоралена (8-МОПа). При этом особо отмечено, что соединение 57г не образует нежелательных межнитевых сшивок с ДНК.
Особенности протекания перегруппировки Фриса в ряду 7-ацетокси- и 7-хлорацетокси замещенных хинолина
Далее продукт ацилирования анализировали методом спектроскопии ПМР с применением ядерного эффекта Оверхаузера (ЯЭО). В структуре 3 метильная группа 4-СН3 пространственно сближена с протонами 3-СН и 5-СН, структуре За метильная группа 2-СНз сближена с 3-СН протоном и амидным протоном NH. Осуществление эксперимента по ЯОЭ заключается в насыщении сигнала метильной группы (2.41 м.д.), что должно в случае структуры 3 вызвать изменение интенсивности сигналов протонов 3-СН и 5-СН, а для структуры За изменение интенсивности сигналов 3-СН и NH.
Проведение эксперимента по ЯЭО для соединения 3 показало, что облучение сигнала метильной группы при 2.41 м.д. вызвало увеличение интенсивности синглета 3-СН протона (6.36 м.д.) на 17% и дублета 5-СН протона (7.73 м.д.) на 10%, что однозначно свидетельствует в пользу структуры 3. Строение соединения 3 также было подтверждено методом масс-спектрометрии. Следует отметить, что максимальную интенсивность в спектре имеет не пик молекулярного иона, а пик [М-СН3СО].
Перегруппировку Фриса широко применяют для получения гидроксикетонов, в том числе в ряду кумарина и его аналогов [182-184, 186]. Мы также решили провести перегруппировку Фриса в ряду хинолин-2-она с тем, чтобы использовать полученное соединение для синтеза целевых фурохинолин-2-онов. Кроме того, представляется весьма интересным сравнить условия и результаты перегруппировки Фриса в ряду хинолин-2-она и кумарина, тем более что для производных кумарина эта перегруппировка была подробно изучена в ранее проведенных на кафедре работах [187].
Известно, что перегруппировка Фриса 7-ацетокси-4-метилкумарина при относительно низких температурах (120-140 С) проходит преимущественно по положению 8 кумаринового кольца , а при более высоких температурах (160-170 С) с низким выходом образуется продукт перегруппировки и по положению 6. Такая же зависимость была обнаружена при перегруппировке хлорацетоксикумарина. При температуре около 100-120 С перегруппировка проходит только по положению 8 кумаринового кольца с образованием дигидрофуро[2, 3-п]кумарин-9-она, а при температуре около 150-160 С - был выделен продукт перегруппировки по положению 6. Выход линейного продукта в этом случае однако незначителен и составляет около 10 %. Мы изучили перегруппировку Фриса 7-ацетокси-4-метилхинолин-2-она также при различных температурах (схема 8).
При этом мы установили значительно большее влияние температуры (по сравнению с производными кумарина) на региоселективность перегруппировки Фриса соединения 3. При температуре 85 С основным продуктом перегруппировки является 8-ацетил-изомер, а при температуре около 150С в преобладающем количестве образуется 6-ацетил-производное. Результаты реакции приведены в таблице 1.
Строение полученных продуктов 4 и 5 доказано данными спектроскопии ПМР и масс-спектрометрии.
Поскольку ароматические протоны соединения 5 представлены в спектре двумя -синглетами, оба заместителя должны находиться в положении 1, 2 друг к другу. Для уточнения положения заместителя в цикле и положения метильной группы был осуществлен эксперимент по ЯЭО, который показал, что облучение сигнала при 2.43 м.д. вызывает как отклик сигнала 3-СН протона (увеличение интенсивности на 9%), так и отклик синглета ароматического протона при 8.14 м.д. (увеличение интенсивности на 19%). Кроме того, облучение сигнала ацетильной группы при 2.69 м.д. вызвало увеличение интенсивности того же синглета ароматического протона при 8.14 м.д. на 17%. Совокупность этих данных позволила однозначно приписать соединению 5 структуру 6-ацетил-7 гидрокси-4-метилхинолин-2-она. Наличие ацетильной группы в положении 8 соединения 4 подтверждают факты исчезновения сигнала протона в этом положении и появление сигнала свободной гидроксигруппы при 12.10 м.д. (DMSO-d ). В масс-спектрах соединений 4 и 5 максимальную интенсивность имеют пики [М-СН3].
Полагая, что перегруппировка Фриса соединения 3 протекает по межмолекулярному механизму, мы попытались объяснить полученные результаты с применением квантовохимических расчетов. Методом AMI мы рассчитали значения собственных коэффициентов ВЗМО 7-гидрокси-4-метил 2(1Н)-хинолинона 6 и его комплекса с А1С13 7.
Синтез 7-гидрокси-4-метил-2(1Н)-хинолинонов
Спектры ПМР были записаны на ЯМР-спектрометре «WP 200» (Bruker) с рабочей частотой 200 Мгц в дейтерированных растворителях (хлороформ, диметилсульфоксид) с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта (шкала 5, м.д., J, Гц).
Масс-спектры были записаны на масс-спектрометре «SSQ-710» (Finnigan МАТ) с энергией ионизации электронов равной 70 эВ.
Тонкослойная хроматография (ТСХ) была проведена на пластинках «Silufol UV-254» (Чехия), элюенты - хлороформ, этилацетат, хлороформ/этилацетат 2:1 и 1:1. IV. 1. Синтез 7-гидрокси-4-метил-2(1Н)-хинолинонов 1 и 40 м-Аминофенол (1 г, 9.2 ммоль) нагревают в смеси с эквимолярным количеством соответствующего ацетоуксусного эфира (9.2 ммоль) при температуре 140С до полного затвердения реакционной смеси. Полученный осадок перекристаллизовывают из этанола. Далее указаны исходный ацетоуксусный эфир, константы и выходы соединений 1и 40.
7-Гидрокси-4-метил-2(1Н)-хинолинон (1) получают из ацетоуксусного эфира и м-аминофенола. Белые кристаллы, т. пл. 300С (лит. данные [3, 5, 18], т. пл. 300С). Выход 20%. 3-Аллил-7-гидрокси-4-метил-2(1Н)-хинолинон (40) получают из аллилацетоуксусного эфира и м-аминофенола. Белый порошок, т.пл. 241-242С. Выход 60%. Спектр Н ЯМР (DMSO-d6, 5, м.д., J, Гц): 2.32 (с, ЗН, 4-СН3), 3.35 (д, 2Н, СН2, JCH2,CH=C=6.0), 4.97 (м, 2Н, СН2=С), 5.83 (м, 1Н, СН=С, JCH=C,CH2=6.0), 6.64 (к, 1Н, 6-Н, J65=8.6, J68=2.2), 6.68 (д, 1Н, 8-Н, J86=2.2), 9.80 (с, 1Н, ОН), 11.32 (с, 1Н, NH). Масс-спектр, m/z (%): 215(35)[ М]+ Ci3H13N02. Найдено, %: С 72.64; Н 6.00; N 6.52. C13H13N02. Вычислено, %: С 72.54; H6.09;N6.51. IV.2. Синтез 4-метил-7-хинолинилацетатов 3 и 41
7-Гидрокси-4-метилхинолинон 1 или 40 кипятят в шестикратном мольном избытке уксусного ангидрида до полного растворения, а затем еще около 1.5 часа. После охлаждения смесь выливают в воду. Полученный осадок отфильтровывают и промывают небольшими порциями воды.
4-Метил-2-оксо-1,2-дигидро-7-хинолинилацетат (3) получают обработкой соединения 1 уксусным ангидридом. Белый порошок, т. пл. 257-258С. Выход 88%. Спектр Н ЯМР (DMS0-d6, 5, м.д., J, Гц): 2.30 (с, ЗН, СНЗСО-), 2.41 (д, ЗН, 4-СНЗ, JCH3,H-3=0.82), 6.36 (к, Ш, Н-3, ІН-з,снз=0.82), 6.96 (дд, IH, Н-6, J65=8.6, J68=2.2), 7.05 (д, IH, H-8, J86=2.2), 7.73 (д, IH, H-5, J56=8.6), 11.58 (s, IH, NH). Масс-спектр, m/z (%): 217(57)[М]+С12Н11ЫОз. Найдено, %: С 66.45; H 5.08; N 6.46. C12HnN03. Вычислено, %: С 66.35; Н 5.10; N6.45. 3-Аллил-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-7-хинолинилацетат (41) получают обработкой соединения 40 уксусным ангидридом. Белый порошок, т. пл. 198-200С. Выход 75%.
Спектр ]Н ЯМР (DMSO-d6, 8, м.д., J, Гц): 2.29 (с, ЗН, СН3-СО), 2.43 (с, ЗН, 4-СНз), 3.40 (д, 2Н, СН2, JCH2.CH=C=6.2), 5.00 (м, 2Н, СН2=С), 5.83 (м, 1Н, СН=С, JCH=CCH2=6.2), 6.96 (к, Ш, Н-6, J65=8.8), 7.03 (д, IH, H-8, J68=2.2), 7.76 (д, IH, H-5, J56=8.8), 11.66 (с, IH, NH). Масс-спектр, m/z (%): 257(11) [М]+ C,5H15N03. Найдено, %: С 70.10; Н 5.80; N 5.40. C15H15N03. Вычислено %: С 70.02; Н 5.88; N5.44. IV.3. Синтез 4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-7-хинолинил-2-хлороацетата (34) К раствору соединения 1 (0.5 г, 2.8 ммоль) в 5 мл ДМФА приливают хлорацетилхлорид (0.36 г, 3.1 ммоль). Реакционную смесь выдерживают при р температуре 80С в течение 8 часов. Затем смесь выливают в воду и образовавшийся осадок отфильтровывают и получают конечный продукт. Серый порошок, т. пл. 226-228С. Выход 74%. Спектр Н ЯМР (DMSO-d6, 5, м.д., J, Гц): 2.42 (д, ЗН, 4-СНЗ, JCH3,H-3=0.8), 6.37 (к, 1Н, Н-3, тн-з,снз=0.8), 6.99 (дд, 1Н, Н-6, J65=9.0, J68=2.0), 7.10 (д, 1Н, Н-8, J86=2.0), 7.75 (д, 1Н, Н-5, J56=9.0), 11.61 (s, 1Н, NH). Масс-спектр, m/z (%): 251(61) [M]+ C.HJOCINOS. Найдено, %: С 57.35; Н 3.95; N 5.51; СІ, 14.15. C12H,oClN03. Вычислено, %: С 57.27; Н 4.01; N 5.57; С1 14.09.
К соединению 3 (1 г, 4.6 ммоль) добавляют хлорокись фосфора (0.85 г, 5.5 ммоль) и нагревают смесь при 80-85С в течение 15 минут до полного растворения вещества. Затем нагревают еще 30 минут и смесь выливают в холодную воду со льдом. Полученный продукт 6 отфильтровывают и сушат до постоянной массы. Белые игольчатые кристаллы, т. пл. 115-117С. Выход 76%.
Синтез фуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)-онов
Соединение 3 (1 г, 4.6 ммоль) смешивают с хорошо растертым А1С13 (2 г, 15.2 ммоль) и полученную массу нагревают на масляной бане до 145-155С. После прекращения бурного выделения НС1 смесь еще нагревают в течение 2 часов. После охлаждения добавляют 100 мл воды и смесь оставляют на ночь. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. После высушивания продукт кипятят 0.5 часа в спирте, охлаждают, отфильтровывают белый порошок. Т. пл. 191-194С. Выход 62%.
Спектр Н ЯМР (DMSO-d6, 8, м.д., J, Гц): 2.44 (д, ЗН, 4-СНЗ, тснз,з=0.8), 2.69 (с, ЗН, СНЗСО), 6.24 (к, 1Н, Н-3, J3,CH3=0.8), 6.71 (с, 1Н, Н-8); 8.15 (с, 1Н, Н-5), 11.67(с, 1Н, ОН), 12.21 (с, 1H,NH). Масс-спектр, m/z (%): 217(63)[М]+С,2Н,, Юз. Найдено, %: С 66.18; Н 5.11; N 6.40. CI2HMN03. Вычислено, %: С 66.35; Н 5.10; N6.45.
Синтез фурохинолинонов IV.7.1. Синтез фуро[3, 2 ]хинолин-7(8Н)-онов 6-Ацетил-7-гидрокси-4-метил-2(1Н)-хинолинон 5 (1 г, 2.84 ммоль) растворяют в минимальном количестве DMSO, добавляют соответствующий галогенкетон (2.84 ммоль) и 1 г поташа. Смесь энергично перемешивают в течение 6-8 часов. Затем реакционную массу выливают в воду и осадок отфильтровывают и получают соответствующий фурохинолинон. После высушивания продукт перекристаллизовывают из уксусной кислоты.
2-Ацетил-3,5-диметилфуро[3, 2 ]хинолин-7(8Н)-он (24) получают взаимодействием соединения 5 с хлорацетоном. Белый порошок, т. пл. 270С. Выход 59%.
Спектр Н ЯМР (DMSO-d6, 5, м.д., J, Гц): 2.53 (с, ЗН, 5-СН3), 2.55 (с, ЗН, 3-СНз), 2.61 (с, ЗН, СН3СО); 6.38 (с, 1Н, Н-6), 7.43 (с, Ш, Н-9), 8.14 (с, 1Н, Н-4), 11.64 (с, 1H,NH).
Масс-спектр, m/z (%): 255(100)[M]+Cl5H13NO3. Найдено, %: С 70.39; Н 5.11; N 5.57. С,5Н,зЖ)з. Вычислено, %: С 70.58; Н 5.13; N5.49. 2-Бензоил-3,5-диметилфуро[3, 2 ]хинолин-7(8Н)-он (25) получают взаимодействием соединения 5 с фенацилхлоридом. Желтоватый порошок, т. пл. 273-274С. Выход 52%.
Спектр Н ЯМР (DMSO-d6, 5, м.д., J, Гц): 2.55 (с, ЗН, 5-СН3), 2.62 (с, ЗН, 3-СН3); 6.40 (с, 1Н, Н-6), 7.43 (с, 1Н, Н-9), 7.55-7.70 (м, 1Н, Н-4), 7.60 (д, 2Н, Н-3, J32=6.5), 8.0 (д, 2Н, Н-2, J23=6.5), 8.18 (с, 1Н, Н-4), 11.07 (с, 1Н, NH). Масс-спектр, m/z (%): 317(100)[M]+C2oHI5N03. Найдено, %: С 75.88; Н 4.75; N 4.48. С20Н15МЭз. Вычислено, %: С 75.70; Н 4.76; N4.41. 3,5-Диметил-2-(4-метилбензоил)фуро[3, 2 ]хинолин-7(8Н)-он (26) получают взаимодействием соединения 5 с 4-метилфенацилхлоридом. Желтоватый порошок, т. пл. 280-281 С. Выход 62%.
Спектр 1Н ЯМР (DMSO-d6, 5, м.д., J, Гц): 2.54 (с, ЗН, 5-СН3), 2.61 (с, ЗН, 3-СНз), 6.40 (с, 1Н, Н-6), 7.43 (с, 1Н, Н-9), 7.40 (д, 2Н, Н-3, J32=8.0), 7.91 (д, 2Н, Н-2, J23=8.0), 8.17(с, 1Н,Н-4), 11.68(с, 1H,NH).
Масс-спектр, m/z(%): 331(100)[M]+C2iHI7NO3. Найдено, %: С 76.29; Н 5.19; N 4.18. C2,H17N03. Вычислено, %: С 76.12; Н 5.17;N4.23. 3,5-Диметил-2-(4-хлорбензоил)фуро[3, 2 ]хинолин-7(8Н)-он (27) получают взаимодействием соединения 5 с 4-хлорфенацилбромидом. Перекристаллизовывают из уксусной кислоты. Желтые кристаллы, т. пл. 309-312С(с разл.). Выход 84%.
Спектр !Н ЯМР (DMSO-d6, 5, м.д., J, Гц): 2.62 (с, 3H, 5-СН3), 2.72 (с, 3H, 3-СНз), 6.58 (с, 1Н, Н-6); 7.44 (с, 1Н, Н-9), 7,49 (д, 2Н, Н-2, J23=7.9), 7.97 (с, Щ, Н-4), 8.11 (д, 2Н, Н-3, J32=7.9), 11.07 (с, 1Н, NH). Масс-спектр, m/z(%): 351(100)[M]+C2oH14ClN03. Найдено, %: С 68.07; Н 4.07; N 3.93; С1 10.01. C2oH,4ClN03. Вычислено, %: С 68.29; Н 4.01; N 3.98; С\ 10.08. (3,5-Диметил-7-хлорфуро[3, 2-]хинолин-2-ил)(4-хлорфенил)метанон (28) К соединению 27 (1 г, 4.6 ммоль) прибавляют хлорокись фосфора (0.85 г, 5.5 ммоль) и нагревают до 80-85С до полного растворения вещества. Затем выдерживают еще 30 минут и смесь выливают в холодную воду со льдом. Полученный продукт 28 отфильтровывают и сушат до постоянной массы. Желтый порошок, т. пл. 333-335С. Выход 79%.
Спектр 1Н ЯМР (CDC13, 5, м.д., J, Гц): 2.77 (с, ЗН, 3-СН3), 2.83 (д, ЗН, 5-СН3, J56=0.9), 7.27 (к, 1Н, Н-6, J65=0.9), 7.55 (д, 2Н, Н-3, J32=9.0), 8.11 (с, 1Н, Н-9), 8.13 (д, 2Н, Н-2, J23=9.0), 8.31 (с, 1Н, Н-4). Масс-спектр, m/z (%): 370(100)[M]+C2oH,3N02. Найдено, %: С 64.71; Н 3.59; N 3.85; СІ 19.05. С20Н13С12Ж)2. Вычислено, %: С 64.88; Н 3.54; N 3.78; С1 19.15.
4-Метил-2-хлорфуро[2,3-Ь]хинолин-9(8Н)-он (36) получают аналогично соединению 9. Белый порошок, т. пл. 226-228С. Выход 65%. Спектр Н ЯМР (CDC13, 5, м.д., J, Гц): 2.89 (с, ЗН, 4-СН3), 4.80 (с, 2Н, 8-СН2), 7.26 (с, 1Н, Н-3), 7.37 (д, 1Н, Н-6, J65=9.2), 8.23 (д, 1Н, Н-5, J56=9.2). Масс-спектр, m/z (%): 233(100)[M]+C,2H8ClNO2.
Найдено, %: С 61.87; Н 3.48; N 5.91; С1 15.08. C12H8C1N02. Вычислено, %: С 61.69; Н 3.45; N 5.99; С1 15.17.
