Содержание к диссертации
Введение
3. Обзор литературы: синтез и многокомпонентные реакции изоцианоацетатов 4
3.1. Синтез производных изоцианоуксусной кислоты 4
3.2. Рацемизация изоцианоацетатов, синтез хиральных изоцианоацетатов 7
3.3. Синтез изоцианоацетамидов 10
3.4. Синтез производных, содержащие дополнительные функциональные группы в соположении 15
3.5. Многокомпонентные реакции изоцианоацетатов 17
3.5.1. Реакция Пассерини с участием изоцианоацетатов 18
3.5.2. Реакция Уги с участием производных изоцианоуксусной кислоты 22
3.5.3. Постконденсационные модификации продуктов реакций Уги и Пассерини 33
3.6. Заключение 36
4. Обсуждение результатов 37
4.1. Реакция Уги с 2-замещенными циклическими иминами 37
4.1.1. Синтез исходных соединений 38
4.1.2. Исследование влияния компонент на протекание реакции 40
4.1.3. Синтез полусинтетических дипептидов 42
4.1.4. Снятие защитных групп 43
4.1.5. Синтез производных гомопролина 44
4.1.6. Реакция Уги с 7-членными замещенными иминами 45
4.2. Полифторкарбонильные соединения в реакциях Пассерини и Уги 45
4.2.1. Реакция Пассерини с СРз-карбонильными соединениями 47
4.2.2. Реакция Уги с участием СР3-карбонильных соединений 56
4.2.3. Реакция Уги с СРз-иминами 58
4.2.4. Синтез СРз-дипептидов на основе реакции Уги 59
4.2.5. Реакция Уги с циклическими полифторзамещенными иминами 61
4.3. Новый метод синтеза имидазолов на основе реакции Уги 63
4.3.1. Влияние компонент на протекание реакции Уги с тиокислотой 65
4.3.2. Новый метод синтеза имидазолов 66
4.3.3. Диастереоселективная реакции тио-Уги 68
4.4. Синтез искусстевенных рибонуклеаз (РНКаз) на основе алифатических диизонитрилов 72
4.5. Новые хиральные темплаты для диастереоселективной реакции Уги 76
5. Экспериментальная часть 84
5.1. Реакция Уги с 2-замещенными циклическими иминами 84
5.1.1. Синтез исходных соединений 84
5.1.2. Синтез производных пролина 88
5.1.3. Синтез производных гомопролина 94
5.2. Реакция Пассерини с СРз-карбонильными соединениями 97
5.3. Реакция Уги с СРз-карбонильными соединениями 104
5.4. Реакция Уги с циклическими полифторзамещенными иминами 111
5.5. Синтез производных имидазола на основе реакции Уги 116
5.5.1. Синтез замещенных тиоамидов 117
5.5.2. Синтез производных имидазола 120
5.6. Синтез пептидомиметиков на основе алифатических диизонитрилов 124
5.7. Новые хиральные амины для реакции Уги 128
6. Выводы 131
7. Список литературы 132
- Синтез производных, содержащие дополнительные функциональные группы в соположении
- Постконденсационные модификации продуктов реакций Уги и Пассерини
- Полифторкарбонильные соединения в реакциях Пассерини и Уги
- Реакция Пассерини с СРз-карбонильными соединениями
Введение к работе
Актуальность темы. Изонитрилы представляют собой уникальные молекулы, содержащие двухвалентный атом углерода, который может подвергаться атаке как нуклеофилами, так и электрофилами. Многокомпонентные реакции (МКР) на основе изонитрилов, такие как конденсация Пассерини, Уги позволяют из нескольких простых молекул собирать сложные структуры, недоступные или труднодоступные другими методами синтеза. Особенно эффективны многокомпонентные реакции для синтеза аминокислот и пептидов - важнейших природных соединений, на основе которых создано большое число лекарственных препаратов. В последнее время особый интерес представляют бифункциональные реагенты, которые могут вступать в самые различные реакции, характерные как для одной, так и для другой функциональной группы, а также во внутримолекулярные реакции. Использование бифункциональных реагентов в многокомпонентных реакциях позволяет синтезировать широкий круг различных циклических и ациклических структур. Следовательно, разработка новых бифункциональных реагентов для многокомпонентых реакций является актуальной задачей современной органической химии.
Цель работы. Целью данной работы являлось исследование многокомпонентных реакций Пассерини и Уги на основе новых бифункциональных реагентов. Научная новизна и практическая значимость.
На основе реакции Уги с 2-замещенными циклическими иминами разработан новый эффективный и универсальный метод синтеза 2-замещенных производных про лина и гомопролина, а также дипептидов на их основе.
Впервые детально изучена реакция Пассерини с СР3-карбонильными соединениями. На основе реакции разработан новый подход к синтезу CF3-оксикислот и СРз-депсипептидов. Показано, что реакция может быть использована для синтеза хиральных депсипептидов, в том числе аналогов природных соединений.
Впервые проведена реакция Уги с СР3-карбонильными соединениями. Выявлены особенности поведения CF3-карбонильных соединений и показано, что реакция более эффективно протекает с участием CF3-hmhhob. Предложен новый подход к синтезу СР3-замещенных дипептидов.
Показано, что реакция Уги также протекает с полифторзамещенными циклическими иминами, содержащими 5-, 6- или 7- членный цикл. Разработан синтез дипептидов, содержащих остаток СР3-пролина или его 6- и 7- членных гомологов.
Впервые исследованы особенности реакции тио-Уги. На основе полученных тиоамидов - продуктов реакции, разработан двухстадийный метод синтеза производных имидазола, содержащих аминоалкильный фрагмент. Показано, что стереохимия реакции тио-Уги противоположна стереохимии реакции Уги. На основе хиральных тиоамидов получены энантиомерно чистые производные имидазолов.
Показано, что органокаталитическая реакция Уги с длинноцепочечными диизонитрилами, содержащими 6, 7, 8, 10 или 12 СН2-групп, открывает новый подход к синтезу искусственных рибонуклеаз. Предложенный подход позволяет синтезировать соединения, обладающие высокой активностью к расщеплению РНК.
Предложены новые перспективные хиральные амины для проведения диастереоселективной реакции Уги на основе производных a-D-фенилглицина. Исследовано влияние строения амина и условий на стереоселективность реакции. Показано, что предложенный подход позволяет провести целевую реакцию со стереоселективностью до 98% de.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 5 статей. Основные результаты исследования были представлены на конференциях:
Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию А. Н.Коста (Россия, Москва, 2005);
Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Россия, Новосибирск, 2007);
15-ом Европейском симпозиуме по химии фтора (ESFC-15) (Чехия, Прага, 2007);
XVIII-om Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Россия, Москва, 2007),
IV Международной конференции по многокомпонентным реакциям и родственной химии (Россия, Екатеринбург, 2009).
Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 144 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов. Иллюстративный материал содержит 105 схем, 28 таблиц и 1 рисунок. Список цитируемой литературы состоит из 182 наименований.
Синтез производных, содержащие дополнительные функциональные группы в соположении
В данном разделе будут рассмотрены реакции Уги, в которых наличие в молекуле изоцианоуксусной кислоты функциональных групп помимо изонитрильной имеет важное значение.
Первый пример реакции Уги с участием изоцианоацетата был описан в 1961.71 Первоначально Уги предложил использовать многокомпонентную реакцию с участием карбонильных соединений 72, хирального амина 95, защищенных аминокислот 82 и хиральных изоцианоацетатов 24 для одностадийного стереоселективного синтеза трипептидов (Схема 37). Однако оказалось, что для осуществления такого синтеза необходимо преодолеть существенные препятствия. Было выяснено, что хиральные изоцианоацетаты легко рацемизуются в условиях реакции Уги, а также, что затруднительно найти подходящий амин, который бы давал высокую стереоиндукцию и легко удалялся из продукта 96.72
Подход Уги к синтезу пептидов Было найдено, что хиральные изоцианоацетаты 24 конфигурационно неустойчивы в условиях четырехкомпонентной реакции Уги с участием аминов.6 Однако при проведении трехкомпонентной реакции Уги с участием менее основных иминов рацемизация хиральных изоцианоацетатов 24 не происходит.73 Более стабильные хиральные изоцианоацетамиды 33 вступают в реакцию Уги без рацемизации.74
Известно, что только аминная компонента дает высокую стереоиндукцию в реакции Уги, тогда как использование хиральных альдегидов, карбоновых кислот и изонитрилов как правило не приводит к хорошим результатам.75 Для синтеза пептидов необходимо использовать хиральный амин 95 который позволит провести реакцию Уги с высокой селективностью и высоким выходом, а также может быть легко удален из продукта 96. Несколько типов аминов были предложены для проведения диастереоселективной реакции Уги, однако все они имеют существенные недостатки. Фенилэтиламины 94 не дают высокой стереоиндукции, ферроценилэтиламины 98 не могут быть легко удалены из продукта, а производные глюкозамина 99 не могут быть легко получены и не удовлетворяют принципу экономии атомов (Схема 38).75
Из всего вышеизложенного следует, что синтез хиральных трипептидов с использованием реакции Уги является нетривиальной задачей. Не удивительно, что в литературе описано всего несколько примеров синтеза трипептидов. Так синтез тетравалина 102 был описан в 1976 г в группе Уги. Использование фероценил амина 98а, изомасляного альдегида 72, N-формилвалината тетраэтиламмония 100 и конфигуационно стабильного изоцианопептида 33а приводит к защищенному тетравалину 101а с высокой селективностью (de 97%). Последующий гидролиз в присутствии тиогликолевой кислоты позволяет удалить остаток фероцениламина, при этом гидролиз минорного диастереоммера происходит в 230 раз быстрее, чем мажорного. За счет этого можно удалить минорный продукт и получить 101Ь с высокой оптической чистотой с de 99.5%. Подход позволяет синтезировать тетравалин 102 с высоким выходом в виде одного диастереомера (Схема Схема 39. Диастереоселективный синтез тетравалина С помощью этого метода также был получен оптически чистый глутатион 106 (эффективный природный антиоксидант). На первой стадии был получен защищенный продукт 105 с выходом 81% и de 72%. Последующее обогащение мажорного изомера за счет преимущественного гидролиза минорного изомера в присутствии тиогликолевой кислоты приводит к защищенному глутутиону 105 с высокой оптической чистотой (de 99.5%). Гидролиз обогащенного продукта в тех же условиях приводит к оптически чистому глутатиону 106 (Схема 40).77 Несмотря на оптимистичные результаты использование ферроценилалкиламинов 98 не нашло широкого применения для синтеза хиральных трипептидов. На смену им пришли производные аминосахаров 99. В 1995 г Ленхофф использовал глюкопиранозамин 99а для стереоселективного синтеза пептидов (Схема 41). Проведение реакции в присутствии ZnCl2 в тетрагидрофуране позволило синтезировать защищенные трипептиды 108 или дипептиды 109 с высокой оптической чистотой (de 92-99%).78 Однако остаток сахара 99а не может быть удален в мягких условиях. Диасетероселективная реакция Уги с участием глюкопиранозамина Проблема удаления остатка хирального амина решается при использовании 99Ь. Остаток амина может быть легко удален из продукта 110 при обработке водой, что приводит к хиральным трипептиду 111 (Схема 42).79 Однако существенным недостатком амина 99Ь является то, что он синтезируется в 11 стадий из a-D-арабинофуранозы.
Постконденсационные модификации продуктов реакций Уги и Пассерини
Цель данной работы - исследование и синтетическое применение реакций Пассерини и Уги на основе бифункциональных реагентов. Кратко рассмотрим основные многокомпонентные реакции.
В данной работе мы исследовали бифункциональные реагенты, представленные на Схеме 3. Некоторые реагенты использовались нами впервые, а для изонитрила 148 найдено новое применение. Эффективное использование бифункциональных реагентов обусловлено многими факторами. Так, использование иминов (содержащих одновременно карбонильную и аминную группы) эффективно для создания циклических структур (1-11 и 124), или в случае низкой реакционной способности карбонильных соединений (63 и 99). Применение изонитрила 148, содержащего также защищенную карбонильную группу, перспективно с точки зрения постконденсационных гетероциклизаций. Изонитрилы 200, содержащие одновременно две изонитрильных группы на концах углеводородной цепи, были использованы для синтеза симметричных диамидов - перспективных соединений, обладающих РНК гидролазной активностью. Производные фенилглицинола были использованы нами в качестве аминов для проведения реакции Уги. Таким образом, реакции с бифункциональными блоками, представленными на схеме, будут рассмотрены по порядку в соответствующих разделах.
Использование циклических иминов в реакции Уги позволяет осуществить синтез молекул, содержащих фрагмент циклической аминокислоты. Ранее, в литературе были описаны трехкомпонентные реакции Уги с участием незамещенных 5 и 6-членных циклических
В главах "Обсуждение результатов" и "Экспериментальная часть" принята новая нумерация соединений. альдимипов.113 Поведение 2-замещенных кетимипов в условиях реакции Уги изучено не было (Схема 66).
HN-R В рамках данной работы мы впервые провели реакцию Уги с 2-замещенными циклическими кетиминами, содержащими 5-, 6-, и 7-членный цикл. Проведение реакции с 2-замещенными иминами открывает новый простой и эффективный путь синтеза замещенных производных пролина (п=1) и гомопролина (п=2). Синтетические а-аминокислоты - важные соединения для различных областей химии, биологии, медицины и материаловедения.114 Синтез таких соединений является актуальной задачей, т.к., при внедрении полусинтетических дипептидов в природные белковые молекулы можно создавать соединения, обладающие уникальными свойствами. Производные пролина играют важнейшую роль в различных биохимических процессах. Пролин - единственная иминокислота среди 20 основных природных аминокислот. Уникальное строение придает молекуле пролина особую жесткость, с этим связана важная роль пролина в образовании вторичной структуры белка и в процессах распознавания и синтеза полипептидов.115 Важной синтетической задачей является синтез пептидомиметиков, способных заменять природные пептиды в белках.116 Это может кардинально изменять свойства и строение молекулы белка.117 Пипеколиновая кислота (гомопролин) содержится во многих природных соединениях, например иммуносупрессантах или циклических пептидах, обладающих противоопухолевой активностью."8 Данный раздел работы посвящен исследованию реакции Уги с 2-замещенными циклическими иминами.
Исходные циклические имины были синтезированы по стандартным методикам из соответствующих защищенных по атому азота лактамов присоединением литийорганических соединений или конденсацией с эфирами кислот и последующей кислотной обработкой (Таблица 3)
Мы исследовали влияние заместителей в иминной, изонитрильной и кислотной компонентах на скорость протекания реакции и выход продукта. В табл. 5 представлены результаты изучения влияния кислотной компоненты на протекание реакции (в качестве модельных субстратов использовались метилпирролин и бензилизонитрил). В,реакцию вступают различные кислоты, при этом выход слабо зависит от константы кислотности, однако время протекания реакции сильно зависит от рКа. Модельной кислотой для дальнейших исследований была выбрана CF3COOH, реакция с ней протекает быстро, с высоким выходом, а трифторацетильная группа в последствии может быть легко удалена из целевой молекулы.
Полифторкарбонильные соединения в реакциях Пассерини и Уги
Таким образом, нами впервые была проведена реакция Уги с 2-замещенными циклическими иминами. Исследовано влияние изонитрильной, кислотной и иминной компонент на протекание реакции. Выявлено влияние размера цикла на особенности реакции Уги и обнаружено, что в реакцию вступают 5- и 6- членные имины, а 7- членные имины не приводят к целевым продуктам. Разработан новый, простой и эффективный метод синтеза производных пролина и гомопролина, а также дипептидов на их основе. Предложены условия удаления защитных групп.
Недавно в нашей научной группе были впервые синтезированы полифторзавмещенные циклические имины 124. Успешное протекание реакции Уги с нефторироваными циклическими имнами 1-11 внушило оптимизм по поводу исследования реакции Уги с фторироваными аналогами 124. Оказалось, что полифторзамещенные циклические имины 124 также вступают в реакцию Уги. Изучив литературу, мы обнаружили, что многокомпонентные реакции на основе изонитрилов (реакции Пассерини и Уги) с участием полифторкарбонильных соединений практически не изучены. Известно, что полифторкарбонильные соединения обладают рядом уникальных свойств, и часто сильно отличаются от своих нефторированых аналогов по своим химическим свойствам. Мы решили детально изучить поведение полифторкарбонильных соединений в условиях многокомпоентных реакций. Мы начали с изучения полифторкарбонильных соединений в условиях реакции Пассерини — наиболее простой многокомпонентной реакции на основе изонитрилов (Схема 71).
Полифторкарбонильные соединения - интересные реагенты для МКР Введение трифторметильной группы способно координально изменить свойства молекул. Известно, что полифторкарбонильные соединения обладают уникальными свойствами. Однако, несмотря на внимание, которое уделяется полифторкарбонильным соединениям, они не были в достаточной мере исследованы в условиях многокомпонентных реакций с изонитрилами. В литературе описано только два примера реакции Пассерини с полифторзамещенными карбонильными соединениями. В 1967 г. в была проведена реакция Пассерини с использованием безводного газообразного гексафторацетона и этил- или циклогексил изонитрила, и впервые выделен продукт типа 61.125 В 2004 г. реакция Пассерини с СР3-кетонами была использована для синтеза производного 62 - представителя серии противоаллергических препаратов (Схема 72).126 Однако комплексного изучения и выявления четких закономерностей реакции Пассерини с полифторкарбонильными соединениями проведено не было. Реакция Уги с полифторкарбонильными соединениями ранее не проводилась. Таким образом, полифторкарбонильные соединения представляют собой перспективные реагенты для проведения многокомпонентных реакций и синтеза фторосодержащих молекул.
В рамках данной работы мы впервые провели детальное исследование реакции Пассерини с полифторкарбонильными соединениями, изучили широкий спектр исходных соединений и выявили закономерности протекания реакции. Реакция приводит к синтезу СР3-замещенных а-гидроксикислот, представляющих интерес с точки зрения синтеза фторированых аналогов природных соединений. Проведение реакции Пассерини с участием защищенных аминокислот и производных изоцианоуксусной кислоты 7 позволяет осуществить синтез СРз-замещенных депсипептидов (Схема 73).
Депсиды и депсипептиды - производные пептидов, в которых одна или несколько амидных связей заменены сложноэфирными. Эти соединения начали изучаться еще в 60-е годы в научной группе М.М. Шемякина.127 В последнее время депсипептидам уделяется много внимания как потенциальным кандидатам для создания противораковых препаратов.128 Одним из наиболее известных представителей депсипептидов является Валиномицин - природный противогрибковый антибиотик, выделеный из Streptomycec fuivissimns. Исследования показали, что валиномицин является ионопроводящим антибиотиком и осуществляет неконтролируемый перенос ионов К+ через клеточные мембраны. Валиномицин проявляет очень высокую селективность K+/Na+ связывания, однако, действует одинаково как на бактериальные клетки, так и на здоровые клетки организма, следовательно, не обладает терапевтическим эффектом. Возможно, что модификация валиномицина позволит улучшить селективность и направить действие этого антибиотика только на бактериальные клетки. Валиномицин состоит из трех депсипептидных единиц (Z)-Val-Z,-Lac-Z -Val), соединенных остатком D-гидроксиизовалериановой кислоты. Создание таких единиц, содержащих модифицированные остатки аминокислот, позволит осуществить синтез аналогов валиномицина, которые могут обладать лучшими медицинскими свойствами.
Трифторметильная группа проявляет уникальные стереоэлектронные и биологические свойства. Введение трифторметильной группы значительно изменяет электронные свойства молекулы, ее липофильность, гидрофильность и, как следствие, биологическую активность. Таким образом, СРз-депсипептиды, полученные по реакции Пассерини, могут обладать новыми биохимическими особенностями, что значительно расширит область их применения в медицинской химии. Более того, предложенная реакция позволит создавать трифторметилзамещенные депсипептидные строительные блоки, внедрение которых в природные депсипептиды может привести к улучшению их биологических свойств.
На первом этапе работы мы обратили внимание на простейший полифторированый альдегид - трифторацетальдегид (фтораль). Наиболее удобной формой газообразного фтораля (т. кип. -18С) является коммерчески доступный метилполуацеталь 63. Мы обнаружили, что альдегид 63 вступает в реакцию Пассерини, при этом производное трифторметилоксикислоты 64 образуется с практически количественным выходом при упаривании реакционной смеси. СР3-Кетоны также вступают в реакцию, и приводят к соответствующим производным трифторметилоксикислот 64-68 с высокими выходами (Таблица 11).
Таким образом, полифтированые альдегиды и кетоны вступают в реакцию Пассерини и приводят к целевым фторированым продуктам с высокими выходами. Можно выделить некоторые закономерности, так, безводный гексафторацетон (гидратная форма CF3COCF3 1.5H20 не вступает в реакцию) - кетон с наибольшей карбонильной активностью, приводит к образованию продукта 66 с выходом 68%. Относительно низкий выход объясняется протеканием побочной реакции. Из литературных данных известно, что из-за повышенной активности гексафторацетона по сравнению с другими СРз-карбонильными соединениями при взаимодействии с изонитрилом в системе протекает реакция [1,3]-циклоприсоединения, которая приводит к образованию побочного продукта -иминодиоксолана 69 (Схема 74).125
Реакция Пассерини с СРз-карбонильными соединениями
К охлажденному до -20С раствору 0,57 моль RLi в 300 мл абсолютного эфира, при перемешивании в атмосфере аргона прибавили раствор (0.52 моль) соответствующего NMC-амида в 600 мл абсолютного эфира. Смесь перемешивают при -20С 30 мин, позволяют нагреться до комнатной температуры и выдерживают еще 1 час, после чего аккуратно разлагают медленным прибавлением насыщенного раствора NH4CI в воде при интенсивном перемешивании. Органическую фазу отделяют, водную экстрагируют дихлорметаном (2x50 мл). Органические вытяжки объединяют, сушат над поташом, упаривают и перегоняют в вакууме. 2-Бутилпирролин (3): Из бутиллития 59%, бесцветная жидкость, т.кип. 57С (10 мм), Rf (ацетонитрил/ЫН3(ас) 50:1) 0.40. Лит. данные т.кип. 72 (25 мм).шь 2-Бутилпиперидеин (8): Из бутиллития 59%, бесцветная жидкость, т.кип. 77-80С (10 мм). Rf (ацетонитрші/ Шз(аа) 50:1) 0.40. Лит. данные т.кип. 77 (9 мм).166 2-Фенилпиперидеин (9): Из фениллития 60%. Rf (гексан:EtOAc 1:1) 0.55. Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDC13, 25С): 7.77-7.73 (м, 2Н, АгН); 7.37-7.34 (м, ЗН, Аг//); 3.82 (м, 2Н, Н-6); 2.61 (м, 2Н, Н-2); 1.82 м (2Н, Н-3); 1.66 м (2Н, Н-4). Спектр ЯМР Н идентичен литературному.167 2-Метилтетрагидроазепин (11): Перед перегонкой остаток после упаривания кипятят в толуоле (300 мл) с добавлением каталитических количеств ТсОН с насадкой Дина-Старка до полного удаления воды. Из метиллития 55%, желтое масло, т.кип. 50С (10 мм), Rf (ацетонитрил/ЫНз(ая) 50:1) 0.40. Лит. данные т.кип. 43-47 (8 мм).1б8 Синтез 2-фснилтетрагидроазепина 10 (Метод С) К охлажденному до -80С раствору комплекса фениллития с бромидом лития, полученному из 2.15 моль(15.05 г) Li и 1.05 моль (165 г) PhBr в 1200 мл абсолютного эфира, при перемешивании в атмосфере аргона прибавляют раствор 1 моль (139 г) /V-винилкапролактама в 250 мл абсолютного эфира. Реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры, после чего аккуратно разлагают медленным прибавлением насыщенного раствора NH4CI в воде при интенсивном перемешивании. Органическую фазу отделяют, водную промывают эфиром (2 200 мл). Эфирные экстракты объединяют и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл этанола и медленно прибавляют при интенсивном перемешивании к 1000 мл 6 М соляной кислоты, нагретой до 40С, при одновременной отгонке спирта и образующегося ацетальдегида в вакууме водоструйного насоса. По окончании прибавления реакционную смесь нагревают в вакууме водоструйного насоса еще 1 ч. Полученный раствор охладждают и медленно прибавляют при перемешивании концентрированный раствор КОН в воде до достижения сильнощелочной реакции среды. Полученную эмульсию экстрагируют эфиром (3x250 мл). Объединенный органический экстракт сушат над поташом и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 1000 мл толуола, добавляют 1 г и-толуолсульфокислоты и кипятят с насадкой Дина-Старка до полного отделения воды (около 2 ч.). Затем раствор охлаждают и пропускают через тонкий слой силикагеля на 8-см фильтре. Фильтрат упаривают, а остаток перегоняют в вакууме масляного насоса.. Получают 102.5 г имина 10 в виде желтоватой жидкости, выход 59%, Rf (ацетонитрил-аммиак водн. 50-1) 0.60, т.кип. 100-110С (2 мм). Лит. данные: т.кип. 139-14ГС (9 мм).168
Синтез бензилизонитрила 12 Раствор 0,1 моль (10.7 г) бензиламина в 50 мл этилформиата кипятят 5 ч. Смесь упаривают в вакууме и полученный формамид вводят в следующую стадию реакции без дополнительной очистки. Полученный формамид (=0.1 моль) растворяют в 100 мл безводного хлористого метилена и добавляют 0,25 моль (25.5 г) триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают до 0С и прибавляют по каплям 0,105 моль (16 г) РОСЬ, поддерживая температуру 0С. Смесь выдерживают при этой температуре 1 час, а затем выливают в раствор 30 г поташа в 100 мл воды, поддерживая температуру не выше 25С. Эмульсию перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Органический слой отделяют, а водный экстрагируют дихлорметаном (2 50 мл). Органические вытяжки объединяют, сушат над поташом, упаривают и перегоняют в вакууме. Получают 8.2 г (70%) продукта в виде; бесцветной жидкости. Т. кип. 95С (10 мм). Rf (дихлорметан) 0.90. Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDC13, 25С): 7.20-7.40 (м, 5Н, АгЯ), 4.52 (м, 2Н, СЯ РЬ). Спектр и т.кип. соответствуют литературным данным. 169
Раствор FAM (раствор уксусно-муравьиного ангидрида): смешивают 0,25 моль (25.5 г) уксусного ангидрида и 0.5 моль (23 г) муравьиной кислоты. Смесь выдерживают при 15С 12 ч.
К раствору 0.1 моль (17.2 г) 4-бромфенилизонитрила в 100 мл дихлорметана прибавляют 30 мл FAM. Смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме и сушат от остатков уксусной кислоты в вакууме. Получают =0,1 моль (100%) формамида и используют его далее без дополрительной очистки. Полученный формамид (=0.1 моль) растворяют в 100 мл безводного хлористого метилена и добавляют 0,25 моль (25.5 г) триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают до 0С и прибавляют по каплям 0,105 моль (16 г) РОСЬ, поддерживая температуру 0С. Смесь выдерживают при этой температуре 1 час, а затем выливают в раствор 30 г поташа в 100 мл воды, поддерживая температуру не выше 25С. Эмульсию перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Органический слой отделяют, а водный экстрагируют дихлорметаном (2 50 мл). Органические вытяжки объединяют, сушат над поташом, и пропускают через короткую колонку с силикагелем. Раствор упаривают, а остаток сушат в вакууме. Получают 16 г (85%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 98-99С. Лит. данные т.пл. 98-99С. Rf (дихлорметан) 0.90. Спектр ЯМР Н (400 МГц, CDC13, 25С): 7.0 (д, 2Н, J 8,7 Гц, АгЯ), 6.70 (д, 2Н, АгЯ).
К суспензии 0.1 моль аминокислоты в 100 мл этанола прибавляют по каплям при перемешивании 0.15 моль (для монокислоты) и 0.3 моль (для дикислоты) тионил хлорида с такой скоростью, чтобы реакционная смесь слабо кипела. Смесь кипятят 4 ч и упаривают в вакууме. Получают 0,1 моль продукта реакции в виде белого твердого вещества, которое используют далее без дополнительной очистки. Полученный гидрохлорид помещают в 100 мл этилформиата и добавляют 0,12 моль триэтиламина. Смесь кипятят при интенсивном перемешивании 10 ч. Осадок тфильтровывают и тщательно промывают эфиром. Объединенные органические экстракты сушат над поташом и упаривают в вакууме. Получают -0,08 моль соответствующего формамида, который используют далее без дополнительной очистки. К раствору формамида -0,08 моль в 100 мл безводного дихлорметана прибавляют 0,2 моль триэтиламина, и при перемешивании и охлаждении прибавляют по каплям 0,085 моль РОС13, поддерживая температуру 0С. Смесь выдерживают при этой температуре 1 ч, и выливают в охлажденный раствор 30 г поташа в 100 мл воды, поддерживая температуру не выше 25С. Органический слой отделяют, а водный экстрагируют дихлорметаном (2 50 мл). Органические вытяжки объединяют, сушат над поташом, пропускают через короткую колонку с силикагелем (растворитель-СН2СЬ) и упаривают в вакууме. При необходимости перегоняют.
