Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор.
1.1 Азаадамантан с атомами азота в узловых положениях 7
1.1.1 Синтез тетраазаадамантанов 8
1.1.2. Реакции тетраазаадамантанов с С-Н-кислотами 9
1.1.3. Синтез 1,3,5-триазаадаманана и его производных с заместителями узловом положении 10
1.1.4. Синтез 1,3,6-триазагомоадамантана 13
1.1.5. Синтез 1,3-диазаадамантана 14
1.1.6. Конденсация уротропина с кетонами 16
1.1.7. Реакции диазаадамантанонов по карбонильной группе 17
1.1.8. Синтез 3,6-диазагомоадамантана и его производных 19
1.1.9. Реакции 3,6-диазагомоадамантан-9-онов по карбонильной группе 21
1.1.10. Конденсация 1,3,6,8-тетрааза-1,5-бис-гомоадамантана с диацетилом 27
1.2. Конденсация гидразина и его производных с альдегидами и кетонами 28
1.2.1. Реакции с карбонильными соединениями 28
1.2.2. Другие конденсация с гидразином 35
2. Обсуждение результатов
2.1. Конденсация формальдегида с гидразином и его смесями с диаминами 40
2.1.1 Конденсация глутарового альдегида с гидразином 45
2.2. Конденсация диаминов с уксусным и другими альдегидами 48
2.2.1. Конденсация изомасляного альдегида с О-фенилендиамином 51
2.2.2. Конденсация кротонового альдегида с диаминами 52
2.3. Конденсация |3- дикетонов с диаминам 55
2.3.1. Конденсация диаминов с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром 56
2.4. Конденсация 7-амино-1,3,5-триазаадамантана и 1-аминоадамантана с карбонильными соединениями 65
2.5. Биологическая активность тетраазаадамантанов 71
3. Экспериментальная часть 73
Выводы 95
Список литературы 96
- Реакции тетраазаадамантанов с С-Н-кислотами
- Конденсация гидразина и его производных с альдегидами и кетонами
- Конденсация диаминов с уксусным и другими альдегидами
- Конденсация 7-амино-1,3,5-триазаадамантана и 1-аминоадамантана с карбонильными соединениями
Введение к работе
Исследования в области азотсодержащих каркасных соединений со структурой адамантана являются перспективным направлением синтетической органической химии. Первым соединением этого класса был синтезированный в 1856 г. А. М. Бутлеровым гексаметилентетрамин -уротропин или 1,3,5,7-тетраазаадамантан I.
Аналоги уротропина с уменьшающимся количеством атомов азота составляют специфический ряд азаадамантанов с атомами азота в узловых положениях. Наряду с тетраазаадамантаном I он включает 1,3,5-триазаадамантан II, 1,3-диазаадамантан III и 1-азаадамантан IV.
& І& Ю Ю &
I II III IV V
Тетраазаадамантан І в этом ряду занимает особое положение. На его основе разработаны методы получения остальных азаадамантанов II - IV и их производных с заместителями в узловых и мостиковых положениях заданного строения.
Молекула уротропина построена из трёх шестичленных циклов в конфирмации кресла, а её скелет представляет собой структурную единицу кристаллической решётки алмаза.
В кислой среде уротропин I способен распадаться на исходные формальдегид и аммиак, что обусловливает его дезинфицирующие свойства.
Дезинфицирующим действием обладает и структурный аналог уротропина - продукт конденсации формальдегида с этилендиамином тетраметилендиэтилентетрамин V. На его основе был создан препарат
5 «теотропин», применяемый в ветеринарии в качестве дезинфектанта и
дезактиватора вирусов при изготовлении вакцин.
В связи с увеличением в последнее время интереса к дезинфицирующим средствам, в нашей лаборатории разрабатывается общий метод получения структурных аналогов уротропина, основанный на конденсации формальдегида с диаминами.
Характерным свойством структурных аналогов уротропина является наличие у них антибактериальной, противовирусной и противогрибковой активности.
Целью исследования структурных аналогов уротропина является разработка и внедрение на их основе дезинфектантов нового поколения, эффективных против споровой формы сибирской язвы.
Настоящая работа является частью научных исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова, по ведомственной научной программе " Развитие научного потенциала высшей школы" код проекта 30109.
Основной целью нашей работы является изучение возможности использования при получении структурных аналогов уротропина гидразина в качестве диамина и других альдегидов и дикарбонильных соединений вместо формальдегида. На основе наиболее перспективных соединений предполагается разработка новых дезинфицирующих и лекарственных препаратов.
Научная новизна 1. Показано, что конденсация формальдегида со смесями гидразина с 1,2-диаминами приводит к образованию структурных аналогов уротропина - нортетраазаадамантанов. 2. При взаимодействии гидразина с глутаровым альдегидом образуется продукт конденсации двух молекул диальдегида с тремя молекулами гидразина. 3. Рентгеноструктурным анализом установлено строение продуктов
конденсации гидразина с формальдегидом и глутаровым альдегидом. 4. Показано, что при синтезе структурных аналогов уротропина кроме формальдегида могут использоваться другие альдегиды. 5. Показано, что конденсация этилендиамина с кротоновым альдегидом сопровождается ретроальдольным расщеплением. 6. Методом рентгеноструктурного анализа установлено строение продукта конденсации гексаметилендиамина с ацетилацетоном.
Практическая значимость работы. Разработанные методики конденсации формальдегида, уксусного альдегида, глутарового альдегида с гидразином и диаминами и их смесями могут служить основой для создания новых дезинфицирующих препаратов.
Положения, выносимые на защиту. Конденсация гидразина с глутаровым альдегидом. Конденсация формальдегида со смесями гидразина с 1,2-диаминами. Ретроальдольное расщепление при конденсации этилендиамина с кротоновым альдегидом. Конденсация диаминов с ацетилацетоном. Конденсация аминоадамантанов с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром.
Диссертация состоит из введения, трёх глав, выводов и списка исполльзованной литературы. Первая глава представляет обзор литературы. Вторая глава содержит изложение основных результатов собственных исследований. В третьей главе приведено описание проведенных экспериментов.
Реакции тетраазаадамантанов с С-Н-кислотами
Химия уротропина подробно изучена и описана в ряде обзоре [3]. Его протонирование приводит к образованию иммониевого катиона. Поскольку иммониевые катионы являются промежуточными продуктами в реакции аминометилирования (реакция Манниха) уротропин может реагировать с подходящими С—Н-кислотами с образованием соответствующих производных азаадамантанов. Одной из С-Н-кислот с тремя подвижными атомами водорода является нитрометан. Его реакция с тетраазаадамантаном / приводит к замещению одного из атомов азота в уротропине на группу C-NO2 и образованию 7-нитро-1,3,5-триазаадамантана 7- промежуточного продукта в синтезе 1,3,5-триазаадаманана 2 и его производных с функциональными группами в узловом положении [4-6]: условия проведения реакции гексаметилентетрамина с нитрометаном были найдены методом планирования эксперимента в работе [5]. Наибольший выход (64%) целевого продукта 8 достигается при молярном соотношении гексаметилентетрамин: нитрометан: уксусная кислота, равном 1:1,1 : 2,3. Возможная схема образования нитротриазаадамантана 8 из уротропина и нитрометана приведена в работе [6]. Лимитирующей стадией в предлагаемой схеме является межмолекулярное взаимодействие протонированной формы гексаметилентетрамина А с нитрометаном. На следующих стадиях происходят лишь быстрые внутримолекулярные превращения, и поэтому ни один из показанных на схеме промежуточных продуктов не может быть выделен. Восстановление нитротриазаадамантана 8 в 7-амино-1,3,5-триазаадамнтан 9 может осуществляться различными методами [1]. Наиболее эффективным восстановителем нитросоединений в лабораторных условиях является гидразингидрат в присутствии никелевого катализатора.
При восстановлении нитротриазаадамантана 8 при температуре 50С и атмосферном давлении образуется аминотриазаадамантан 9. Понижение температуры с 50С до 10С и уменьшение количества гидразингидрата на 20% приводит к получению 7-гидроксиламино-1,3,5 триазаадамантана 11 с выходом 67%. Гидрирование под давлением в присутствии никелевого катализатора в метаноле позволяет легко получать тригидрохлорид 7-амино-1,3,5-триазаадамнтана 12 путем прибавления конц. НС1 к метанольному раствору аминотриазаадамантана 9 [4]. Доступный аминотриазаадамантан 9 является удобным промежуточным продуктом для получения 1,3,5-триазаадамнтана 2 [6] и его производных с заместителями в узловом положении. Заместительное дезаминирование аминотриазаадамантана 9 в различных условиях действием нитритом натрия и концентрированными соляной и бромистоводородной кислотами через соответствующие диазосоединения в результате замещения диазогруппы приводит к образованию 7-бром- и 7-хлор-1,3,5-триазаадамантанов 10 к 13 с выходом около 50%. Бромтриазаадамантан 10 с количественным выходом может быть восстановлен в триазаадамантан 2 гидразингидратом в присутствии никеля Ренея и щелочи [6]. Аналогичным путем при реакции аминотриазаадамантана 9 с нитритом натрия, тиоцианатом калия и серной кислотой был получен 7-тиоцианато-1,3,5-триазаадамантан 14. При его нагревании с никелем Ренея легко происходит десульфуризация с замещением тиоцианатной группы на водород. Производные триазаадамантана имеют достаточно простые и характерные для триазаадамантановой структуры спектры ПМР. Сигнал резонансного поглощения шести протонов трех метиленовых групп N—СНг—С проявляется в спектре в виде синглета в области ЗЛО - 3.80 м.д.
Сигналы шести протонов трех аминальных метиленовых групп N—СН2—N образуют систему АВ с центром в области 4.22 - 4.46 м. д. (J = 12 Гц). Имеющиеся на синглете и дублете системы АВ, находящихся в более сильном поле, расщепления указывают на дальнее взаимодействие между соответствующими протонами. Этот дублетный сигнал может быть отнесен к протонам, расположенным аксиальном по отношению к триазациклогексановому кольцу, так как только эти протоны находятся в W-образной конфирмации по отношению к протонам групп N—СН2—С. Дублет системы АВ, находящийся в более слабом поле, соответствует протонам, занимающим по отношению к триазациклогексановому кольцу экваториальное положение.
В спектрах триазаадамантана 2 и аминотриазаадамантана 9, кроме того, имеются синглетные сигналы в области 1.29 и 1.40 м. д., относящиеся к протону у С(7) и протонам аминогруппы соответственно. Аналогичная конденсация использовалась [8,9] для синтеза 8-нитро-1,3,6-триазагомоадамантана 16 из нитрометана и эквимолярной смеси тетраазаадамантанов 7 и 5 в присутствии уксусной кислоты. Образующуюся в результате реакции смесь нитротриазагомоадамантана 16 и
Конденсация гидразина и его производных с альдегидами и кетонами
С карбонильными соединениями могут взаимодействовать все моно-, ди- и три замещенные гидразины, т.е. гидразины, содержащие группы NNH2 или NNH. Продукты реакций этих групп с карбонильной группой различны. Гидразин, монозамещенные гидразины и несимметричные дизамещенные гидразины образуют с карбонильными соединениями гидразоны [29]. Это давно и широко известная реакция гидразинов, упоминаемая во всех учебниках органической химии. Длительное время она использовалась главным образом в аналитических целях - для получения кристаллических фенил - и нитрофенилгидразонов и идентификации с их помощью альдегидов и кетонов. Сами гидразоны рассматривались лишь как производные карбонильных соединений, хотя представляют не меньший, чем исходные реагенты интерес и в теоретическом и в прикладном аспектах. Теперь становится очевидным, что гидразоны образуют самостоятельный и равноправный класс органических соединений, обладающих ценными свойствами и способные к многообразным превращениям. Однако существовавший ранее односторонний подход к реакциям гидразинов с карбонильными соединениями не способствовал их углубленному исследованию, и многие интересные особенности оставались до последнего времени малоизученными или вообще неизвестными. Гидразоны, образующиеся из самого гидразина или его монозамещенных, сохраняют способность к дальнейшим конденсациям с карбонильными соединениями по группам =NNH2 или =NNH.
В первом случае получаются азины, а во втором - происходят разнообразные реакции, которые особенно характерны для гидразонов альдегидов и могут существенно осложнить их получение Гидразин и его производные являются ценными аналитическими реагентами, и их химия в растворах была хорошо изучена. Долгое время считалось, что гидразин и его производные неодинаково реагируют с карбонильными соединениями. Реакции выделения карбонильных соединений (дополнительный процесс) подобны для всех соединений замещенного гидразина [30]. При кислотно-катализируемом механизме образования гидразона, в растворе свободная электронная пара гидразина атакует карбонильный углерод, тогда как водород кислоты взаимодействует с карбонильным кислородом [31]. Группировки NH циклического димера могут участвовать в конденсации с карбонильной группой исходного альдегида, образуя бициклические продукты типа: / R и более сложные структуры. Склонность к димеризации и дальнейшей конденсации у гидразонов простейших альдегидов столь велика, что-некоторые из них удалось получить лишь сравнительно недавно [35-36]. Вступать в конденсацию с альдегидами могут не только димеры, но и сами монозамещенные гидразоны: Эта реакция в той или иной степени идёт как побочная при синтезе моноалкилгидразонов [32-34]. При добавлении алкилгидразонов к двойному избытку альдегидов она становится основной и может служить для получения ТЧ-замещенных-2-пиразолинов с выходами 40-60% [37-38]. Впрочем, применимость такого способа получения пиразолинов из предельных альдегидов ограничивается в основном ацетальдегидом из-за перегруппировок и нестереоселективности процесса, что приводит к образованию смесей структурных и пространственных изомеров. Гораздо более универсальным является способ получения пиразолинов конденсацией монозамещенных гидразинов (и гидразина) с а, Р -непредельным карбонильными соединениями.
Реакция эта давно использовалась для синтеза пиразолинов, причем предполагали, что в качестве промежуточных продуктов образуются непредельные гидразоны, подвергающиеся далее циклизации путем присоединения фрагмента NH по двойной связи: Принималось без доказательств, что структура получающихся пиразолинов однозначно определяется строением промежуточных гидразонов. Систематическое исследование взаимодействия алкилгидразонов и непредельных карбонильных соединений с применением газохроматографического анализа показало, однако, что во многих случаях процесс идет отнюдь не так просто[39-45]. В реакционных смесях, образующихся из алкилгидразонов и замещенных в Р-положении непредельных альдегидов, кроме гидразонов и соответствующих им по структуре пиразолинов, присутствуют большие или меньшие количества изомерных пиразолинов аномального строении. Доля пиразолинов аномальной структуры А возрастает с увеличением радикалов R и R" (но не R ) и в реакции а- метил-Р-этилакролеина с изопропилгидразином кроме гидразона В получается только аномальный пиразол инА. Гидразон В циклизуется с большим трудом, и лишь при кипячении, каталитических добавках солянокислой соли гидразина или НС1, и при этом образуется не пиразолин Г, а опять-таки аномальный продукт. Возникновение пиразолинов аномальной структуры из альдегидов нельзя объяснить перегруппировками гидразонов или пиразолинов " нормального" строения. Наиболее вероятная причина заключается в стериоческой затрудненности присоединения группы "NHR" алкилгидразонов по связи С=С, замещенной в Р-положении. Фрагмент "NHR" атакует пространственно более доступную карбонильную группу а NH2 присоединяется по двойной связи. Последующие превращения получающегося гидроксипиразолидина могут быть представлены схемой:
Конденсация диаминов с уксусным и другими альдегидами
Второй целью нашей работы является изучение возможности использования при получении структурных аналогов уротропина вместо формальдегида других альдегидов. До сих пор структурные аналоги уротропина тетраазаадамантаны получали лишь конденсацией формальдегида с диаминами. С целью изучения возможности синтеза производных тетраазабисгомоадамантана с заместителями у аминальных атомов углерода нами изучена конденсация этилендиамина с уксусным, масляным и изомасляным альдегидом. Этим способом с выходами 59-65 % был получен продукты, которым на основании спектральных данных может быть приписана структура 6-8 (таб. 4). Продукты, полученные конденсацией диаминов с уксусным альдегидом в организме в кислой среде будут высвобождать не муравьиный, а менее токсичный для человека уксусный альдегид. На основании таких структурных аналогов уротропина могут быть созданы лекарственные средства нового поколения. Наиболее перспективным для разработки нового препарата является продукт конденсации уксусного альдегида с этилендиамином 6. В масс-спектре соединения 6 наблюдается пик молекулярного иона М+ с m/z 224 (33) высокой интенсивности, соответствующий его молекулярной массе, и триада пиков ионов с m/z 113 (39), 112 (30), 111 (55), соответствующих продуктам распада молекулярного иона на две равные части, характерная для структурных аналогов уротропина. Молекулярные массы полученных соединений 7 и 8 были установлены по их масс-спектрам, в которых наблюдаются пики молекулярных ионов М с m/z 336 (12) и (55) соответственно. В спектре ЯМР 13С соединения 6 аминальные углероды дают один сигнал в области 68.35 м. д.
Атомы углерода этиленового мостика также дают один сигнал в области 46.56 м. д., а метильные атомы углерода дают два сигнала в области 27.88 и 23.69 м. д. Аналогичным образом конденсацией 1,2-диаминопропанома с уксусным, масляным и изомасляным альдегидами получен продукты, которые на основании спектральных данных могут быть приписаны структуры 9- Ц с выходами 55% ,69% и 48 % соответственно (таб. 5). В масс-спектре соединения 9 наблюдается пик молекулярного иона М с m/z 252 (10), соответствующий его молекулярной массе, и триада пиков ионов с m/z 127 (68), 126 (72), 125 (29), соответствующих продуктам распада молекулярного иона на две равные части, характерная для структурных аналогов уротропина. В масс-спектрах полученных продуктов 10_ - П_ наблюдаются пики молекулярных ионов М+ с m/z 364 (14) и (15) соответственно. Таким образом, показано, что при синтезе структурных аналогов уротропина вместо формальдегида можно использовать другие альдегиды. На основе продукта конденсации уксусного альдегида с этилендиамином может быть создан новый дезинфектант. Гетероциклизациями называют многочисленные методы образования гетероциклов из ациклических соединений. Простые примеры-образование бензимидазолина (2,3-дигидробензимидазола) и бензимидазола при обработке о-фенилендиамина соответственно формальдегидом и муравьиной кислотой [62]. С целью получения твёрдых структурных аналогов уротропина была также изучена конденсации о-фенилендиамина с различными альдегидами. Оказалось, что эти реакции осложняются процессами окисления. Конденсация изомасляного альдегида с офенилендиамином приводит к образованию с выходом 27% 2-изопропилбензимидазола 12. . Это подтверждается данными Н-ЯМР и масс-спектров.
В его масс-спектре наблюдаются пик молекулярного иона М+ с m/z 160 (75), соответствующий его молекулярной массе. В спектре ЯМР Н соединения 12 наблюдается дуплет от 6 протонов метильных групп в области 8 1.35 м. д., мультиплет от одного протона при 5 3.15 м. д., два дуплета от 4 протонов ароматического кольца при 8 7.1 и 7.48 м. д. и синглет от N-H групп в области 12.1 м. д. Таким образом, показано, что конденсация о-фенилендиамина с изомасляным альдегидам приводит к образованью 2 изопропилбензимидазола. Можно предположить, что окислителем в этой реакции является изомасляный альдегид преврашающеся в изобутанол. Особого внимания заслуживает конденсация кротонового альдегида с диаминами. Эта реакция изучалась с целью синтеза структурных аналогов уротропина с непредельными заместителями. Оказалось, что конденсация кротонового альдегида с диаминами происходит с одновременным ретроальдольным расщеплением. Так, из кротонового альдегида и этилендиамина с выходом 36% образуется продукт конденсации этилендиамина с уксусным альдегидом 6а, а не кротоновым альдегидом. Образование такого продукта может быть объяснено прохождением типа ретроальдольного расщепления [63, 64, 65] одного из промежуточных продуктов реакции кротонового альдегида с этилендиамином. В масс-спектре соединения 6a наблюдается те же пики, что и в спектре продукта конденсации уксусного альдегида с этилендиамином 6, пик молекулярного иона М+ с m/z 224 (23), соответствующий его молекулярной массе, и триада пиков ионов с m/z 113 (26), 112 (26), 111 (28), соответствующих продуктам распада молекулярного иона на две равные части, характерная для структурных аналогов уротропина. В спектре ЯМР н тетраметилтетрааза-1,5-бисгомоадамантана 6а наблюдается два дублета от 12 протонов метил ьных групп в области 5 1.2 и 1.3 м. д., квадруплет при 8 3.75 м. д. от 4 протонов каркаса и дублет от 8 протонов этиленовых мостиков с 5 3.15 м. д. Такое же расщепление наблюдается и в реакции кротонового альдегида с 1,2-диаминопропаном. В результате этой реакции образуется с выходом 30% продукт конденсации 1,2-диаминопропана с уксусным альдегидом 9а.
В его масс-спектре наблюдается пик молекулярного иона М+ с m/z 252 (13), что подтверждает его молекулярную массу, и триада пиков ионов 127 (21), 126 (18), 125 (22), соответствующих продуктам распада молекулярного иона на две равные части, характерная для структурных аналогов уротропина. В спектре ЯМР ]Н продукта 9а наблюдается три дублета от 18 протонов метильных групп в области 8 0.95, 1.1 и 1.25 м. д., четыре протона двух метиленовых групп этиленового мостика NCH2C(C)N дают дублет в области 3.25 м. д., два метановых протона у атомов углерода, к которым присоединены метильные группы с 8 2.8 м. д. и квартет от 4 протонов каркаса при 8 3.8 м. д. Конденсация Р-дикетонов с диаминами ранее изучалась [66]. В 1955 Мартелл и др. [67] сообщили, что реакция между ацетилацетоном и этилендиамином приводила к продукту конденсации с соотношением реагентов 2:1, даже если были использованы эквимолярные количества обоих реагентов. Крое и Костес [68] сообщили в 1982 о том, что продукт конденсации с соотношением реагентов 1 : 1 образовывался в эквимолярной смеси обоих реагентов. Когда масс-спектрометрические изучения [69] этой реакции показали, что реакционная смесь включает продукт конденсации и при молярном отношений амина к кетону, равным 1 : 3 главным продуктом реакции оставался 1-амино-3-аза-4-метилгепта-4-ен-6-он продукт конденсации амина и дикетона в молярном отношении 1:1. Они выделили продукт из реакционной смеси как вязкую жидкость без цвета и запаха, и которая может существовать в различных таутомерных формах {К, Л, М): Реакция бета-дикарбонильного третичного эфира с этилендиамином (en) привела к кристаллическому лиганду основания Шиффа. Альфа-гем-диметильные группы мешают атаке диамина на примыкающий кетон [70]. Разрабатывая методы получения каркасных продуктов конденсации диаминов с карбонильными соединениями [71, 72], мы подошли к изучению конденсации ацетилацетона с диаминами. Изучая конденсацию этилендиамина с ацетилацетоном с целью получения продуктов конденсации двух молекул диамина с двумя молекулами ацетилацетона, мы также обнаружили, что при любом соотношении реагентов и при различных условиях проведения реакции образуется один и тот же продукт конденсации двух молекул ацетилацетона с
Этот продукт привлек внимание исследователей тем, что его внутрикомплексные соединения с солями различных металлов могут использоваться для селективного выделения металлов и как модели органометаллических соединений типа витамина В и при изучении механизма ряда биологически важных процессов [74]. В последнее время биологами было показано, что внутрикомплексное соединение 13 с кобальтом является одним из самых перспективных на сегодня противораковых препаратов [74]. Это побудило нас синтезировать и изучить еще не описанные продукты конденсации ацетилацетона с другими диаминами. Комплексы этих продуктов с различными металлами, в том числе и с двумя атомами металла, находящимися в непосредственной близости друг от друга могут представить интерес и в других областях науки и техники. Проведенные нами исследования показали, что и при конденсации ацетилацетона с 1,3-диаминопропаном при любых соотношениях реагентов с выходом 88% также образуется продукт конденсации одной молекулы диамина с двумя молекулами ацетилацетона и 5,9-диаза-4,10-диметилтридека-3,10-диен-2,12-дион 14:
Конденсация 7-амино-1,3,5-триазаадамантана и 1-аминоадамантана с карбонильными соединениями
Амино-1,3,5-тиразаадамантан I обладает сходной с 1-аминоадамантаном II противовирусной активностью [75, 76]. Его получают конденсацией нитрометана с гексаметилентетрамином с последующим восстановлением образующегося при этом 8-нитро-1,3,5-тиразаадамантана [4-6]. С целью синтеза новых производных аминоадамантанов I и II была изучена их конденсация с различными карбонильными соединениями. В опытах на мышах, зараженных гриппом А2, было показано, что профилактическим действием на уровне амантадина обладают шиффовы основания 1-аминоадамантана и некоторых ароматических альдегидов. Это побудило нас получить шиффовы основания аминотриазаадамантана и различных альдегидов. Была изучена конденсация аминоадамантанов I и II с ацетилацетоном. Оказалось, что при любых соотношениях между исходными продуктами в реакцию вступают лишь моль-эквивалентные количества реагентов. Продукты реакции /9, 20 образуются с выходами 65% и 92% соответственно. Это подтверждалось данными ИК, !Н-ЯМР и масс-спектров. В масс-спектрах полученных продуктов 1_9 и 20 наблюдаются интенсивные пики молекулярных ионов М с m/z 236 (70) и 233 (40) соответственно.
В ИК-спектрах полученных соединений наблюдаются по две интенсивные полосы поглощения, характерные для азометиновых групп, сопряженных с двойной связью [77]. Отсутствие полос колебаний карбонильных групп и наличие полос поглощения гидроксильных групп в области 1612 и 1588 см -1 в случае /9 и 1640 см " в случае 20. В спектре ЯМР н соединения /9 наблюдается 2 синглета от 6 протонов метильных групп в области 8 2.1 и 2.3 м. д., синглет от одного протона N-H при 8 11.00 м. д., синглет от одного протона СН при 8 4.95 м. д., синглет от 6 протонов CCH2CN при 8 3.6 м. д. и дублет дублетов АВ - системы от 6 протонов метильновых мостиков с 8 4.01 м. д. В спектре ЯМР Н соединения 20 наблюдается 2 синглета от 6 протонов метильных групп в области 8 2.1 м. д. и 2.3 м. д., синглет от 12 протонов этильных групп в области 8 2.8 м. д., синглет от одного протона N-H при 8 10.5 м. д., дублет дублетов АВ -системы от 3 протонов СН при 8 1.8 м. д. и синглет от одного протона СН при 8 4.85 м. д. Была также изучена конденсация аминоадамантанов с ацетоуксусным эфиром. Оказалось, что эти амины реагируют с ацетоуксусным эфиром по -разному: аминотриазаадамантан реагирует по карбонильной группе с образованием с выходом 23% соединения 21_, а аминоадамантан в тех же условиях - по эфирной группе с образованием с выходом 37% N-адамантиламида ацетоуксусной кислоты 22_. Строение соединений 21, 22 подтверждено данными ИК спектроскопии, Н-ЯМР спектроскопии, а также данными масс-спектрометрии. В масс-спектрах полученных продуктов 2/ и 22 наблюдаются интенсивные пики молекулярных ионов УС с m/z 266 (67) и 235 (8) соответственно. Поиск и испытание новых высоко эффективных дезинфицирующих средств с различными механизмами антимикробного действия и их внедрение в ветеринарную практику является одной из актуальных задач, решение которых позволит снизить заболеваемость и гибель сельскохозяйственных животных, особенно молодняка. Применяемые в настоящее время в ветеринарной и медицинской практике дезинфицирующие средства токсичны для человека и животных, разрушают многие конструкционные материалы и вызывают смльную коррозию. Поэтому поиск экологичных, не токсичных дезинфектантов нового поколения является весьма актуальным.
В лабораториях ВНИИВВиМ было изучено бактериостатическое, бактерицидное и спороцидное действие ряда структурных аналогов уротропина. Исходные концентрации водных растворов изучаемых соединений составляли 2.5%. В качестве тест-культуры использовали вакцинный штамм В. Antracis 55- ВНИИВВиМ (заражающая доза 106 спор). Полученные результаты приведены в таблице 13. В экспериментах установлено, что большинство структурных аналогов уротропина обладают высоким цидным действием в отношении различного рода микроорганизмов, включая споровую форму сибирской язвы. Наиболее изученным структурным аналогом уротропина является теотропин I. Теотропин I не обладает кумулятивным и кожно-резорбтивным свойствами, в концентрации 2 - 5 % не вызывает раздражения кожи и слизистых оболочек глаз. 1. Спектры ЯМР Н исследуемых соединении записывались на спектрометре WM-250 (Вгикег) для 2 - 3 % растворов в CDC13, DMSO или D20 при частоте 250.13 МГц. Химические сдвиги протонов измеряли по отношению к внутреннему эталону- TMS. 13С-ЯМР спектры записывали на спектрометре WM-250 (Вгикег) для 20 - 50 % растворов в D20 при частоте 62.9 МГц. Химические сдвиги протонов измеряли по отношению к внутреннему эталону- TMS. 2. ИК спектры исследуемых соединений регистрировали на спектрометрах Specord 71-IR, в таблетках КВг. 3. Масс-спектры получали на приборе " Finnigan MRT 90 " с прямым образца в источник ионов, при напряжении 5,0 кВ, токе эмиссии катода 100 мкА, энергии ионизирующих электронов в 70 эВ и температуре ионизирующей камеры 200С. В качестве стандарта использован перфторкеросин. Разрешение М/ЛМ= 10000. Температура системы напуска 20С. 4. Проведение дифрактометрического эксперимента. А. Дифракционный эксперимент для соединения 1 проводился при комнатной температуре на порошковом дифрактометре Huber G-670 (А, CuKai, фокусирующий Ge-монохроматор). Параметры элементарной ячейки получены с помощью программы индицирования TREOR90. Пространственная группа определена по систематическим погасаниям отражений.
Предполагаемая модель молекулы соединения 7 построена квантовомеханическим методом AMI с помощью программы CS Chem3D Pro и подтверждена данными ПМР-спектроскопии. Структура соединения решена методом симулированного отжига. Полнопрофильное уточнение структуры методом Ритвельда проводилось программой MRIA. В качестве функции профиля использовалась псевдо-Фойт функция, фон апроксимировался полиномами Чебышева до 6-го порядка. Неводородные атомы уточнялись независимо в изотропном приближении, атомы водорода, участвующие в образовании водородных связей, находились из разностного синтеза электронной плотности и уточнялись независимо с фиксированной тепловой поправкой. Положения остальных водородных атомов рассчитывались геометрически и не уточнялись. Основные условия дифрактометрического эксперимента и кристаллографические характеристики соединения приведены в табл. 14. Межатомные расстояния, валентные углы и водородные связи систематизированы в табл. 1, 15 и 16. Строение молекулы и нумерация атомов соединения показаны на рис. 1, полученном с помощью программы PLUTON96. Б. Монокристаллы для рентгеновского эксперимента отбирали под микроскопом МБС-9. Экспериментальные интенсивности дифракционных отражений получены при комнатной температуре на автоматическом дифрактометре CAD-4 (СиК« излучение, графитовый монохроматор). Параметры элементарных ячеек определяли и уточняли по 25 рефлексам в интервале углов 0 30 - 35. Поскольку кристаллы исследованного соединения имеют низкий линейный коэффициент поглощения и малые размеры (удовлетворяют условию цИ 1), поправка на поглощение не вводилась. Кроме того, -сканирование отдельных рефлексов не выявило значительного изменения интенсивностей. Первичная обработка массива экспериментальных дифракционных данных проводилась по комплексу программ WinGX. Решение и уточнение структуры выполнялось с помощью комплекса программ SHELX97. Кристаллическая структура определена прямыми методами с последующим уточнением позиционных и тепловых параметров в анизотропном приближении для всех неводородных атомов. Атомы водорода, участвующие в образовании водородных связей, находились из разностной электронной плотности и уточнялись независимо в
