Введение к работе
Актуальность исследования. Изучение рециклизаций находится в числе приоритетных направлений современной химии гетероциклов. Быстро расппфяется их ассортимент. К известным примерам трансформации гетероцшслов (реакции тіша Юрьева, Гефнора и др., перегруп-пировки Димрота, Коста-Сагитуллина, Боултона-Катрицкого и т.д.) добавляются все новые разновидности, на базе которых разработаны оригинальные методы синтеза гетероциклов.
Обычно рециклизаций происходят по схеме цио^-цепь-циш^, являясь, таким образом, суперпозицией кольчато-цегошх изомеризации. Правомерна постановім вопроса об их равновесии, то есть о явлении кольчато-линейно-кольчатой и кольчато-кольчатой таутомерии (когда стабильность линейной формы мала).
С учетом минимальных требований (наличие трех реакционных центров - одного нуклеофяльного - групп БН, ОН, НН и т.д. и двух электрофильных - связей С=0, C=N и др.., или обратного варианта), вариации размера колец и их разновидности число таких комбинаций должно быть достаточно велико. Однако при обилии трансформаций циклов и колъчато-цепных тэутомеряых систем единственным известным примером кольчато-кольчатых равновесий,до начала наших исследований являлась мутаротация углеводов и их аналогов. В 1921 году после обнаружения нами первого случая кольчато-кольчэтого равновесия в ряду азотистых гетероциклов для пары 1,3,4-тиадиазолин -пиразолин мы приступили к систематическому конструированию коль-чзто-лшейно-кольчатых и кольчато-кольчатых таутомерішх систем.
Помимо прочего, актуальность этой проблемы определяется и использованием полученных результатов для целей дизайна в области полифункциональных мультитаутомерных полидентатных азотистых производных линейного и циклического строения, прогнозирования существования азотистых гетероциклических структур в тех или иных таутомерных (изомерных) формах для направленного синтеза гетероциклических производных с функциональными заместителями.
Диссертационная работа выполнялась в соответствіга о планами IMP Военно-медицинской академии, утвержденными ГВУУ МО РФ, и в рамках координационного плана РАН (АН СССР) по направлению "Синтетическая органическая химия" (тошсий органический синтез) (номера государственной регистрации 01.82.3000.319, 01.86.0111273, 01.87.00899150).
-г -Целью работы явился дизайн кольчато-линейно-кольчатых и хольчато-кольчатых таутомерных систем внутримолекулярной комбинацией конкурентных кольчато-цепных таутомерных пар с участием производных пяти- и шестичлвнных азот-, кислород- и серусодержащих гетероциклов.
Требования к объектам исследования состояли в следующем: молекула должна быть гибким по отношению к изменению внешних и внутренних факторов кольчато-цепным таутомером, ее просто модифицировать введением нуклеофилышх и (или) электрофильных центров для создания в ней новых таутомерных вариантов, окружение реакционных центров таких ди(три, поли)таутомерных систем легко варьируемо.
Этим требованиям отвечают тиоацилгидразоны со структурным фрагментом C=N-N-C-SH. Эта вещества, с одной стороны, просто синтезировать взаимодействием соответствующих карбонильных соединений и тиогидразшшых компонент, а, с другой стороны, в их состав не сложно вводить дополнительные нуклеофильные (NH - при переходе к тиосемикарбазонам или тиокарбоногидразонам, ОН - в случав производных углеводов) или электрофилышэ центры (связи С=0 или C=N в производных а- или р-дикарбонильных соединений).
Конкретные задачи диссертации состояли:
в исследовании реакции тисацилгидразинов, тиосемикарбазидов и тиокарбоногидрэзинов с моно-, о- и р-дикарбонилыими соединениями, моносахаридами и с некоторыми другими оксосоединениями (р-кетоэфиры, 7-оксибутаналь и т.д.):
в изучении строения, в первую очередь, способности к тауто-мерным превращениям типичных продуктов этих реакций - тисацилгид-разонов, тиосемикарбазонов и тиокарбоногидрззонов, как практически вааного для практики класса веществ - гидразинов;
в изучении их комплексообразования с катионами переходных металлов как способа закрепления их линейной таутомерной формы, в исследовании строения и антимикробного действия комплексов в зависимости от их структуры.
Научная новизна:
- обнаружено явление кольчато-кольчатой (кольчато-линэйно-
кольчатой) таутомерии производных азотистых гетероциклов;
- исследованы кольчато-кольчатае и кольчато-линвйно-кольчатаэ
таутомерныо равновесия между пятичлепными азотистими гетеропикла-
міі (1,3,4-тиадказолкн-2 - 2-пиразолин, 1,3,і-їпадозолип-2
1,2,4-триазолин, 1,3,4-тиадиазолин-2 - 2-изоксазолин), с участием пяти- и шестичленних азотсодержащих колец (1,2,4-тривзолин - гек-сагидро-1,2,4,5-тетрззин), пятичленного азотистого и шестичленного кислородсодержащего циклов (1,3,4-тиадиазолин-2 - тетрагидро-пиран), и мевду шестичленними азотистым и кислородсодеркащими ге-тероциклами (гексагидро-1,2,4,5-тетразин - тетрагидрогшран);
исследована кольчато-цепная таутомерия тиоацилгидрззошв и тиосемикарбазонов;
взаимодействие 2,4-дизамещекных тиосемикароазидов с кетонами, а 1-алкилтиосемикарбазидов с альдегидами и кетонами приводит к соответствующим 1,2,4-триазолидин-З-тионгм;
циклизация в катионы 2-амино-1,3,4--тиадиазолиния - общее свойство продуктов конденсации тиосемикароазидов с моко- и а-ди-карбонильными соединениями при растворэнни в трифгоруксусной кислоте;
протонированная линейная форма тпосемикарбазояов существует в вида азинтиольного катиона с положительным зарядом на атоме азота N2;
реакция 4-монозамеценных таосемикарбазидов и 1-замещенных тиокарбоногидразинов с диацешлом слуаит методом получения 5-ме-тилен-1,2,4-триазин-З-тионов;
продукты взаимодействия тиокарбсногидраЕКна с ароилуксусны-ми альдегидами являются соответствующими гексагидро-1,2,4,5-тетразинами, 1-замещенных тиокарбоногидразинов с р-дакарбоплль-шми соединениями - 5-окси-2~пиразолинами, а 1,4-дизамощенных -1,2,4-триазолидил-З-тионами;
- синтезированы комплексы тиоацилгидразоноз и тиосемикарбазонов, среди которых найдены халаты с протквомикробной активностью.
Практическая значимость работы заключается в
- разработке и оценке препаративных возмояностей синтеза сое
динений линейного строения - тиоацилгидразонов, тиосемикарбазонов
и тиокарбоногидразонов, и гетероциклических производных -
1,3,4-тиадиазолинов-2, 5-окси-1-тиоароилшфазолиЕов, 5-алкил-,
5-ацил- и 5-(2-оксоалкил)-2-аминс~1,3,4-тиэдаазолини9ша солей,
1,2,4-триазолидин-З-тионов, 1,3,4-тиадиазолидан-2-иминов, 1-тио-
семикарбазидопираноз и Є-глико-1,2,4,5-тзтразш-3-тионоЕ, 5-шти-
лен- и 5-алкокси-1,2,4-триаз1Ш-3-тионов, 4-алкил~3-тио-1,2,4-
триазиниевых солей;
разработке метода синтеза координационных соединений состава }{Lm на базе тиоацилгидразоноЕ монокарбонильных соединений и смешаннолигандных комплексов состава Ш. 1 на основе тридентатных тиоацилгидразонэв и тиооемикарбазонов;
установлении структура и превращении в растворах тиоацил-гидразонов, тиосемикарбазонов и тиокарбоногидразонов, что позволило правильно интерпретировать известные данные об их строении;
обнаружении высокоактивных и избирательных по отношению к грамполоаителышм микроорганизмам комплексов, наиболее активные из которых сравнимы in vitro с тетрациклином, а также обладают сопоставимым с 5-фторурацилом цитотоксическш действием.
Найденные приемы молекулярного дизайна политаутомерных систем составляют суть нового научного направления как метода реализации кольчато-кояьчатых и кольчато-ликейно-кольчатых равновесий в ряду азот-, серу- и кислородсодержащих гетороциклов, а также фиксации циклических и линейных структур, участвующих в них. Прогностический характер демонстрируется последующи обнаружением коль-чато-кольчатых равновесий пиразолин - изоксазолин, между 5-гид-разино-2-пиразолинами и 4-ацил-5-оксиизоксазолидинами несимметричного строения.
На засдату выносятся;
методологический подход к конструированию кольчато-линеи-но-кольчатых таутомершх систем;
установление структуры и превращений в растворах продуктов конденсации ткоацилгидразинов, тиосемикарОазидов и таокарбоногид-разинов с карбонильными соединениями;
метода синтеза функционально замещенных производных ге-тероциклов - 5-ацил-1,3,4-тиадаазолиноЕ-2, 5-окси-1-тиоацил-2-пи-разолинов, 5-алкил-, 5-ацил- и 5-(2-оксоалкил)-2-амино-1,3,4-тиа-диазолшшевых солей, 5-(2-оксоалкил)-4-а(яшо-) ,2,4-трназолидкн-З-тионсв, 6-(2-оксоалкил)-1,2,4,5-тетразин-З-тионов, Б-тиоацилгид-разино-2-изоксвзолинов, 5-матилен- и 5-алкокси-1,2,4-триазин-З-тионов, 4-алкил-3-тда-1,2,4-триазиниевых солей, іг 6-гликозидо-1,2,4,5-тетразин-З-тионов;
синтез, установление структуры смешаннолигандкых комплексов на основе тиоацилгидразонов и исследование их биологической активности.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на Мвя-городском семинаре "Таутомерия и равновесная изомерия органических соединений" (Ленинград, 1933), 9-й, 11-й и 13-й Межвузовских конференциях "Современные проблемы синтеза и исследования органических соединений" (Ленинград, 1982, 1985 и 1988), 14-й моюзузов-ской конференции "Современные проблемы физической химии растворов" (Ленинград, 1987), 16-м Всесоюзном Чугаевском совещании по химии комплексных соединений (Красноярск, 1987), 3-м Ленинградском совещании по направленному синтезу физиологически активных веществ (Лешшград, 1988), 4-й Межвузовской конференции "ІСарбони-льные соединения в синтезе гетероциклов (Саратов, 1989), 17-й Межвузовской конференции "Инструментальные метода анализа". (Санкт-Петербург, 1990), 7-й Всесоюзной ковферонции по химии дикарбонильных соодияений (Рига, 1990), 2-й региональной конфе- ронции "Енвмины в органическом синтезе" (Пермь, 1991), 5-й Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических сое-, динений (Черноголовка, 1991) и др.
Публикации. Основное содержание диссертации отражено в 54 печатных работах.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературных данных (глава 1), обсуждения собственных результатов исследования (главы 2-4), описания штодики исследований и синтеза соединений (глава 5), выводов, библиографит и приложений. Диссертация изложена на 449 страницах и включает 70 таблиц и 25 рисунков, библиография содержит 462 наименования.
