Содержание к диссертации
Введение
1. Аналитический обзор: «кинетика и механизм реакций с электрофилами» 7
1.1. Пиррол и его производные 8
1.2. Имидазол и его производные 15
1.3. Пиразол и его производные 21
1.4. 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол и их производные 27
1.5. Тетразол и его производные 35
2. Обсуждение результатов 49
2.1. Кинетика и активационные параметры алкилирования 5-фенилтетразола 50
2.1.1. Формальные кинетические схемы и уравнения 50
2.1.2. Оптимизация методов количественных измерений 55
2.1.3. Кинетика алкилирования калиевой соли 5-фенилтетразола йодистым метилом в ацетонитриле 60
2.1.4. Кинетика алкилирования калиевой соли 5-фенилтетразола йодистым метилом в тетрагидрофуране 67
2.1.5. Кинетика алкилирования триэтиламмониевой соли 5-фенилтетразола йодистым метилом в ацетонитриле 69
2.1.6. Гипотеза механизма алкилирования 5-фенилтетразола 75
2.2. Кинетика и активационные параметры алкилирования изомерных дитетразолилбензолов 77
2.3. Кинетика и активационные параметры алкилирования 5-винилтетразола 88
3. Экспериментальная часть 101
3.1. Приборы и материалы 101
3.2. Методика проведения и обработки спектральных измерений101
3.3. Методика кинетического эксперимента 102
3.4. Статистическая обработка кинетических данных 104
3.5. Расчет активационных параметров 108
3.6. Синтез 5-винилтетразола и n-метил-производных 5-винилтетразолов 108
3.7. Синтез изомерных дитетразолилбензолов 109
3.8. Синтез n-метил-производных дитетразолилбензолов 110
3.9. Подготовка реагентов и растворителей
3.9.1. Растворители 111
3.9.2. Реагенты 112
4. Выводы 113
5. Список литературы 116
6. Приложения 130
- 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол и их производные
- Кинетика алкилирования калиевой соли 5-фенилтетразола йодистым метилом в ацетонитриле
- Кинетика и активационные параметры алкилирования изомерных дитетразолилбензолов
- Статистическая обработка кинетических данных
Введение к работе
Актуальность темы: В последнее десятилетие наблюдается динамичное развитие химии тетразола и его производных. Это обусловлено широким применением соединений данного ряда в медицине, сельском хозяйстве, технике, тонком органическом синтезе. Получены и широко используются гипотензивные средства нового поколения, содержащие тетразольные циклы - Лозартан и его аналоги. Тетразолы как устойчивые к метаболизму изостерические аналоги цис -амидной группы применяются в синтезе разнообразных пептидомиметиков. Тетразолы относятся к высокоазотистым энергоемким веществам, значительно менее токсичным и взрывоопасным, чем их линейные аналоги - азиды. Это предопределяет интерес к этим гетероциклам как компонентам энергонасыщенных составов. Полиядерные тетразолы применяются в качестве компонентов кино- и фотоматериалов, фильтрующих материалов нового поколения, в медицине в качестве иммуносупрессантов, а также являются перспективными лигандами по отношению к ионам тяжелых металлов. Особое место занимают випильпые производные этого класса веществ. Продукты полимеризации винилтетразолов могут быть использованы как высокоэффективные газогенераторы в средствах пожаротушения, как компоненты порохов, взрывчатых веществ, твердых ракетных топлив, в синтезе косметических средств и лекарственных препаратов, а также в качестве компонентов наноматериалов.
Алкилирование МН-тетразолов - простой путь синтеза практически важных N-замещенных производных различного строения, получение которых другими методами зачастую невозможно. В теоретическом отношении эта реакция представляет большой интерес, так как может служить удобной моделью для изучения механизмов химических реакций с участием гетероциклических субстратов. Актуальной проблемой современной химии и технологии тетразолов является поиск оптимальных условий проведения процесса алкилирования, обеспечивающего региоселективность и высокую скорость образования продуктов реакции. Несмотря на очевидную важность количественных исследований в данной области, их число ограниченно и имеющиеся данные не позволяют точно описать механизм алкилирования 5Я^Н-незамещенных тетразолов.
Цель работы: Определение реакционной способности некоторых модельных и практически важных моно- и биядерных тетразолов в процессах электрофильного замещения; нахождение оптимальных условий проведения данных процессов; установление механизма соответствующих реакций.
Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:
-
Разработать достаточно эффективную общую методику аналитического контроля изменений концентраций реагентов и продуктов реакций.
-
Определить константы скорости алкилирования 5-фенилтетразола, 5-винилтетразола и изомерных дитетразол-5-илбензолов йодистым метилом при различных температурах.
-
Определить активационные параметры алкилирования моно- и биядерных тетразолов.
-
Оценить влияние природы противоионов и растворителя на реакционную способность тетразолидов.
-
На основании полученных данных выдвинуть гипотезу механизма алкилирования 5Я-тетразолов.
Научная новизна: Разработана оригинальная методика количественного контроля процесса алкилирования 5К.-МН-незамещенных тетразолов с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Исследовано алкилирование SR-NH-незамещенных тетразолов (R=Ph, Vin), приводящее к образованию соответствующих изомерных 1- и 2-алкилпроизводньгх. Определены константы скорости второго порядка (ка) и активационные параметры (А/Г, &S*) реакции данных субстратов с йодистым метилом. Исследовано влияние растворителей и природы противоиона на протекание данных реакций. Предложена гипотеза механизма алкилирования.
Исследовано алкилирование биядерных тетразолов, приводящее к образованию соответствующих изомерных 1,1-, 1,2- и 2,2-диалкилпроизводных. Определены кинетические (1сц) и активационные параметры (АН*, Ау) реакций данных субстратов с йодистым метилом. Реакционная способность биядерных тетразолов сопоставлена с аналогичными параметрами для моноядерных гетероциклов.
Практическая значимость: Определены оптимальные условия синтеза 1- и 2-метилпроизводньгх 5-11-тетразолов, а также 1,1-, 1,2- и 2,2-диметилпроизводных биядерных тетразолов. Данные результаты могут быть использованы в лабораторном синтезе и опытно-промышленном производстве практически важных соединений, например, таких как лозартан, кефзол и др.
Показано, что метод ВЭЖХ может быть с успехом использован для количественного контроля химических процессов с участием широкой серии 5R-NH-незамещенных тетразолов, а также для контроля качества исходных веществ и продуктов реакции.
Публикации: По материалам диссертации опубликовано: 2 статьи, тезисы 5 докладов научных конференций.
Апробация работы: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на четвертой Международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005 г.); седьмой Российской конференции «Механизмы каталитических реакций» (Санкт-Петербург, 2006 г.); шестнадцатой Международной конференции по химической термодинамике в России (Суздаль, 2007 г.); пятой Международной конференции молодых ученых по органической химии «Вклад университетов в развитие органической химии» (Санкт-Петербург, 2009г.); Всероссийской молодежной конференции «Проведение научных исследований в области индустрии наносистем и материалов» (Белгород, 2009 г.).
Структура и объем диссертации: Диссертация состоит из введения, аналитического обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Работа изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 32 таблиц, 37 рисунков, 70 схем. Список литературы включает 169 ссылок.
1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол и их производные
На основании экспериментальных данных был предложен механизм алкилирования имвдазола до N-алкилимидазола с использованием в качестве катализаторов кислотных цеолитов (Mordenite NH4Y H-Beta ZSM-5) (Схема 17).
Данный механизм существенно отличается от алкилирования имидазола в основной среде. Таким образом, на основании анализа литературного материала, посвященного алкилированию имидазола, можно отметить, что данные процессы исследованы более детально, чем в случае пиррола. Несмотря на большое число публикаций, работ, посвященных исследованию кинетики и региоселективности, мало. При замене алкилиругощего агента, растворителя или других условий проведения данных реакций трудно предсказать, насколько изменится скорость реакции и каким будет механизм алкилирования. Пиразол обладает ароматическими свойствами, которые связаны с наличием бтг-электронной сопряженной системы.
Пиразол и его производные (индазол и изоиндазол) - промежуточные продукты в синтезе лекарственных препаратов (главным образом на основе 5-пиразолона - анальгин, амидопирин, антипирин), пестицидов и красителей для цветной фотографии. Пиразол - бесцветное кристаллическое вещество со своеобразным запахом, с температурой кипения 187С (760 мм.рт.ст.) и температурой плавления 70 С. Он хорошо растворим в воде, хуже - в бензоле и циклогексане [25]. Пиразол является более слабым основанием (рА"Вн+=2,53), чем имидазол. Это обусловлено тем, что неподеленная пара электронов пиридинового атома азота пиразола, придающая ему основные свойства, находится рядом с другим электроотрицательным атомом азота цикла. Вместе с тем пиразол проявляет и слабые кислотные свойства (р/Га 14). Величины показателей констант кислотности обоих диазолов практически равны (см. раздел 1.2). Индазол незначительно более слабая кислота, чем пиразол [25]. Амфотерность пиразола была использована для объяснения прототропных таутомерных превращений моноалкилзамещенных пиразолов. Считается, что таутомерия таких соединений в полярных растворах связана с равновесиями образования соответствующих катионов пиразолия и анионов пиразолата (Схема 18) [20].
Как и имидазол, пиразол вступает в реакции электрофильного замещения в виде сопряженной кислоты, сопряженного основания или нейтральной молекулы. Электрофильной атаке могут подвергаться как атомы азота, так и атомы углерода кольца. Для атомов углерода электрофильное замещение протекает по классическому механизму, а для атомов азота возможно лишь для N-незамещенных пиразолов [20]. Особое место в реакциях электрофильного замещения пиразола занимает реакция алкилирования. Поскольку алкильные реагенты являются слабыми электрофилъными реагентами, а атомы углерода в пиразольном цикле обладают незначительным избытком электронной плотности, либо вообще им не обладают, непосредственное алкилирование (особенно N-незамещенного) по углероду пиразола осуществить нельзя. Зато алкилирование по азоту происходит легко. Оно протекает либо в нейтральной, либо в основной, либо в кислотной средах.
Алкилирование пиразола проходит под действием алкилгалогенидов (обычно йодидов и бромидов), диалкилсульфатов, диазометана и триалкилфосфатов. Во всех случаях продукты реакции образуются с высокими выходами (80-90%) [76]. В нейтральной среде алкилируется свободный основный атом азота цикла (схема 19) [20]: Реакции конденсированных пиразолов с электрофилами недостаточно изучены. Известно, что индазол в нейтральной форме образует соли по атому азота при взаимодействии с алкилгалогенидами и реагирует в основном по иминному атому азота (положение 2). Однако алкилирование 6-метилиндазола дигидропираном в присутствии кислот дает N-дигидропиранильное производное (Схема 20) [25,77].
Кинетика алкилирования калиевой соли 5-фенилтетразола йодистым метилом в ацетонитриле
Алкилирование N-замещеных тетразолов приводит к образованию тетразолиевых солей (исчерпывающее алкилирование). При исчерпывающем алкилировании N7-замещенных тетразолов образуется смесь изомерных 1,4-и 1,3-дизамещенных тетразолиевых солей (Схема 45) [125].
В отличие от N;-замещенных тетразолов, К2-замещенный тетразол может быть проалкилирован только в положение 4 с образованием 1,3-дизамещенных тетразолиевых солей (Схема 46) [126].
Наиболее изучены реакции алкилирования тетразолат-аниона с электрофильными реагентами. Региоселективность данной реакции долгое время была предметом обсуждения. Ранее полагали, что 1- и 2 алкилированные изомеры образуются замещением атома водорода в таутомерах 1(2)Н-тетразола (Схема 41). Это предположение изменилось, когда стало очевидно, что оба таутомера диссоциируют в присутствии основных реагентов и образуют тетразолат-анион, который действует в качестве субстрата при алкилировании [127].
Ранее предполагалось, что взаимодействие тетразолатного аниона и электрофила является многостадийным процессом, в котором лимитирующая стадия является бимолекулярной, и приводит к образованию интермедиата л, который далее быстро превращается в изомерные 1-й 2-алкилтетразолы (Схема 47) [121].
В работах [128-134] изучена кинетика и механизм алкилирования калиевых солей 5-арилтетразолов диметилсульфатом и этиловым эфиром бромуксусной кислоты в ацетонитриле. Калиевые соли 5-арилтетразолов в условиях эксперимента диссоциировали с образованием свободных тетразолидов, которые и реагировали с электрофилами [121]. Свободные тетразолатные анионы, образующиеся в результате завершенной диссоциации NH-незамещенных тетразолов, редко существуют в таком виде в условиях препаративных экспериментов, где должна быть принята во внимание ионная ассоциация. Как правило, объектами электрофильной атаки являются ионные пары, состоящие из тетразолатного аниона и катиона металла [121]. Изменение природы тетразольного субстрата может привести к отклонениям от канонических механизмов (Схема 47), которые могут сказаться на скорости и селективности электрофильной атаки, предсказанных для «идеальных» условий.
При образовании ионных пар катиона тетраалкиламмония и аниона тетразола катион расположен над плоскостью кольца [127]. Структура тетраалкиламмониевых солей стерически не мешает электрофильной атаке, что позволяет получить 1-й 2-замещенные производные в соответствии с многостадийным механизмом через образование интермедиата л (схема 48). Очевидно, это является причиной того, что реакции тетраалкиламмониевых солей обычно приводят к образованию двух изомеров, соотношение которых зависит от электронных свойств и размера заместителя у атома углерода тетразольного цикла [121].
Электроноакцепторные заместители у атома углерода тетразольного цикла понижают эффективный заряд на эндоциклических атомах азота, приводя к уменьшению скорости реакции аниона с R X. Электронные и стерические свойства заместителей R также оказывают влияние и на соотношение образующихся изомеров. Электроноакцепторные заместители увеличивают относительный выход 2-алкилтетразола в продукте реакции. Выход 2-замещенного изомера также растет с увеличением объема заместителя у атома углерода в исходном субстрате. Повышение температуры, наоборот, приводит к увеличению выхода 1-алкилтетразола (табл.5) [127]. В отличие от тетразолатных солей щелочных металлов, а также тетразолата тетраалкиламмония (о) в случае моно-, ди- и триалкиламмониевых солей тетразолидов, алкилирование приводит к образованию 1-й 2-замещенных изомеров в таком же соотношении, как и в случае реакции тех же самых тетразолатов, находящихся в виде свободных анионов [127]. В этом случае тетразолы, очевидно, вступают в реакцию в виде комплексов с водородной связью (н). В качестве примеров подобных реакций можно привести алкилирование 5-арилтетразолов метилвинилкетоном (R = Аг) в присутствии триэтиламина, а также реакцию 5,-0-бензоил-2,3,-ангидротимидина с триэтиламмоний тетразолидом в апротонных диполярных растворителях [121, 135-138].
Кинетика и активационные параметры алкилирования изомерных дитетразолилбензолов
В качестве растворителей были выбраны ацетонитрил и тетрагидрофуран, полярность которых различается, однако в их среде реакция проходит в гомогенных условиях. Ацетонитрил наиболее часто используется в составе органических подвижных фаз. Он обладает уникальным комплексом свойств, которые выделяют его среди других растворителей для ВЭЖХ: обладает умеренной полярностью ( =35,94); является растворителем средней силы; проявляет превосходную солюбилизируюшую способность и обычно дает четкие, хорошо определенные хроматографические пики (элюирующая способность на Q8 = 3,1); смешивается с широким рядом органических растворителей так же, как и с водой, причем его смеси с водой имеют более низкую вязкость по сравнению с аналогичными смесями спиртов или эфиров; является слабым акцептором водородной связи; имеет очень низкое значение длины волны УФ границы прозрачности (190 нм). Тетрагидрофуран как растворитель обладает низкой полярностью ( =7,39), элюирующей способностью на Q8, сопоставимой с ацетонитрилом (3,7), значением длины волны УФ границы прозрачности 212 нм [152-154].
В качестве алкилирующего агента во всех случаях был выбран йодистый метил. Он стерически открыт для атак нуклеофилов и к тому же йодид является хорошей уходящей группой. Иодиды являются «мягкими» реагентами в нуклеофильных процессах типа SN2 в силу более слабой по сравнению с другими галогенидами связи C-J с участием внешних электроноватома йода. Отметим, что для всесторонней оценки реакционной способности тетразольного цикла важно исследовать реакции, протекающие при орбитальном контроле, такие как реакции с участием йодистого метила [155, 156].
В качестве метода исследования была выбрана высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Этот метод позволяет одновременно контролировать изменение концентраций исходных веществ и продуктов реакции во времени. Как субстраты, так и продукты реакции интенсивно поглощают в ультрафиолетовой области спектра и растворимы в используемых растворителях [153,157,158]. Для корректного проведения кинетических исследований, и, впоследствии, для окончательного установления механизма важно знать форму и строение реагирующих частиц. В апротонных растворителях для калиевой соли 5-фенилтетразола возможны следующие равновесия (Т"К+-контактная ионная пара (калиевая соль 5-фенилтетразола), Т"К+- сольватно-разделенная ионная пара, Т" и К+- свободные ионы (ионы, сольватированные молекулами растворителя)) (Схема 58):
Статистическая обработка кинетических данных
Кинетику алкилирования калиевой соли 5-фенилтетразола 1а йодистым метилом в ацетонитриле изучали в диапазоне температур 25-55С в условиях псевдопервого порядка по субстрату. Алкилирующий агент - йодистый метил — брали в десятикратном избытке по отношению к субстрату. Как отмечалось ранее, в данной реакции образуются 2 региоизомера- 1-метил- и 2-метил-5-фенилтетразолы 6 и 7 (Схема 61).
На хроматограммах реакционной смеси во времени наблюдается уменьшение интенсивности пика, соответствующего калиевой соли 5-фенилтетразола 1а, и увеличение интенсивности пиков, соответствующих 1-метил- и 2-метил-5-фенилтетразолам 6 и 7, что наглядно характеризует протекание реакции (рис. 5).
Зависимости изменения концентраций исходного субстрата и продуктов алкилирования от времени представляют собой типичные кинетические кривые для параллельных реакций (рис. 6).
На основании полученных экспериментальных данных были построены полулогарифмические анаморфозы кинетических кривых, линейность которых сохраняется до конверсии реагентов 80-85% (рис. 7, табл. 8).
Константы скорости реакции псевдопервого порядка определяли как угловой коэффициент полулогарифмических анаморфоз кинетических кривых (рис. 7, табл. 8). Параметры данных зависимостей при условии однородности дисперсии воспроизводимости находили методом регрессионного анализа [164]. Экспериментальные значения для всех исследуемых реакций укладываются в доверительный интервал, вычисленный с уровнем значимости (3=0,05. В нашем случае условия линейности полулогарифмических анаморфоз выполняется, что подтверждает соблюдение псевдопервого порядка по калиевой соли 5-фенилтетразола 1а. Значение яо, вычисленное путем экстраполяции линейной анаморфозы к начальному моменту реакции, практически совпадает с расчетной величиной исходной концентрации 5-фенилтетразола в растворе, что указывает на стационарность процесса.
Порядок реакции по алкилирующему агенту определяли из зависимости наблюдаемых констант скорости реакций псевдопервого порядка от концентрации йодистого метила [164, 165]. Константы скорости второго порядка находили делением константы скорости псевдопервого порядка на концентрацию йодистого метила. Значения констант скорости второго порядка, вычисленные по убыли 5-фенилтетразола la (k(la)) и по накоплению 1-й 2-метилтетразолов 6 и 7 (&i(6) и к2(7)) по уравнениям 2, 4-7, а также соотношение изомеров представлены в таблице 9.
Константы скорости второго порядка, вычисленные по убыли калиевой соли 5-фенилтетразола 1а и накоплению продуктов 6 и 7, оказались практически равными (табл. 9). Это означает, что в исследуемой реакции не наблюдается накопления промежуточных продуктов. Соотношение изомеров с увеличением температуры незначительно меняется, растет доля 1-метил-5-фенилтетразола 6. Полученные данные находятся в соответствии с литературными данными, что указывает на применимость разработанной нами методики [128-136].
Определенные нами константы скорости реакции второго порядка в диапазоне концентраций йодистого метила 0,1-0,7 моль/л сохраняют линейную зависимость. На основании этого можно утверждать, что определенные экспериментально константы скорости реакции второго порядка не зависят от концентрации йодистого метила и отражают только строение активированного комплекса лимитирующей стадии реакции.
Энтальпия (АЯ ) и энтропия (А5 ) активации широко используются для идентификации механизмов химических реакций. Так, на основании значений активационных параметров, можно отнести лимитирующую стадию многостадийного процесса к моно- или бимолекулярному типу. Обычно для мономолекулярных реакций энтальпия активации характеризуется высокими значениями (более 85 кДж/моль), что связано со значительными затратами энергии, необходимыми для разрыва химической связи без участия реагента-партнера. В то же время значения энтропии активации, как правило, больше нуля в связи с уменьшением упорядочности системы. Напротив, энтальпия активации бимолекулярных процессов не превышает 85 кДж/моль, а энтропия активации бимолекулярных процессов меньше нуля, в связи со стерическими препятствиями при образовании переходного состояния двумя молекулами-партнерами [164]. Необходимо отметить, что на переходное состояние реакции заметное влияние оказывает растворитель, что также отражается на значениях энтропии активации. В случае, если переходное состояние сольватировано сильнее, следовательно, имеет более высокую степень упорядоченности по сравнению с исходным состоянием, также можно наблюдать сильно отрицательные энтропии активации [164].
Как известно, скорость реакции подчиняется эмпирическому уравнению Аррениуса: к = A-e EJRT (12) или Ык = \пА-Еа/ЯЛ/Т, (13) где А — предэкспоненциальный множитель; Ей — энергия активации ( а=АДг5І— TAS ), R - универсальная газовая постоянная, к — константа скорости реакции. На основании полученных экспериментальных данных была построена зависимость констант скорости реакций второго порядка от обратной температуры (рис. 8).
