Введение к работе
Актуальность темы. Cо времени открытия С60-фуллерена, особенно с момента разработки препаративных методов его получения, химия углеродных кластеров исключительно активно и широким фронтом развивается и в настоящее время превратилась в самостоятельную ветвь органической химии. Интерес к фуллеренам и их функциональнозамещенным производным обусловлен возможностью широкого применения последних в самых различных областях науки и техники. При этом наибольшую перспективность и практическую ценность представляют производные фуллерена для медицины и современной техники. В соответствии с литературными данными функциональнозамещенные фуллерены обладают высокими антиоксидантными, противоопухолевыми и противовирусными свойствами, а также представляют интерес в качестве рентгеноконтрастирующих агентов. Одним из распространенных методов синтеза органических производных углеродных кластеров является реакция Бингеля-Хирша, основанная на циклоприсоединении генерируемых in situ -галогенкарбанионов к С60-фуллерену с образованием соответствующих метанофуллеренов. Альтернативным методом синтеза метанофуллеренов является термическое циклоприсоединение диазосоединений к углеродным кластерам. Однако главным недостатком данного метода является низкая селективность реакции и невозможность получения индивидуальных изомеров.
Несмотря на указанные недостатки с синтетической точки зрения реакция фуллеренов с диазосоединениями имеет наибльшую ценность, так как наряду с метанофуллеренами удается получать как гомофуллерены, так и пиразолинофуллерены. С внедрением методов металлокомплексного катализа в химию фуллеренов, а именно, в реакции с диазосоединениями стало возможным получение каждого из указанных выше изомеров в индивидуальном виде. Все эти реакции были изучены на примере простейших диазосоединений.
К моменту начала наших исследований в литературе практически отсутствовали сведения, касающиеся селективного циклоприсоединения диазосоединений сложной структуры, синтезированных на основе фармакозначимых соединений, в том числе природных, к С60-фуллерену в присутствии металлокомплексных катализаторов.
Исходя из вышеизложенного, мы поставили перед собой задачу широкого использования металлокомплексных катализаторов в реакции С60-фуллерена с диазопроизводными известных и перспективных фармаконов, в том числе природных метаболитов с целью разработки эффективных методов ковалентного связывания биологически активных соединений с С60, что приведет, как мы предположили, к созданию потенциальных лекарственных средств нового поколения для лечения наиболее опасных заболеваний человека. Постановка подобной задачи является весьма актуальной, так как согласно литературным данным, известна способность молекулы фуллеренов снижать токсичность с одновременным пролонгированным действием биологически активных соединений в организме человека, а также эффективно и адресно доставлять фармаконы к больным клеткам.
Цель исследования. Разработка эффективных каталитических методов ковалентного связывания С60-фуллерена с диазопроизводными фармакозначимых и природных соединений, а также проведение биологических испытаний наиболее перспективных образцов синтезированных гибридных фуллереновых молекул.
Научная новизна. В работе получены следующие наиболее важные результаты:
Разработан эффективный метод ковалентного связывания С60-фуллерена с фармакозначимыми диазосоединениями, полученных последовательным ацилированием фармаконов различной структуры, содержащих гидроксильные группы, с помощью глицина с последующим диазотированием синтезированных соединений по аминогруппе. Полученные таким образом диазосоединения вводили в реакцию с С60-фуллереном, катализируемую Pd(acac)2-PPh3-Et3Al.
Установлено, что в зависимости от соотношения исходных компонентов каталитической системы циклоприсоединение диазосоединений к С60-фуллерену проходит с образованием метанофуллеренов, либо термически стабильных пиразолинофуллеренов.
По аналогии с диазоацетатами впервые изучено каталитическое циклоприсоединение к С60-фуллерену диазоамидов различной структуры.
Показано, что диазоамиды, синтезированные на основе ацилированных глицином природных и синтетических фармакозначимых аминов различной структуры, в условиях каталитической реакции взаимодействуют с С60-фуллереном с образованием индивидуальных пиразолинофуллеренов. Наличие заместителя в -положении исходного диазосоединения приводит к образованию термически малостабильных пиразолинофуллеренов, которые легко превращаются в метанофуллерены.
В развитие проводимых исследований, на основе природных карбоновых кислот синтезированы соответствующие диазокетоны, которые легко циклоприсоединяются к С60-фуллерену в присутствии 20 мол.% трёхкомпонентной каталитической системы Pd(acac)2-PPh3-Et3Al с образованием гибридных молекул. В качестве модельных фармаконов в данной реакции выбраны кислота Тролокс и токоферилоксиуксусная кислота, проявляющие антиоксидантные и противоопухолевые свойства.
Впервые осуществлен синтез оптически активных метанофуллеренов каталитическим циклоприсоединением хиральных диазокетонов, синтезированных на основе оптически активных L- и D- -аминокислот, к С60-фуллерену под действием трехкомпонентного катализатора Pd(acac)2-PPh3-Et3Al. С использованием дериватизирующего реагента установлено, что оптическая чистота синтезированных циклоаддуктов фуллерена превышает 98%.
Проведены первичные фармакологические испытания наиболее перспективных образцов синтезированных гибридных молекул на основе фуллерена на антиоксидантные, противоопухолевые и противовоспалительные свойства.
Практическая ценность работы. Разработаны препаративные методы ковалентного связывания фармакозначимых диазосоединений с С60-фуллереном. Проведен первичный биологический скрининг на противоопухолевую, противовоспалительную и антиоксидантную активность наиболее перспективных образцов синтезированных гибридных молекул на основе С60-фуллерена.
Апробация работы. Основные положения работы были представлены на International Symposium «Аdvanced Sciense in Organic Chemistry» (2010, Miskhor, Crimea), Международном симпозиуме «Химия алифатических диазосоединений: достижения и перспективы» (2011, С.-Петербург), Joint International Conference «Advanced Carbon Nanostructures ACN'» (2011, St. Petersburg), XIX Мендеелевском съезде по общей и прикладной химии (2011, Волгоград), Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования» (2012, Москва), Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (2012, Екатеринбург).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 5 статей, 6 тезисов докладов, получен 1 патент РФ и 2 положительных решения на выдачу патента РФ.
Объём и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения литературного обзора на тему «Реакции [2+1]-циклоприсоединения в синтезе биологически активных производных фуллерена», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (123 наименования), изложена на 110 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц, 8 рисунков.
Работа выполнена в соответствии с научным направлением Института нефтехимии и катализа РАН по бюджетным темам «Металлокомплексный катализ в химии металлорганических соединений непереходных металлов» (№ Гос. рег. 01.200.204378) и «Комплексные катализаторы в химии непредельных, металлорганических и кластерных соединений» (№ Гос. рег. 0120.0850048).
