Содержание к диссертации
Введение
1 Перициклические реакции сопряженных гетерокумуленов и гетеро полнено в в органическом синтезе: ге те роэ л ектро циклические реакции 8
1.1. Перициклические реакции. Основные особенности 9
1.2. Концепция псевдоперициклических реакций (lemal, blrney) 9
1.3. Концепция гетегоэлектроциклических реакций (бакулев в.а.) 12
1.4 сравнительный анализ концепций механизмов реакций гетерокумуленов и гетерополиенов 14
1.5ссновньшосоеенностагетегоэлектгоциклического(псевдоперициклического)мехаршзма 17
1.5.1 Орбитальный критерий 17
1.5.2 Магнитный критерий 18
1.6 Примеры гетегоэлектроциклических (псевдоперициклических) реакций гетерокумуленов и гетерополиенов 19
1.6.1 Реакции диазосоединений 19
1.6.2 Реакции кетенов. 22
1.6.3 Реакции гетероаналогов кетенов (тиокетенов, иминокетенов) 31
1.6.4 Реакции нитрилилидов. 32
1.6.5 Реакции иитрилиминов 34
1.6.5 Реакции изоцианатов, изотиоцианатов и карбодиииидов 35
1.6.6 Реакции азидов 38
1.6.7 Другие примеры псевдоперициклических реакций 39
2 Обсуждение результатов электр о циклические реакции сопряженных гетерокумуленов и гетерополиенов: гетероэлектроциклический механизм 46
2.1 Исследова11иереакций1,4-циклизациигететоаналогов1,3-бутадиена 46
2.1.1 Циклизация 1,3-бутадиена и его гетероаналогов 47
2.1.2 Циклизация 1-оксо-1,2,4-пентатриена и его гетероаналогов 49
2.1.3 Циклизация 1,2,4-пентатриена и его гетероаналогов 50
2.1.4 Циклизация кетенов и его гетероаналогов 51
2.2. Механизм 1,5-диполярной циклизации диазоалканов, азидов, нитрилиминов и нитрилилидов 64
2.2.1. Циклизация 3-винилнитрилимина и его гетероаналогов 64
2.2.2. Циклизация алкентьных производных нитрилилидов и диазосоединений и их гетероаналогов 66
2.2.3. 1,5-Диполярная циклизация 3-винилазида и его гетероаналогов 68
2.3. Исследование реакций 1,6-циклизаций гетероаналогов 1,3,5-гексатриенов 69
2.3.1. Циклизация 1,3,5-гексатриена и его гетероаналогов 79
2.3.2. Циклизация 1-окса-1,3,5-гексатриена и его гетероаналогов. 81
2.3.3. Циклизация 1,2,4,6-гептатетраена и его гетероаналогов 83
2.3.4. Циклизация 1-окса-1гЗ-пентадиен-5-ачя и его гетероаналогов 84
2.4. 1,7-диполярная циклшациия 1-диазо-2т4-пентадиена и 3-( 1,3 -бутл диен-4-ил) нитрил ш1ида и их гетероаналогов 97
2.4.1 Циклизациия 5~диазо-1,3-пентадиена и его гетероаналогов 98
2.4.2 Циклизациия нитрилилида 1,3-пентадиена и его гетероаналогов 100
2.5. Гетероэлектгоциклические реакции 109
2.6. Перегруппировка димрота в ряду имидазо[4,5-о][1,2,з]тиадиазин-4-иминов 111
2.7. Шрегтугтлировка димрота в ряду 6-амино-40ксо-гшрано[3,4-оп1,2,3]таадиазолов 117
2.7.1. Раскрытие пиранового цикла по различным направлениям в модельном 6-аминопиран-2-оне. Исследование методом Яартри-Фока и DFT. 120
2.7.2. Влияние аннепированного тиадиазола на механизм перегруппировки Димрота 128
2.7.3. Влияние заместителей на механизм перегруппировки Димрота 128
2.7.4. Раскрытие цикла с участием нуклеофила и термически инициируемое раскрытие цикла 136
2.7.5. Исследование перегруппировки пирано[3,4-с][1,2,3]тиадиазолов методами дифференциальной сканирующей калориметрии 138
3 Экспериментальная часть 145
3.1. Детали расчетов для разделов 2.1 и 2.3 145
3.2, Детали расчетов для рлздела2.2 146
3.3.1. Детали расчетов для раздела 2.4.1 146
3.3.2. Детали расчетов для раздела 2,4.2 147
3.4. Детали расчетов для раздела2.5 147
3.4. Детали расчетов для раздела 2.6 и методика проведения калориметрических экспериментов 148
3.4.1. Детали расчетов для раздела 2.6.1.- 2.6.3 148
3.4.2. Детали расчетов для раздела 2.6,4 148
3.4.3. Методика проведения калориметрических экспериментов (раздел 2.6.5) 148
Основные результаты и выводы 149
- Концепция псевдоперициклических реакций (lemal, blrney)
- Реакции иитрилиминов
- Циклизация 3-винилнитрилимина и его гетероаналогов
- Циклизациия нитрилилида 1,3-пентадиена и его гетероаналогов
Введение к работе
Одним из основных способов получения гетероциклических соединений являются синтезы, базированные на пернциклических реакциях гетероатомпых полиеновых систем. Направление данного типа реакции регулируется хорошо известными правилами Вудворда-Гоффмана.7 Одной из основных причин популярности данного класса реакций является простота использования в направленном органическом синтезе различных биологическиактивных веществ. "в Так, классический пример синтеза витамина В|2 включает в себя стадию 1,6-электроциклизации, являющейся перициклическим процессом. Синтез стероида кортизона основан на реакции Дильса-Альдера.
Более того, известны случаи, когда перициклические реакции включаются в биохимические процессы по причине относительной легкости протекания.9' Например, метаболизм противоопухолевого препарата на основе индолохинона включает в себя стадию 1,5-сигматропного сдвига водорода в физиологических условиях/7 что приводит к быстрому снижению цитооксичности препарата и, как следствие, к снижению его эфективности. Недавно были описаны Дильс-Альдеразы - ферменты, регулирующие биохимические процессы [4+2] циклоприсоединения, контролирующие региоселективностъ реакций. Теоретический фундамент данных процессов охвачен широчайшим спектром работ/ "
Перициклические реакции, являющиеся реакциями еновых систем, характеризуются невысокими активационными барьерами, что обусловлено фактором электронного отталкивания между взаимодействующими л-орбиталями. Как показывает практика, электроциклические реакций гете-рокумуленов и гетеро полнено в обладают еще более низкой высотой активационного барьера, что объясняет значительную легкость протекания ряда перегруппировок некоторых гетсроциклов (перегруппировки Димрота, Болтона-Катрицкого, Конфорта), для которых они являются промежуточными интермедиатами. Именно особое электронное строение гетерокумуленов и гетерополие-нов, имеющих систему ортогональных орбиталей приводит к изменению электроциклического механизма реакции на гетероэлектроциклтескш, при котором формирование новой а-связи происходит за счет взаимодействия неподеленной электронной пары атома и вакантной орбитали при реакционных центрах. При этом, данные реакции разрешены вне зависимости от числа участвующих электронов, что позволяет выделить их в особый тип реакций, отличный от электроциклических. Несмотря на то, что предположение об «обмене ролями между связывающими и несвязы-вающими орбиталями» в процессе формирования новой а-связи было сформулировано давно, границы данного механизма, «конкурентоспособность» перициклическим процессам, а также закономерности и особенности остаются не до конца изученными.
Целью работы является изучение особенностей механизма 1,4-, 1,5-, 1,6- и 1,7 электроциклизации таких высокореакционоспособных соединений как, диазосоединений, илидов, кетенов и их гетероаналогов, а также механизмов циклизаций полиенов, имеющих в концевом положении гетероатом, несущий неподеленую электронную пару. Также были исследованы механизмы пере- группировок Димрота наблюдаемых в ряду 6-&чино-4-оксо-пирано[3,4-а][1,2,3]тиадиазолов и имидазо[4,5-с1] [2,3,4]тиадиазин-4-иминов.
Научная новизна. В данной работе был систематически исследован широкий ряд электроциклических реакций гетерокумуленов и гетерополиенов и проведен сравнительный анализ особенностей циклизации в зависимости от их электронного строения. Впервые для изучения данных процессов и доказательства гетероэлектроциклического механизма была использована совокупность критериев, основанных на современных методах компьютерной химии (метод естественных орбиталей, приближение ядерно-независимых сдвигов, оценка топологии анизотропии делокали-зации кольцевого электронного тока). В ходе работы были выявлены основные факторы, обуславливающие смену механизма реакции циклизации гетерокумуленов и гетерополиенов на особый, гетероэлектроциклический. Также, теоретически изучены и объяснены направления перегруппировок Димрота, обнаруженных в ряду 6-амино-4-оксо-пирано[3,4-(1][1,2,3]тиадиазолов и имида-зо[4,5-сі][2,3,4]тиадиазин-4-иминов.
Практическая значимость. Результаты проделанной работы могут быть использованы при планировании направленного синтеза четырех-, пяти-, шести- и семичленных гетероциклов: систематизированные закономерности электроциклических реакций гетерокумуленов и гетерополиенов позволяют оценить возможные направления этих реакций. Исследование механизмов перегруппировок Димрота позволяет оптимизировать данные реакции для использования в качестве удобного метода синтеза конденсированных гетероциклов.
Диссертационная работа состоит из введения, двух глав, экспериментальной части, основных выводов и списка литературы. Диссертация, объемом 172 страницы, содержит 44 рисунка, 39 таблиц и 5 приложений. Список цитируемой литературы содержит 331 наименование.
В первой главе приведен аналитический обзор литературных данных по пернциклическим реакциям гетерокумуленов и гетерополиенов, который послужил предпосылкой для определения цели работы, выбора объектов и методов исследования, В литературном обзоре представлена хронология развития концепции гетероэлектроциклических реакций. Показано, что данный механизм широко распространен в химии кетенов и их гетероапалогов, диазосоединений, илидов.
Вторая глава посвящена обсуждению результатов квантово-химического исследования 1,4-, 1,5-, 1,6- и 1,7-электроциклических реакций сопряженных гетерокумуленов и гетерополиенов и формулированию основных положений принципа гетероэлектроциклических реакций на основе детального рассмотрения процессов. Также в данной главе представлены результаты изучения перегруппировок Димрота в ряду 6-амино-4-оксо-пирано[3,4-с1][1,2,3]тиадиазолов и имидазо[4,5-а][2,3,4]тиадиазин-4-иминов, которые включают в себя одну (или более) стадию гетероэлектро-циклизации промежуточных интермедиатов.
Концепция псевдоперициклических реакций (lemal, blrney)
Прежде чем перейти к детальному обсуждению концепций Псевдоперициклических (ППР) и Гетероэлектроциклических Реакций (ГЭР), хотелось бы остановиться на основных особенностях и отличиях перициклических реакций. Опираясь на собственные исследования Вудворд и Гофман сформулировали следующие характерные особенности для перициклических реакций:22 40 реорганизация ковалентного связывания протекает согласованно (синхронно или асинхронно), с участием нескольких центров, участвующие в реакции реагенты проходят через стадию сопряженного циклического переходного состояния; переходное состояние может быть как высоко симметричным, так и, реже, несимметричным, эти реакции не могут обсуждаться в терминах электрофильного или нуклеофильного взаимодействия, хотя в некоторых случаях фактор разделения заряда тоже стоит принимать во внимание, перициклические реакции требуют тепловой или фотохимической энергии для преодоления активациопного барьера реакции и мало подвержены эффектам растворителей, данный тип реакций является стереоселектипным, скорости реакции характеризуются большой отрицательной величиной энтропии активационного вклада для высокоорганизованных переходных состояний, данные реакции равновесны, каждая из сторон этого равновесия может быть представлена одной или несколькими молекулами. Переходное состояние может быть описано как суперпозиция структур исходных реагентов (реагента) и конечных продуктов (продукта). Перечисленные характерные особенности можно увидеть во всех перициклических процессах (электроциклизация, сигматропные сдвиги, циклоприсоединение и т.д.). 1.2. Концепция псевдоперициклических реакций (Lemal, Birncy) Было замечено, что замена концевой метиленовой группы на гетероатомную группировку (О, NH, S) или/и введение гетерокумуленовой группы (диазо, кетен) приводит к значительному уско- рению реакции циклизации полиенов./і л,і / Кроме того, перициклические процессы сопряженных гетерополиеновых систем не всегда подчиняются правилам, управляющими перициклическими процессами.
Было показано, что циклизация ониевых ионов 1-гетеробутадиенов I, может быть разрешена как конротаторно, так и дисротаторно, что можно объяснить возмущением молекулярных орбиталей, как результатом введения гетероатома в тс-систему. Исследования, проведенные группой авторов26 7 показали относительно легко протекающую перегруппировку экзо-Э-оксида 1,2,3,4-трифтортетраметил-1,3-циклобутадиена (тиофен Дьюара) III. Согласно экспериментальным данным, барьер перегруппировки составил ДН - 6.6 ккал/моль. Столь невысокий барьер для сигматропной перегруппировки не отвечал ни бирадикальному механизму реакции, ни механизму четырехэлектронного [1,3]-сигматропного сдвига. Авторами было высказано предположение о шестиэлектронном переходном состоянии IV, в котором эндоцикли-ческая неподеленная электронная пара атома серы участвует в образовании новой с-связи, вместо C-S связи. Таким образом, происходит обмен ролей между связывающими и несвязывающими ор-биталями на атоме серы, что и является причиной понижения барьера реакции на 12 ккал/моль. Поэтому данная реакция не может быть отнесена к классическому типу перициклического [1,3]-сигматропного сдвига и была названа псевдоперициклической реакцией. Позже, в работах/ ,44 методом ab initio в приближении Partial Retention of Diatomic Differential Overlap (PRDDO) эта похожая перегруппировка была изучена на примере модельных соединений Va-d. Активационные барьеры модельных реакций, рассчитанные в рамках данного метода, составили 31.7-78,9 ккал/моль и были значительно выше экспериментально найденного барьера для тиофена Дьюара. При этом, наибольшее значение было найдено для соединения Va, а наименьшее для Vd. Любопытно, но авторами утверждалось, что согласно исследованию электронного строения переходных состояний в рамках метода PRDDO-Boys Localizations, а также CNDO/2-Edmiston-Ruedenberg Localizations, особой роли неподеленной гетероатома пары в образовании новой связи найдено не было. Как было показано на примере миграции NH2 группы, возможен как псевдоперицикличе-ский, так и классический перециклический механизм данного сигматропного сдвига/7 что было выяснено с использованием методов изучения электронной структуры (NBO, NRT) для переходных состояний. Механизм, имеющий выраженный "супра" характер [1,3]-сигматропного сдвига, лежит ииже по энергии, чем псевдоперициклический механизм, в котором в образовании новой связи принимает неподеленая пара гетероатома N. Авторами1 было выдвинуто предположение, что участие вакантной орбнтали атома бора в образовании новой ст-связи так же вписывается в рамки термина псевдоперициклического механизма. Однако, миграция ВНг группы протекает супраповерхностно с инверсией на атоме бора, при этом в переходном состоянии обнаружено смещение электронной плотности с С=С связи на вакантную орбиталь атома бора. Именно этот перенос электронной плотности определяет очень низкий барьер активации для [1,3]-сигматропный сдвига ВНг. Более полное рассмотрение концепции было представлено американским исследователем Верни и сотр. в серии работ.
В результате исследований реакций циклоприсоединения, сигма-тропных перегруппировок, электроциклизаций и хелетропных реакций ими были выделены следующие особенности псевдоперициклических реакций: псевдоперициклические реакции разрешены по симметрии вне зависимости от числа участвующих электронов и проходят по пути "разрывов в циклической последовательности перекрывающихся орбиталей тг-системы", барьеры для таких реакций низки или же совсем не существуют, если (а) есть хорошее соответствие между нуклеофильным и электрофильным центрами реагентов (реагента), (б) геометрия переходного состояния такова, что в процессе взаимодействия достигаются "походящие" для наилучшего взаимодействия орбиталей углы по аналогии с правилами Болдуина, (в) реакция экзотермична, псевдоперициклические реакции характеризуются переходным состояниям с полно- стью (или почти) планарной геометрией, что в корне отличает их от перицикличе-ских процессов, для которых нонплапарность является залогом максимального перекрывания взаимодействующих орбиталей в переходном состоянии. Псевдоперициклические реакции было предложено классифицировать как подкласс пери-циклических реакций с одним или более разрывами в циклической последовательности перекрывающихся орбиталей jt-системы (схема 1). Для описания процессов систем с одним разрывом в циклической последовательности перекрывающихся орбиталей тс-системы, на примере реакции 1,6-циклизации о-винилфенил изоциа-натов,5( автором был предложен термин моноротаторной электроциклизации. На основании данных расчетов выполненных методом MP2/6-31G //RHF/6-31G было показано, что при циклизации осуществляется поворот концевой С=С связи вокруг своей оси, тогда как поворота кетенового фрагмента не наблюдается. Однако, следует заметить, что наличие вращения кетенового фрагмента невозможно определить по каким-либо геометрическим признакам или по смещению "атомов-маркеров". Строго говоря, судить о характере переходного состояния для псевдоперициклических реакций (и особенно в случае присутствия одной ортогональной орбитали) только на основании его геометрии и сравнительного анализа барьеров активации невозможно. Лишь тщательное изучение движения концевых р-орбиталей я-системы по изменению их проекций на соответствующую ось на всем пути реакции, а также изменение занятости ортогональной вакантной орбитали гс (С=0) может дать ясную картину механизма процесса.38,39 1.3. Концепция гетероэлектроциклических реакций (Бакулев В.А.) В литературе, для описания процессов циклизации гетерокумуленов также встречается и термин гетероэлектроциклическая реакция. Термин гетероэлектроциклических реащий впервые был использовал для описания циклизаций гетерозамещенных бутадиенов/ а затем предложен в 1989 году в работе- " в качестве термина для описания механизма циклизации 2-диазоэтанимина. Более широкое развитие концепция получила позже, в серии работ. " Изучение реакции циклизации 2-диазоэтанимина VII показало что образование 1,2,3-триазола IX проходит через плоское переходное состояние без вращения вокруг связи C=N, подобно циклизации азидоимина. Циклизация 2-диазоэтанимина VIT, как было рассчитано методом MINDO/3, протекает с барьером 22.5 ккал/моль.
Реакции иитрилиминов
Реакции, обратные циклоприсоединению нитрилимииов, применяются для их генерирования и последующего синтеза 1,3,4-оксадиазолов, триазолов и 1,3,4-тиадиазолов. Так, например, термическая изомеризация 4-ацил-оксадиазол-5-онов CLXVl/w 2-оксид jpf I О/С і its 1,2,3,4-оксатиадиазола CLXVII и N-ацильных производных тетразолов CLXVIII приво- дит к образованию нитрилимина CLXIX и его последующей циклизации в 1,3.4-оксадиазол CLXX с высокими выходами. Интересно, что реакция декарбоксилирования в данном случае может реализоваться по пути псевдоперициклического [4+2] циклоприсоединения в плоскости молекулы. 1,5-Циклизация производных нитрилиминов позволяет с хорошим выходом получать 1,3,4-тиадиазолы и 1,3,4-триазолы. Авторами 9 также было показано, что при 1,5-электроциклизация тиокарбонил производных нитрилиминов получаются 1,3,4-тиадиазолы. Нагревание имидоил производных тетразолов CLXXIa,b приводит к элиминированию молекулы азота с образованием промежуточных иминонитрилиминов CLXXIIa,b. Их последующая спонтанная 1,5-циклизация позволяет также получать 1,3,4-триазолы CLXXIUa и тиадиазолы CLXXIIIb с высоким выходом. Циклизация по углеродному атому нитрилиминной функции может идти и с участием заместителей на нем расположенных. Так, Липпманн и сотр. обнаружили продукт 1,5-циклизации нитрилимина CLXXIVa бензоксазол-И-оксид CLXXVa./w Напротив, образование продукта CLXXVb,c в процессе циклизации карбонилнитрилиминов CLXXIVb и иминонитрилиминов CLXXlVc не наблюдалось; в качестве продуктов были зафиксированы 1,3,4-оксадиазолы CLXXVIb и 1,3,4-триазолы CLXXVIc соответственно. Изоцианаты, изотиоцианаты и карбодиимиды являются гетероаналогами кетенов и могут вступать в реакции характерные для них. Эти соединения также обладают системой ортогональных л-орбиталей.
Гетерокумулены, содержащие данные функциональные группы принимают уча- стия в реакциях циклизации, циклоприсоединения, а также, димеризации. Внутримолекулярная 1,5-циклизация соединения CLXXX является одной из стадий превращения диазоурацильных производных CLXXVII в 2,5-диоксо-3-имидазолин-4-ил метилен CLXXXn/M В работе было показано, что синтез морфолино производных 1,3-оксазин-2-онов CLXXXV включает в себя стадию циклизации 3-изоцианат-пропеналя CLXXXIV. Как было показано, термическая циклизация о-винилфенил изоцианатов CLXXXVI протекает уже при 100-120 С в СбВб (Еа 25.2 ккал/моль, logA=10.4).50 Результаты квантовохимического исследования (MP2/6-31G //RHF/6-31G ) были в соответствии с экспериментальными данными, Еа=29.8 ккал/моль. На основании особой геометрии переходного состояния, процесс был отнесен к моноротаторной псевдоперициклической реакции. Характерно, что изоцианаты вступают в реакции [2+2] циклоприсоединения в основном по связи ON, но случаи присоединения по С=0 связи также известны.129,т Димеризация изоцианатов CLXXXIXa (Х=0), изотиоцианатов CLXXXIXb (X=S) и карбо-диимидов CLXXXIXc (X=NH) приводят к образованию различных четырехчленных гетероциклов СХСа-с и СХС1а-с, соответственно, способных в последующем диспропорционировать с образо- ванием новых гетерокумуленов СХСП, СХСШ.да [2+2]-Циклоприсоединение данных гетероку-муленов друг к другу протекает по схожему пути. X=0(a), S(b), NH(c) Также известны случаи тримеризации изоцианатов CLXXXIXa (Х=0) и карбодиимидов CLXXXIXc (X=NH) с образованием шестичленных гетероциклов. Причем, как и в случае димери-зации, изоцианаты CLXXXTXa (Х=0) могут реагировать как по связи С=0, так и по C=N связи. Ацил (X=0), тиоацил (X=S) и имидоил (X=NH) производные изотиоциаиатов CXCVTa-c способны выступать в роли диена в реакциях [4+2]циклоприсоединении по различным двойным и тройным связям CXCVII с образованием соответствующих шестичленных аддуктов В работе 97 авторами было обнаружено, что изотиоцианаты и изоселеноцианаты CCI вступают в реакцию никло присоединения к арилэтинтио(селено)лату СС, по связи C=S(Se) с образованием продукта [4+2] циклоприсоединения ССН. Как и для производных кетенов, ацил замещенные изотиоциаиатов ССШа (X=S) и изоцианатов ССШЬ (Х=0) способны перегруппировываться в соответствующие производные изоциана- тов CCTV по механизму реакции [1,3]-сигматрошгого сдвига. Как уже говорилось, протека- ние данного процесса зависит от характера мигрирующей группы R. Химия азидов достаточно богата и широко представлена/9 Азиды являются предшественниками таких систем как азиридины, азирины, оксазолы, изооксазолы, оксадиазолы и триазолы. Как и диазосоединения, азиды обладают псевдоперициклической топологией, поэтому следует ожидать, что реакции циклизации, диполярпого присоединения некоторых производных будут протекать по псевдоперициклическому механизму.
Имидоил производные азидов CCV вступают в реакцию циклизации с образованием тетра-зольного цикла CCVI; множество вариантов равновесия "азид-тетразол" было описано в литературе. т 2т При этом двойная C=N связь может входить в различные гетероциклы, например пири- дин или имидазол.2й/"2йї Теоретическое исследование азидо-тетразольной изомерии, а также влияния эффектов заместителей и растворителей, было представлено в работе. 4 Расчеты ab initio подтвердили экспериментально наблюдаемый факт 5 того, что в полярных растворителях азидо форма дестабилизирована, и как следствие равновесие смещено в сторону циклической формы. В работах204 207 было отмечено, что введение алкильных заместителей к атому азота иминогруппы приводит к замедлению реакции циклизации. Авторьг предполагают, что причиной этого замедления является эффект электроноакцепторных групп, которые стабилизируют открытую форму и дестабилизируют тетразольную структуру. Барьер активации для процесса циклизации составил 26.8 ккал/моль (HF/6-31G ), практически в два раза выше, чем это было найдено ранее в рамках метода STO- Л Л If 3G. Следует отметить, что локализованный авторами механизм, включающий вращение иминогруппы на 90 , лежит выше по энергии, чем путь атаки неподеленной пары электронов на концевой атом азота азидогруппы в плоскости молекулы.209 1,5-Гетероэлектроциклизация карбонил ССУПа и тионил CCVIIb производных азидов позволяет синтезировать оксо- и тиотриазолы ССУШа,Ь.2 "2 2 При этом, в случае соединения CCVIIa равновесие смещено в сторону раскрытой формы, а в случае соединения CCVIIb циклический продукт доминирует. 1,5-Диполярная циклизация различных производных иминоазидов, тиокарбонилазидов, карбонил азидов является удобным способом получения сопряженных 1,2,3,4-тетразолов и і Фенилпентазол ССХа (X=N-Ar), существование которого бьшо подтверждено УФ-спектроскопией и изотопной 15N, разлагается с выделением азота в метаноле при О С с полупериодом распада 14 мин. При этом зависимость скорости распада зависит от характера заместителя в фенилыюм кольце: заместители электроакцепторного характера значительно ускоряют этот про- Аналогичные процессы претерпевает и нитрозил азид CCIXb. Как показали квантово-химические расчеты,2" циклизация с образованием оксотетразола ССХЬ протекает безбарьерно. Разложение оксотетразольного цикла с элиминированием молекулы азота N2 протекает через циклическое переходное состояние CCXIb, соответствующее [4+2] циклоприсоединению, и имеет барьер 1-2 ккал/моль. 1,3-Диполярное циклоприсоединеиие азидов CCX11I к соединениям CCXII, содержащим двойные и тройные связи, приводит к образованию различных пятичленных циклов [214] и служит удобным приемом в синтезе пептидотриазолов;2" Как показывают расчеты, выполненные на уровне B3LYP/6-31G , циклоприсоединеиие к этилену происходит в плоскости ортогональной основной л;-системе азида с барьером 15 ккал/моль.2"1 Кроме рассмотренных выше примеров существует и ряд других примеров реакций поли-епов, для которых можно отметить особую роль неподеленых электронных пар и других типов ортогональных орбиталей в процессе формирования новых связей.
Циклизация 3-винилнитрилимина и его гетероаналогов
1,5-Диполярная циклизация 1,3-Диполей представляет собой один из интереснейших разделов гетероциклической химии, так как позволяет напрямую получать пятичлениые гетероциклы (оксазолы, имидазолы, пироллы, триазолы, тиадиазолы и др.). Механизм данного типа реакции может быть как согласованным, так и радикальным. Следует особо выделить 1,5-диполярную циклизацию ряда 1,3-диполей пропаргил-алленовый типа, таких как диазоалканы, азиды, нитри-лимины, нитрилилиды, механизм которой носит гетероэлектроциклический характер. Участие не-поделеной пары в образовании новой а-связи в процессе циклизации диазометанов с образованием 1,2,3-триазолов и 1,2,3-оксадиазолов было подтверждено на основании метода естественных орби-талей. Изучение картин электростатического потенциала в ходе азидо-тетразольной изомерии также подтверждает присутствие сдвига электронной плотности от гетероатома X к концевому атому азота азидной группы. Гетероэлектроциклический механизм 1,5-циклизации нитрилилидов был первоначально подтвержден на основании данных метода естественных орбиталей, 7 а затем и с применением критерия, основанного на изучении магнитных свойств системы. Именно легкость протекания данных реакций является причиной перегруппировок пятичленных гете-роциклов, например перегруппировки Конфорта.5 Для выявления закономерностей процессов циклизации 1,3-диполей пропаргил-алленового типа нами был исследован ранее не рассмотренный механизм циклизации 3-винилнитрилимина и его гетероаналогов 16a-d (схема 7). Кроме того, для поиска закономерностей в указанных процессах был повторен расчет для 1,5-циклизации нитрилилидов 19а,с,(1, диазоалканов 22a,c,d и азидов 25a,c,d, при этом в рассмотрение включалась и ранее не изученная циклизация тиолов 19Ь и 22Ь. Во всех случаях доказательство механизма реакции циклизации производилось на основании данных о магнитных свойствах переходных состояний (NlCSocm) и данных метода естественных ор-биталей, а также на основании энергетического и геометрических критериев и на основе анализа направления векторов смещения атомов в переходном состоянии. 2.2.1. Циклизация З-винилнитрилимпна и его гетероаналогов Хотя 1,5-диполярная циклизация нитрилиминов типа 16b-d позволяет получать оксадиазо-лы, тиадиазолы и диазолы с высокими выходами и хорошо известна, в литературе не встречается данных кинетических исследований данного процесса. Температурные условия проведения реакции (150-210 С) не позволяют оценить барьер активации данного процесса, так как они соответствуют энергетическим затратам генерирования высокореакционных нитрилиминов в условиях реакции.
Как показывают выполненные нами расчеты, реакция циклизации нитрилиминов 16b-d представляет собой экзотермический процесс, ДЕреак составляет 35 - 54 ккал/моль (B3LYP/6-3IG //B3LYP/6-31G , табл. 9). Моделирование реакции циклизации винил и имино производных 16a,d в полярных средах (вода, ацетонитрил) показало, что использование полярного растворителя будет приводить к стабилизации конечного продукта; эффект среды в данном случае составляет 4-6 ккал/моль (PCM-B3LYP/6-311++G //B3LYP/6-31G ). В остальных случаях существенного эффекта влияния среды отмечено не было. Исходные нитрилимины были локализованы в точках, где реакционная координата г(СіХз) составляет 3.39 - 3.67 А. Локализованные структуры Іба-d обладают плоской геометрией, торсионный угол T(N2N3C4XS) равен 0.0. Нитрилиминная группа обладает практически линейной геометрией, отклонение угла C1N2N3 от 180 составляет 4 - 5. Анализ естественных орбиталей данных соединений показал, что неподеленая пара локализована на атоме азота N3, a C1N2 связи соответствует гибрид тройной связи. Вакантная орбиталь нитрилиминов 16a-d jrXy (CiN2) лежит выше по энергии, чем JTZ (CIN2) орбиталь (табл. 10). Процесс циклизации нитрилиминов представлет собой совокупность процессов сближения реакционных центров С[ и Хз и изгибания угла C1N2N3 в плоскости молекулы. Переходные состояния 17a-d локализованы в точке с реакционной координатой r(CiXs) = 2.38 — 3.03 А, угол a(CiN2N3) составлял 132.69 - 158.22 . За исключением 17а, переходные состояния обладали плоской геометрией, T(N2N3C4XS) равен 0.0 - 1.0 (табл. 9, рис. 9). Барьер активации процесса цикли- зации 16а— 18а составляет 14,39 ккал/моль, тогда как введение гетероатома в концевое положение Xj приводит к снижению затрат до 2.07 - 7.32 ккал/моль. Введение в базис дополнительных поляризационных и диффузных функций (B3LYP/6-311++G //B3LYP/6-31G приближение) приводит к увеличению затрат энергии на 0.1-1.8 ккал/моль. В рамках приближения Меллера-Плессета (MP4(SDTQ)/6-311++G //B3LYP/6-31G ) рассчитана более низкая энергия активации: 12.63 (Х=СНг), 0.93 (X=S), 6.33 (Х=0), 5.65 (X=NH). В целом можно отследить зависимость энергии активации от степени нуклеофильности гетероатома Х5. Анализ векторов смещения атомов, соответствующих отрицательному значению силовой константы в переходном состоянии, свидетельствует в пользу наличия вращательного движения винилъного фрагмента в 17а (приложение 2, рис. Ш), но неинформативен относительно возможного вращения нитрильного фрагмента C1N2, а также вращения лг(С4Х5) связей. Характер изменения направления орбиталей концевых фрагментов нитрилилидов 16a-d в процессе циклизации представлен на рис. 10, Как показывает анализ естественных орбиталей, в процессе циклизации гетероаналогов 17b-d происходит перенос электронной плотности гибрида неподеленной пары электронов гетероатомов Х$ на вакантную орбиталь irxy (CiN2), о чем свидетельствует снижение заселенности гибрида НЭП (Х5) до 1.770- 1.860. При этом только в случае 3-винилнитрилимина 16а происходит дисротаторное вращение концевых фрагментов, а циклизация его гетероаналогов 17b-d протекает нонротаторно.
Оценка степени ароматичности переходных состояний 17a-d на основании величины ядерно-независимых сдвигов NICSO6IK дает спорные данные. Несмотря на гетерозлектроциклический характер орбитальной картины переходных состояний 17b-d, величина сдвигов NICS0Gtu варьируется от -9.42 до - 11.48 м,д., что незначительно больше чем для 17а (табл. 10) и говорит о присутствии кольцевого тс-сопряжения. Среди возможных 1,5-псевдоперициклических реакций циклизация данных типов соединений является наиболее изученной. В частности, ранее был представлен анализ переходных состояний методом естественных орбиталей для реакции циклизации диазосоединений 22a,c,d.J5 Авто-рам1т 7были также изучены реакции циклизации нитрилилидов 19a-d методом естественных орби-талей. Позже в работе были представлены доказательства псевдоперициклического характера циклизации, основанного на оценке магнитных свойств системы, таких как магнитная восприимчивость молекулы и ее анизотропия. Однако ни одним из авторов не рассматривался такой критерий, как ядерно-независимые химические сдвиги (NICSo6m)- Кроме того, циклизация тиоформил- диазометана 22b не была рассмотрена, несмотря на то, что данная реакция является распространенным методом получения 1,2,3-тиадиазолов. В данной части работы будут представлены данные расчетов, выполненных в приближении теории функционала плотности для реакций 19a-d- 21a-d и 22a-d— 24a-d . Относительные энергии найденных стационарных точек, а также ряд геометрических параметров молекул приведены в табл. 11,13. Пространственные модели локализованных структур, с указанием положения критических точек типа (3,+1) показаны на рис. 11,12. Выбранный уровень расчетов (B3LYP/6-31G ) с хорошей точностью воспроизводит упомянутые выше результаты: введение гетероатомов в концевое положение нитрилилида 19а и диазо-этана 22а приводит к снижению барьера активации на 9-13 ккал/моль в первом случае и 13 - 16 ккал/моль во втором. Более того, найденная нами величина активационного барьера (22.34 ккал/моль) в приближении MP4(SDTQ)/6-311++G // B3LYP/6-31G для реакции циклизации 22а— 24а наиболее близко соответствует экспериментальной величине 22.6 ккал/моль.5й Циклизация тиоацил нитрилилида 19Ь протекает без барьера, при этом в приближении B3LYP/6-3IG ему не соответствует локального минимума. Все рассмотренные реакции представляют собой экзотермические процессы, за исключением циклизации формилдиазометана.
Циклизациия нитрилилида 1,3-пентадиена и его гетероаналогов
Предварительное изучение данного типа реакции циклизации (схема 14) проводилось в рамках двух приближений: теорий Хартри-Фока (HF) и функционала плотности (DFT). Однако только в приближении HF/6-31G удалось локализовать путь реакций циклизации для большинства процессов. Как показывают расчеты, выполненные на уровне HF/6-31G , нитрилилиды 46а,c,d обладают неплоской конформацией (рис. 28). Степень планарности нитрилилидов коррелирует со степенью электроотрицательности гетероатома Х7: угол выхода Сб-Х7 связи из плоскости молекулы увеличивается в ряду O-N-C (табл. 27). Для тиоаналога 46Ь не было найдено минимума ППЭ, все попытки оптимизировать данный полиен приводили к "скатыванию" в область циклического продукта 48Ь. Гете-рокумуленовый фрагмент СзЭДС в соединениях 46a,c,d отклоняется от линейности на 10 , расстояние между реакционными центрами варьируется от 2.987 до 3.174 А, в зависимости от типа концевого фрагмента Сб=Х7. Следует отметить, что реакции циклизации нитрилилидов 46a,c,d характеризуются значительной величиной экзотермичности. Энтальпия реакции варьируется от -38,8 до -56.9 ккал/моль в приближении HF/6-31G . Расчеты с учетом электронной корреляции, выполненные в приближениях B3LYP/6-311++G //HF/6-3lG и MP4(SQDT)/6-3U++G //HF/6-31G , а также учет эффектов растворителей не привели к значительному снижению экзотермичности рассматриваемых процессов (табл. 27). В тоже время рассчитанные барьеры циклизации нитрилилидов 46a,c,d были невысоки и составляли 3-5 ккал/моль (табл. 27), что указывает на схожие механизмы циклизации как нитрилилида 46а, так и его гетероаналогов 46c,d. Данные значения также согласуются с экспериментальными значениями энергии активации для реакции 1,7-электроциклизации с образованием оксепинов и цикло-гепта-1,4,5-триена, которые составляют 7 ккал/моль. Учет электронной корреляции и эффектов растворителей приводит к отрицательным значениям энергии активации, что говорит об отсутствии барьера реакции в данных приближениях.
Переходное состояние 47а было локализовано в точке с реакционной координатой г(С\Ст) = 2.388 А, валентный угол нитрилилидной группы составил 149.4 . Введение гетероатома существенно не меняло ситуации: значение реакционной координаты г(Сі07) в переходном состоянии 47с составило 2.168 А, а угол ct(CiN2C3) = 154.3. Как уже указывалось, для гетероэлектроциклических реакций переходное состояние не является ароматическим, и поэтому в нем не должно наблюдаться кольцевых токов, что будет характеризоваться положительным значением МС8(общ Значения NICS ). рассчитанные в критической точке (3,+1) для переходных состояний 47а и 47с, составили -11.57 и 1.15 м.д. (табл. 27, критические точи типа (3, +1) отображены в виде сферы в центре структур на рис. 28). В первом случае величина ПСЗ(об[ц) хорошо соответствует значениям NlCS m), найденным для переходных состояний с уча-стием 4п электронов. Во втором случае положительное значение №С5(общ) в большей степени согласуется с отсутствием кольцевого тока электронов. Значения NlCS m), рассчитанные в приближении GrAO-HF/6-31 l++G //HF/6-31G , существенно не отличались от рассчитанных значений в рамках теории функционала плотности (табл. 27). Тем не менее анализ естественных орбиталей точек пути циклизации нитрилилидов 46а и 46с (рис. 28) свидетельствует в пользу конротаторного движения концевых л-связей и в том, и в другом случае. Кроме того, согласно данным анализа естественных орбиталей, циклизация 46с— 48с не сопровождается снижением заселенности неподеленой пары электронов атома СЬ, занятость данного гибрида остается практически неизменным в точке переходного состояния 47с, 1.849 vs. 1.877, по сравнению с нитрилилидом 46с. Как и в предыдущем случае, анализ направления векторов смещений атомов, соответствующих отрицательному значению силовой константы в переходных состояниях 47a-d, не является информативным относительно определения типа реакции электроциклизации (приложение 4, рис. Ш). Неплоская структура азепина и его гетероаналогов является результатом стерических напряжений: валентный угол правильного семиугольника составляет 128.57, тогда как для sp2 гибридизо-ваных атомов валентный угол равен 120. Отклонение от плоскости в область конформации "ванна" в структурах 48a-d хотя и ведет к снижению степени перекрывания семи г-орбиталей, позволяет снизить угловые напряжения. Рассчитанные значения NICS u,) для данных гетероциклов варьируются в пределах от - 4.76 до 4.71 м.д. (G1AO-B3LYP/6-311++G ), что подтверждает полиеновый характер данного типа семичленных гетероциклов. " Однако, как было найдено для циклогептатриена/ неплоская геометрия семичленных гетероциклов может быть результатом сопряжения концевых pz-орбиталей. Данное предположение может также объяснять пограничный характер значений NICS(o6m). Анализ представленных в литературе данных для тщательно изученных примеров 1,4-, 1,5-, 1,6- циклизации и приведенные в п.п. 2.L-2.3. результаты исследования показывают, что наиболее общим условием реализации гетероэлектроциклического механизма циклизации гете-рокумуленов типа X-(CH)n-Y, где число метановых групп п составляет 2-4, является присутствие ортогональных несвязывающих орбиталей, таких как неподеленая пара электронов (X) и вакантная ор-биталь ic xy (Y), расположенных на концевых фрагментах.
Однако несмотря на потенциальную возможность реализации гетероциклического механизма, циклизация гетеро пол неновой системы X-(CH)„-Y, где и=5, протекает по классическому конротаторному электроциклическому механизму. Теория переходного состояние предполагает, что переходное состояние представляет собой супер- позицию реагентов и продуктов реакции. В случае азепинов, диазепинов и их гетероаналогов продукт представляет собой неплоскую структуру, то есть отклонения от планарности для геометрии переходного состояния ожидаемы. Таким образом, увеличение длины гетерополиена будет приводить к увеличению стерических затруднений в продуктах их циклизации. В результате чего неплоская геометрия циклического продукта может являться дополнительным фактором, ограничивающим возможность реализации гетероэлектроциклического механизма. Как уже упоминалось выше, перициклические реакции характеризуются сравнительно высоким барьером активации, что является результатом электронного отталкивания между взаимодействующими / -электронами. Поэтому введение неподеленой пары и вакантной орбитали в ортогональную плоскость позволяет преодолеть данный фактор. В изученном случае циклизации гептат-риенильного аниона невысокие барьеры циклизации диазосоединений 43a-d и нитрилилидов 46a-d могут быть объяснены снижением фактора электронного отталкивания и увеличением электростатического притяжения между реакционными центрами при циклизации 1,7-диполей и вторичными орбитальными взаимодействиями, а не гетероэлектро циклическим механизмом реакции. На основании исследования рассмотренных выше модельных соединений было установлено, что гетероэлектроциклический механизм характеризуется следующими особенностями: плоская геометрия переходного состояния (геометрический критерий), низкая энергия активации (энергетический критерий), участие ортогональных тгг-системе орбиталей в формировании новых связей (орбитальный критерий). Однако следует принимать во внимание и следующее: - ответ на вопрос, поднятый Берни о том, сколькими и какого типа ортогональными орби-талями должен быть представлен «разрыв в перекрьгеающейся петле орбиталей» для возможности реализации гетероэлектроциклического (псевдоперициклического) механизма на наш взгляд звучит следующим образом: основным условием (но не единственным) реализации гетероэлектроциклического механизма является присутствие в плоскости молекулы и неподеленой пары электронов гетероатома, и низколежащей вакантной орбитали гетерокумулена, направленных друг к другу; - планарная геометрия переходного состояния не всегда является условием протекания гетероэлектроциклического механизма.
