Содержание к диссертации
Введение
1. Карвон как хиральная матрица в синтезе природных соединений 7
1.1. Моноциклические блоки 7
1.2. Сесквитерпеноиды 16
1.2.1. Моноциклические сесквитерпеноиды 16
1.2.2. Бициклические сесквитерпеноиды 17
1.2.3. Трициклические сесквитерпеноиды 28
1.3. Дитерпеноиды 42
1.4. Алкалоиды, стероиды и другие биоактивные соединения 50
2. Обсуждение результатов 63
2.1 Подходы из R-(-)-KapBOHa 63
2.1.1. Практичный синтез (lR,4S,6R)-4-roonponeHmi-l,3,3-триметил-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2-она 63
2.1.2. Блоки из 6-метилкарвона и эпоксикарвона 69
2.1.3. Гидрохлорид карвона в синтезе тиазолсодержащего С -С - блока гем-диметилциклопропанпроизводных эпотилонов 71
2.2. Подходы из (-)-карвеола 76
2.2.1. Синтез и некоторые превращения (-)-карвеола 76
2.2.2. Новые ортогонально функционализированные синтетические блоки из (-)-карвеола 79
2.2.3. Новая NBS-инициируемая скелетная перегруппировка (-)-карвеола 82
3. Экспериментальная часть 88
Выводы 117
- Сесквитерпеноиды
- Дитерпеноиды
- Подходы из (-)-карвеола
- Новая NBS-инициируемая скелетная перегруппировка (-)-карвеола
Введение к работе
Карвон, природное вещество из семейства терпеноидов, существует в двух изомерных формах. 8-(+)-карвон найден в семенах тмина (50-60%), укропа (20-30%), в цедре мандарина и апельсина (малые концентрации). Более доступный и дешевый К-(-)-карвон извлекают из эфирных масел колосовой мяты (до 70%) и куроможи (японское дерево семейства лавровых).
В химическом аспекте R-(-)- и 8-(+)-карвоны синтетически привлекательны наличием в молекуле сопряженной системы а,р-ненасыщенного ке-тона и изопропенильного фрагмента в боковой цепи, что обуславливает их высокую реакционную способность и возможность быстрого получения разнотипно функционализированных хиральных блоков. Благодаря этому, энан-тиомерные карвоны интенсивно используется химиками-синтетиками в качестве хиральной матрицы в подходах к синтезу различных терпеноидов, алкалоидов, стероидов и других биоактивных структур, что можно особенно легко проследить в публикациях последнего десятилетия. В то же время мало работ посвящено синтезу ациклических и гетероциклических блоков из кар-веола и гидрохлорида карвона. Также мало сведений об использовании в синтезе трансформированных производных карвонов - 6-метил, 6,6-диметилкарвонов и их эпоксипроизводных.
В соответствии с вышесказанным поиск более стереоселективных реакций на начальных стадиях синтеза и получение новых хиральных блоков из карвона остаются по-прежнему перспективными задачами. Предпринятые в работе исследования по поиску новых с более высоким синтетическим потенциалом хиральных блоков из К-(-)-карвона (более доступного из двух энантиомеров) и развитие на их основе подходов к конкретным объектам, безусловно, касаются одной из актуальных областей органического синтеза -конструирования структур энантиомерно чистых биомолекул.
Сесквитерпеноиды
Ким и сотрудники [6] на основе К-(-)-карвона синтезировали крипто-мерлон 81 - сесквитерпен, содержащийся в японском кедре Cryptomeria ja-ponica. Аллильное бромирование Я-(-)-карвона (-)-5 NBS протекало региосе-лективно по изопропенильной группе, давая бромид 83. После восстановления карбонильной группы 83 ІлАІНд и защиты гидроксильной функции в виде ТНР-эфира, полученный ТНР-эфир ввели в реакцию с З-метил-2-бутенилмагнийбромидом. Стадии снятия ТНР-защитной группы и окисления гидроксила PDC протекали гладко и привели к целевому R-криптомерлону 81. Суммарный выход целевого соединения 81 составил 8.4%, S-криптомерлон 82 синтезировали по аналогичной схеме из 8-(+)-карвона. Сесквитерпеноиды эудесман 84 и эремофилан 85, содержащие бицик-лические декалиновые структуры, широко распространены в природе. Эре- мофилан 85 - наиболее ранний из известных примеров изопреноидов нерегулярной структуры, встречающихся в природе. Другой интересный подкласс природных соединений, выделенных из агарофуранов 86 - целорбикол 87 также широко распространен в природе, особенно в семействе Celastraceae. Обнаружено, что многие из этих соединений обладают широким спектром биологической активности. В подходах к эудесманам [7] а,Р-эпоксикетон 88, полученный из R-(-)-карвона 5, восстановительным аллилированием в среде Li-NH3 превратили в эпимерные гидроксикетоны 89 и 90 (45:55). Добавление генерируемого in situ винилцериевого реагента, полученного из Mg-производного З-хлор-1-бутена, к превалирующему Р гидроксикетону 90 привело к образованию двух изомерных диолов 92 и 93 (55:45). Оба соединения были испытаны в RCM-реакции с целью создания каркасного углеродного скелета эудесмана. В присутствии катализатора Граббса (бензилиден-бис-трициклогексилфосфиндихлоррутений) были получены бициклы 94 и 95 — высокофункционализированные эудесманы.
Полифункционализированный дигидроксиэудесман 95, содержащий кольцевую систему эремофилана 85, ввели в последующие превращения с целью построения структуры эремофилана 103. Ниже на схеме показан синтез производного агарофурана 111 из диола Авторы [8] использовали Ы-(-)-карвон в энантиоспецифичном синтезе нескольких пацифигоргианов (pacifigorgianes). В 2001 г. Кониг и сотрудники сообщили о пяти пацифигоргианах 112-116, выделенных из печеночных мхов Frullania fragilifolia, относящихся к малой группе гидриндановых сесквите-репенов и содержащихся как в морских, так и наземных источниках. Первый представитель этой группы ихтиотоксический пацифигоргиол (paciflgorgiol) 117 выделен из тихоокеанских горгониевых кораллов Pacifigorgia adamsii, а также из эфирных масел Valeriana officinalis. Второй представитель - тама-рискол (tamariscol) 118 выделен из печеночных мхов Frullania tamarisci. На основе разработанного энантиоспецифичного метода синтеза гид-ринданов путем аллилирования Я-(-)-карвона 5 по С-6 положению и последующей RCM-реакцией, было синтезировано несколько производных паци-фигоргианов. Аллилированием карвона (LDA, THF, -78С to rt, CH2=CHCH2Br, 12 h) получена эпимерная смесь аллилкарвонов 119. Выделенный методом колоночной хроматографии транс-изомер 119t эпимеризовали в z/ис-изомер 119с обработкой LDA при -70С и разложением генерируемого кинетического енолята уксусной кислотой. Далее по реакции Барбье 119t и 119с с литием и бромистым изобутилом с последующим окислением синтезировали еноны Полученные синтоны испытаны в RCM-реакциях, в результате которых были получены циклические продукты - производные пацифигоргианов 125-129. RCM-реакция насыщенного в кольцевой части соединения 132, полученного из 119t, также протекала успешно с образованием пацифигоргиа-7-ен-2-ола 133 с почти количественным выходом. Авторы [9] на основе К-(-)-карвона 5 запланировали получение соединений 137 и 138 - потенциальных интермедиатов для синтеза тамарискола и других терпеноидов. Полученное аллилированием карвона 5 LDA и аллил-бромидом соединение 119, после восстановления карбонильной группы и постановки TES-защитной группы, привело к диену 135, введеному далее в RCM-реакцию с катализатором Граббса; однако, выход циклического соединения 136 составлял всего 6%. Китайскими авторами 11-(-)-карвон 5 использован как хиральный блок для регио- и стереоселективного синтеза различных энантиомерно чистых бициклических алкенонов - производных природных терпеноидов пирипи-ропенов (pyripyropenes) [10].
Ключевая стадия синтеза - промотируемая ацетатом палладия реакция внутримолекулярной циклизации блока 140. R-(-)-KapBOH 5 ввели в реакцию селективного монометилирования обработкой LDA и МеІ в THF, затем полученную смесь эпимеров 141 и 142 (3:1) обработали 2 экв. LDA в THF при -78С и 1 экв. НМРА при 0С и йод-сульфонатом 143. Полученный ключевой интермедиат 140 испытали в реакциях циклизации. При оптимизации условий реакции наилучший результат был достигнут при проведении циклизации при невысоких температурах (50 и 35С), причем карбонат серебра, МеОН и СО вводились по истечении 0.5 ч. от начала реакции. В результате получили предшественник пирипиропенов 144 с выходом 50%, изомерный бицикл 145 образовался с выходом 23%. Превращение эфира 144 в спирт 139 проведено декарбоксилированием - гидроксилированием по Бартону. Аналогично, изомер 145 превратили в 0-гидроксиметилпроизводное 147. С целью получения циклоаддуктов в работе [11] исследованы реакции Дильса-Аль дера 11-(-)-карвона 5 с изопреном 148 в присутствии кислот Льюиса. Полученные производные декалина, содержащие метильную группу заданной конфигурации, весьма привлекательны как синтетические предшественники разнотипных природных терпеноидов. В реакции Дильса-Альдера наилучший результат был достигнут при использовании в качестве кислоты Льюиса EtAlC при 25С, при этом соотношение 149:150 составляло 12:1. Далее смесь циклоаддуктов регио- и сте-реоселективно дигидроксилировали N-окисью морфолина в присутствии каталитических количеств OSO4. Данный реагент селективно атакует эндоцик-лическую двойную связь с менее стерически затрудненной стороны цис-декалиновой системы, образуя диол 151 (85%), который впоследствии был защищен в виде ацетонида 152.
Дитерпеноиды
Авторы [20] использовали Ы-(-)-карвон 5 в разрабатываемом ими подходе к синтезу природного дитерпеноида кринипеллина А. Ретросинтетиче-ский план подхода показан на нижеприведенной схеме. Ключевая стадия синтеза — внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера производного фура-на 264 с образованием пентациклического соединения 263 — близкого предшественника 262. Региоселективное гидрирование К-(-)-карвона осуществлено применением катализатора Pt02, затем последовали стадии восстановления кетона и защиты спирта TBSC1 в среде DMF. Полученное цис- производное циклогек-сена 268 после озонолитического расщепления, альдольной циклизации, окисления альдегида и обработки кислоты этиламином привело к амиду 269. Далее, конденсацией литийпроизводного 269 с амидом Вайнреба 266 получили 270. Поскольку силильная и изопропильная группы в 270 блокируют атаку пиридонового фрагмента с фронта, то и последующая реакция внутримолекулярного циклоприсоединения оказалась высоко стереоселективной. Целевой кетон 272 получили окислением по Сверну спирта 271. Енон 272 претерпевал гладкую перегруппировку в 273 при обработке СЬ- Простой и рациональный подход к ВС- и АВ-кольцевым системам новых дитерпенов гуанакастепенов (guanacastepenes) и реимсворолида (rames-waralide), исходящий из К-(-)-карвона с использованием RCM-реакции в качестве ключевой стадии, описан в статье [21]. Гуанакастепен А 280 - первый представитель небольшой группы новых дитерпенов, выделенных недавно из неидентифицированных эндофит-ных грибков (CR 115) деревьев ряда Daphnopsis Americana в Косте Рико. Гуанакастепены вызывают большой интерес химиков-синтетиков как новые молекулярные структуры, содержащие 5-7-6 (А-В-С) трициклическую кольцевую систему (трицикло[8.4.0.0]тетрадекан), а также формакологов из-за присущей им мощной антибиотической активности против метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus (MRSA) и ванкомицин-резистентных штаммов Enterococcus faecalis (VREF). Трицик-ло[8.4.0.0]тетрадекановая система также представлена в морском дитерпене реимсворолиде 281, выделенного из мягких кораллов Sinularia dissecta. Ре-имсворолид и его производные обладают эффективной противовоспалительной активностью.
Несмотря на то, что дальнейшие биологические исследования указали на гемолитическое действие гуанакастепена А 280 на человеческие кровяные клетки, вследствие чего он не может быть использован в качестве терапевтического агента, тем не менее 280 рассматривается как потенциальное соединение в поиске новых антибактериальных агентов. Стратегия синтеза базируется на рассмотрении изопропенильной группы в монотерпене К-(-)-карвоне 5 как латентной гидроксильной функции и проведении ключевой реакции метатезисного циклозамыкания для конструирования семичленного В-кольца гуанаскастепенов. Кинетическим алкилированием 11-(-)-карвона 5, используя LDA и ал-лилбромид, синтезировали смесь 6:1 эпимеров 6-аллилкарвонов 119, которые повторным алкилированием LDA и йодистым метилом и депротонированием превратили в z/wc-6-аллил-б-метилкарвон 282. Поменяв последовательность реакций алкилирования получили т/?анс-6-аллил-6-метилкарвон 283. В ходе ускоряемой ультразвуком реакцией Барбье бром-1-бутеном наблюдалось гладкое образование спиртов 284 и 285, окисление которых РСС на Si02 в СН2С12 привело к прекурсорам для RCM-реакции, енонам 286 и 287. Обработкой соединений 286 и 287 катализатором Граббса [РпСН=Ки(С1)2(РСуз)2] в СН2С12 получены циклические продукты 288 и 277 - ВС кольцевые системы для гуанакастепенов. Далее енон 287 трехстадийной последовательностью реакций восстановления, эпоксидирования и окисления трансформировали в кетоэпоксид 289. Обработка кетоэпоксида 289 метилатом натрия в кипящем метаноле и последующая этерификация диазометаном привели к эфиру 290. Введением 290 в RCM-реакцию с катализатором Граббса получили циклический продукт 279. Аналогичная последовательность была выполнена и для енона 286 с получением бициклического эфира 291. Эфиры 279 и 291 представляют собой блоки с АВ-кольцевой системой гуанакастепенов. В альтернативном подходе инициируемой BF3 перегруппировкой кето-эпоксида 289 получен бициклический блок 292 и затем RCM-реакцией последнего - соединение 278, представляющее собой типичную АВ кольцевую систему гуанакастепенов. В работе испанских авторов [22] описан простой и практичный метод получения из К-(-)-карвона энантиомерно чистых дитерпеноидов спонгиано-вого типа близких по структуре и функциональности к доризенонам. Спонгианы (spongianes) — группа дитерпенов, выделенных из различных видов губок и морских моллюсков, содержат в своей структуре тетра-циклическую систему 293. Многие из этих соединений проявляют широкий спектр биологической активности, что по-видимому, связано с наличием в структуре электрофильного ненасыщенного у-лактонного остатка.
Сходные с доризенонами (dorisenones) соединения 298 и 299 недавно выделены из японского морского моллюска Chromodoris obsoleta. Эти доризеноны проявили высокую цитотоксическую активность в отношении различных линий раковых клеток. Первая стадия синтеза - диастереоселективное получение бромпроиз-водного 300 двумя последовательными реакциями алкилирования R-(-)-карвона 5 иодметаном и 2,3-дибромпропеном. При обработке соединения 300 CF3COOH при комнатной температуре образовалась неразделимая смесь двух изомерных винилбромидов 301 в соотношении 60:40, которая была сте-реоселективно превращена в а-эпоксидекалон 302 обработкой избыточным количеством щелочной перекиси водорода и гидрированием над 10% Pd/C в EtOH-Et3N. Ключевая стадия подхода - формирование С кольца внутримолекулярной реакцией Дильса-Альдера, которая была удачно проведена на ацетиленовом эфире 307 нагреванием в запаянной ампуле до 112С в безводном толуоле. Заключительный этап синтеза - региоселективное раскрытие дигидро-фуранового кольца в 308 обработкой уксусным ангидридом и йодистым цинком и выход к тетрациклическому предшественнику доризенонов 309. Эпок-сидирование спирта 310 в присутствии каталитических количеств ванадил- ацетилацетоната протекало регио- и стереоселективно с образованием а-эпоксида 313. 1.4. Алкалоиды, стероиды и другие биоактивные соединения Семейство зоантаминов - это уникальный класс высокофункционали-зированных семициклических алкалоидов. Зоантамин 314 был выделен в 1984 г. из морских организмов Zoanthus sp., обитающих на побережье Индии. Результаты испытаний на биологическую активность показали, что зоантамин 314 оказывает терапевтический эффект к воспалениям, индуцируемым форболмиристатацетатом (РМА) (фурункулез, пародонтиты), в то время как норзоантамин 315 проявляет противораковую активность и является многообещающим лекарственным кандидатом в терапии остеопорозов. Авторы [23] в синтезе предшественников морских алкалоидов зоанта-мина и норзоантамина также исходили из К-(-)-карвона. Альдегид 323, полученный из Я-(-)-карвона в 6 стадий с общим выходом 26%, обработкой литиевой солью TBS-эфира бут-З-ин-1-ола трансформировали в пропаргиловый спирт 324а (смесь диастереомеров (1:1)).
Подходы из (-)-карвеола
Далее 404 ввели в реакцию Байера-Виллигера и образующийся после раскрытия лактона 408 н-октиллитием гидроксикетон 409 превратили в целевую структуру 403 олефинированием по Петасису с последующим ацилиро-ванием и гидрированием. Таким образом, на основе представленного обзора научной литературы можно сделать вывод, что R-(-)- и 8-(+)-карвоны зарекомендовали себя как перспективные «источники хиральности» для использования в направленных синтезах. В обсужденных статьях описаны подходы к синтезу на основе энантиомерных карвонов функционализированных хиральных моно-, би-, три-, тетрациклических, а также стероидных структур. При этом, однако, в плане «внедрения» в практику новых, с более высоким синтетическим потенциалом, блоков необходимо отметить наличие лишь единичных публикаций по синтезу и использованию синтонов из 6,6-диметилкарвона, гидрохлорида карвона и, в особенности, из (-)-карвеола. В соответствии с вышесказанным поиск более стереоселективных реакций на начальных стадиях синтеза и получение новых хиральных блоков из Я-(-)-карвона остаются по-прежнему перспективными задачами. Среди хиральных матриц из природных источников (сахара, аминокислоты, монотерпены и др.) 11-(-)-карвон привлекателен доступностью, дешевизной и, вследствие своеобразия топологии, возможностями быстрого приготовления сильно и разнотипно функционализированных циклогексановых блок-синтонов. Ряд таких синтонов и их использование в направленном синтезе можно обнаружить в публикациях последних лет. В этом аспекте собственные результаты мы представляем в двух основных разделах, которые чисто формально охватывают синтезы, исходящие из К-(-)-карвона и (-)-карвеола соответственно. Мы разработали простой и удобный синтез нового гем-диметилсодержащего циклогексанового блока 1 из К-(-)-карвона и изучили некоторые реакции его и предшественников.
Циклогексановые фрагменты с гем-диметильной группой обнаруживаются в структурах многих природных соединений, в частности, в терпеноидах ряда дримана, лабдана, стемодана, таксоидах и др. [29-31]. Предшественником запланированного блока 1 выбран известный 6,6-диметилкарвон [32], который, как и карвон, может быть стереоселективно проэпоксидирован щелочной перекисью водорода [33]. Согласно литературным данным встраивание в структуру карвона гем-диметильной группы осуществлено алкилированием его кинетического енолята Mel с получением монометилпроизводного 3 и последующим повторением этой же процедуры алкилирования. Из-за необходимости работы с металлорганическими соединениями (п-BuLi, LDA), поддержания инертной атмосферы и низких температур, продолжительности стадий алкилирования ( 12 ч) вышеприведенная схема синтеза 2 непрактична и неудобна. Предлагаемый нами вариант синтеза 1 включает проведение ключевой стадии метилирования карвона 4 в условиях термодинамического контроля избытком Mel с использованием в качестве основания NaH в среде THF-НМРА (4:1) при комнатной температуре. После обработки реакционной массы сырой продукт реакции фильтровали через слой SiC 2 и концентрировали. Согласно данным ЯМР Н полученная смесь содержит 6,6-диметилкарвон 2, остатки НМРА, минорные побочные продукты моно-, поли- и О-алкилирования (3 и др.). Аналитически чистый образец основного соединения 2 получили хроматографированием части смеси на колонке с SiC 2. Необходимое для идентификации в смеси одно из возможных минорных соединений - эпимерные 6-метилкарвоны 3 получили алкилированием кинетического енолята карвона Mel [34]. При этом образующийся 6-метилкарвон представляет собой изомерную смесь 6а- и бр-метилкарвонов в соотношении 2:1 (ЯМР Н по интегральной интенсивности различающихся сигналов С -Ме). Характеристичными в отнесении эпимеров 3 являются дублетные сигналы 6-метильной группы. Для Р-эпимера они более сильнополь-ны, кроме того имеются и различия в виде метиленовых сигналов: если сигнал а-3 имеет вид двухпротонного синглета, то в Р-3 метиленовые сигналы представлены двумя отдельными синглетами. Сопоставительный анализ спектров ЯМР !Н полученной нами смеси продуктов термодинамического метилирования карвона с данными метил-карвонов из модельного опыта указывало на присутствие минорных а-3 и J3-3 в соотношении 4:1. Проблемы, связанные с необходимостью выделения и введения в последующие реакции индивидуального соединения 2, нашли неожиданное решение на этапе эпоксидирования щелочной перекисью водорода. В эту реакцию была введена упомянутая смесь в предположении, что образующиеся эпоксисоединения будут иметь большие значения ARf и окажутся более удобными для разделения колоночной хроматографией на SiC 2. В целом, эта «самоочищающаяся» реакция упростила выделение эпок-сида 1 и вкупе со стадией алкилирования цикл: 4 — 1 представляется удобным для препаративной наработки значительных количеств 1. Полученное соединение. 1 мы планируем использовать как ключевое исходное в синтезе блока А для таксола и ациклической оксикислоты В, применяемой при формировании С;-Сб-пропионатного участка эпотилонов.
Разработав практичный путь синтеза эпоксида 1, далее исследовали реакции борогидридного восстановления и окисления с целью возможного превращения его изопропенильной части в ацетатную. Восстановление кетона 1 NaBPLt в МеОН протекало с хорошей стереоселективностью с преимущест- венным образованием р-спирта 8-0. Минорный а-спирт может быть удален хроматографированием смеси на SiC 2. Принятая стереохимия С -хирального центра 8-Р подтверждена данными NOE-эксперимента его ацетата (рис.1). В последующем на основе 1 планировалось получение перспективного для последующего использования блока 10. В случае дезметильных аналогов 1 для превращения пропенильной функции в ацетильную предложены 2 подхода, включающие перегруппировку Криге озонидов [35, 36] и окисление по Байеру-Виллигеру метилкетонов, полученных окислительным расщеплением пропенильной части субстратов [27]. Для превращения пропенильной функции в ацетильную на примерах эпоксикетона 1 и эпоксиацетата 9-р были апробированы оба варианта перегруппировки озонидов по Криге. Однако в обоих случаях были получены лишь метилкетоны 11 и 12. Также не удалось осуществить окисление метилкетонов 11 и 12 по Байеру-Виллигеру с использованием т-СРВА при 20С в СН2СІ2- Ужесточение условий реакций, в частности окисление 12 т-СРВА в дихлорэтане при кипении приводило к смеси соединений, а в реакции 11 с CF3CO3H (приготовленной согласно [37]) образовался лишь продукт гидратации 13. Как видно, отсутствие ожидаемых продуктов перегруппировки Криге (ацетаты) в реакциях озонолиза 1 и 9-р, а также продуктов окисления по Байеру-Виллигеру метилкетонов 11 и 12 т-СРВА указывали на блокирующее желаемых ход реакций влияние гем-диметильных групп в субстратах. Видимо, в интермедиатах Криге 15, ведущим к ацетатам 10 и 14, миграции функ-ционализированного циклогексанового заместителя не происходит и имеет место просто выброс метилпероксиацила. В отсутствии гети-диметильной группы, т. е. в самом эпоксикарвоне, превращение изопропенильного остатка в ацетатный осуществлено гладко окислением т-СРВА дикетона 17, полученного озонолитическим расщеплением известного эпоксида 16 [38]. Эпимерную смесь 6а- и бр-метилкарвонов 3 в соотношении 2:1 получили кинетическим депротонированием карвона (LDA, THF, -20С) и последующим алкилированием генерируемого енолята Mel [34]. Восстановление этой смеси NaBELi - СеСІз протекало с образованием двух основных [3- спиртов 20 и 21 в соотношении, равном 2:1.
Новая NBS-инициируемая скелетная перегруппировка (-)-карвеола
Как известно, вследствие благоприятной пространственной ориентации гидроксильной и изопропенильной групп в (-)-карвеоле 46 возможны промо-тируемые электрофильными агентами реакции внутримолекулярных окса-циклизаций [48]. С целью получения бициклического бромпроизводного 68 мы изучили реакцию 46 с NBS в MeCN. Соединение 68 рассматривали как более удобный в плане последующей дифференциации функциональных групп для окислительного расщепления двойной связи синтетический эквивалент 46, поскольку 68 может быть гладко рециклизован в 46 действием Zn в EtOH. При экспериментальной проверке, однако, гладко протекающая реакция 46 с NBS привела к индивидуальному соединению, спектральные характеристики которого соответствовали структуре бициклического трибромида 69. Кроме того, строение соединения 69 подтверждено данными РСА (CCDC № 707529). Аналогично бициклический иодэфир 51 при действии NBS в MeCN также превращается в сходное с 69 тригалоидпроизводное 70. Нами был предложен возможный механизм наблюдаемой перегруппировки. Гладкое образование иодэфира 51 в реакции 46 с 12 указывает на то, что и реакция с NBS начинается с генерирования бромэфира 68, который координирует Br+ (NBS источник Вг2), давая бромониевый катион А, который претерпевает дальнейшие превращения. Наиболее простой вариант (а) - согласованное раскрытие бромониевого иона с миграцией антиперипланарной С-0 связи в А и генерированием карбкатиона В, стереоселективно атакуемого Вг" с образованием 69. Карбкатион В стабилизирован близлежащим атомом кислорода и существует в виде трехцентрового оксониевого иона, для которого также предпочтителен антиперипланарный подход Вг".
Следующий механизм (Ь) - классический, с миграцией связей С-С и С-Н. В катионе А миграция мостиковой связи дает оксакарбений С, который 1,2-миграцией метила превращается в нестабильный D. В последнем 1,2-миграция протона дает более стабильный оксакарбений Е, стремящийся к более симметричной структуре 69 миграцией Br-содержащей связи и кооптированием Вг" в катионе В. Наблюдаемое превращение представляет собой новую скелетную перегруппировку (-)-карвеола, сопровождающуюся бромированием последнего NBS. Из близких указанному прецедентов отметим работы Wolinsky [55], где для трибромидов карвона описаны превращения, протекающие по типам перегруппировки Фаворского и фрагментации Гроба. Синтез сходного с 69 монобромида Вг-ассистируемым циклорасширением окиси (+)-цис-лимонена описан в статье Дэвиса [56]. Для оценки миграционной способности связей в вариантах (а) и (Ь) был синтезирован модельный эпоксид 71. Мы предположили, что 71 под действием кислот Льюиса сгенерирует подобный А карбокатион F, дальнейшие превращения которого могут привести к продуктам, позволяющим оценить возможности реализации путей (а) или (Ь). При экспериментальной проверке, однако, использование для инициирования фрагментации 71 Et3SiOTf в СН2СІ2 при -78С привело к смеси продуктов, в то же время при действии BF3Et20 образовалось одно соединение, которое выделили и охарактеризовали в виде ацетата 72. Для полученного F-производного 72 наличие NOE между СН3 (8=1.36 м.д.) и Н (8=5.10 м.д.), СН21 и Н (8=5.10 м.д.) подтвердили цис-ориентацию заместителей F- и -ОАс (рис.3). 9.15% Несмотря на то, что проведенная реакция не позволила сделать выбор в пользу одного из вариантов перегруппировки 46 в 69, все же мы получили редкий результат, когда при трансформациях карбокатионов, промотируемых BF3-Et20, происходит присоединение фтора к структуре. Для более глубокого понимания химической природы катиона А были выполнены расчеты структурных и электронных свойств ключевых интерме-диатов методом МО. Все вычисления выполнены с использованием програмного обеспечения «Природа» в режиме RI-MP2/L1 [57]. Исследуемые структуры были полностью оптимизированы для вычисления стандартной Для расчетов использовали равновесную структуру катиона А, в которой С - О связь частично образована, а С - О связь частично разорвана, т. е. ин-термедиат А представлен в виде структуры оксиранового типа (рис.4). В таблице 1 приведены рассчитанные значения энтальпии и энергии Гиббса для интермедиатов А, В и С и для соответствующих переходных состояний. Активационный барьер перехода A—»B (22.7 kcal-mol" ) выше актива-ционного барьера А— С всего на 2.6 kcal-mol"1. Первая реакция - эндотермическая 14.3 kcal-mol"1, в то время как вторая - экзотермическая 4.9 kcal-mol"1. Эти результаты указывают на более предпочтительное образование классического С катиона, чем В. Однако, дальнейшая трансформация С—»D требует большое количество энергии активации (43.6 kcal-mol"1), тогда как присоединение противоиона Вг" к интермедиату В с пренебрежительно малой энергией активации приводит к стабильному молекулярному продукту реакции.
Таким образом, теоретические результаты предсказывают наиболее вероятным новый путь (а) с миграцией алкоксила и опровергают «классический» вариант с миграцией С-С и С-Н связей. в тонком слое. Спектры ЯМР Ни С записаны на спектрометре «Bruker АМ-300» (300.13 МГц и 75.47 МГц соответственно) для растворов в CDC13, ацетон-ёб, внутренний стандарт - ТМС. Углы вращения измерены на приборе «Perkin-Elmer 241 МС». Чистоту исходных соединений контролировали методом ГЖХ на приборе CHROM 5. Элементный анализ выполнен на приборе «Euro ЕА 3000 CHNS-analyzer». Масс-спектры получены на приборе «Shimadzu LCMS-2010» в условиях ХИАД при энергии электронов 20 эВ с регистрацией положительных и отрицательных ионов и приборе «Thermo Finnigan MAT 95ХР» (ионизационное напряжение 70 эв, температура ионизационной камеры 200С). Для ТСХ анализа применяли хроматографические пластины «Silufol». Продукты синтеза выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле марки L 100/160 или 50/160 в расчете 30-60 г на 1 г вещества, в качестве элюентов использовали системы из растворителей петролейный эфир - этилацетат или хлороформ - метанол. К разделу 2.1.1. Практичный синтез (Ш,48,6К)-4-изопропенил-1,353-триметил-7-оксабицикло[4.1.0]гептан-2-она (Ш,48,6К)-4-Изопропенил-1ДЗ-триметил-7-оксабицикло[4.1.0]геп-тан-2-он (1). К раствору 5.0 г (33.3 ммоль) R-карвона 4 в 50 мл смеси THF-НМРА (4:1) при 20С добавляли 6.5 г (272.1 ммоль) 55% NaH и 39 мл (272.1 ммоль) Mel и перемешивали 10 ч. В реакционную массу добавляли 5 мл насыщенного водного раствора NH4C1, затем разбавляли 200 мл ЕЮ Ас, органическую фазу промывали последовательно насыщенными растворами ЫаНСОз и NaCl, сушили Na2S04 и упаривали. Остаток фильтровали через слой SiC 2, промывая смесью петролейный эфир - ЕЮ Ас, 20:1. Получали 10.5 г смеси продуктов алкилирования и НМРА.
![Энантиомерные (+)- и (-)-3,3а,6,6а-тетрагидро-1H-циклопента[c]фуран-1-оны и их предшественники. Синтез и аспекты приложения в конструировании биоактивных циклопентаноидов](/i/i/4296/466133.png "Энантиомерные (+)- и (-)-3,3а,6,6а-тетрагидро-1H-циклопента[c]фуран-1-оны и их предшественники. Синтез и аспекты приложения в конструировании биоактивных циклопентаноидов Гимазетдинов, Айрат Маратович")
![Производные 2-арилспиро[3,1-бензоксазин-4,1`-циклопентана]: синтез, свойства и приложение к радикальной полимеризации](/i/i/4266/481802.png "Производные 2-арилспиро[3,1-бензоксазин-4,1`-циклопентана]: синтез, свойства и приложение к радикальной полимеризации Красько, Светлана Анатольевна")
