Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 3
ГЛАВА 1. Литературный обзор. Гетероциклические системы на основе
гуанидинов 7
-
Синтез семиатомных азагетероциклов 7
-
Синтез шестиатомных азагетероциклов 8
-
Синтез пятиатомных азагетероциклов 24
-
Синтез четырехатомных азагетероциклов 31
-
Трехкомпонентные реакции гетероциклизации 32
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 37
2.1. Трехкомпонентные конденсации на основе гуанидинов 38
-
Трехкомпонентная конденсация гуанидинов с ортоэфирами и метиленактивными соединениями 38
-
Трехкомпонентная конденсация гуанидинов с карбонильными и 0-дикарбонильными соединениями 57
-
Трехкомпонентная конденсация гуанидинов с аминами и формальдегидом 67
2.2 Трехкомпонентные конденсации на основе аминоазолов 75
-
Трехкомпонентная конденсация аминоазолов с ортоэфирами и метиленактивными соединениями 78
-
Трехкомпонентная конденсация аминоазолов с альдегидами и (3-дикарбонильными соединениями 85
-
Трехкомпонентная конденсация аминоазолов с аминами и формальдегидом 90
2.3 Результаты виртуального скрининга in silico 93
ГЛАВА 3 экспериментальная часть 95
ВЫВОДЫ 103
ЛИТЕРАТУРА 105
ПРИЛОЖЕНИЯ 116
Введение к работе
В настоящее время большинство исследований в области химии гетероциклических соединений связано с разработкой новых методов построения гетероциклов. Внимание химиков привлекает получение все более сложно построенных линейных и конденсированных гетероциклических систем, содержащих как один, так и несколько одинаковых или различных гетероатомов. Все большее количество как заново синтезированных, так и модифицированных природных соединений находит применение в качестве биологически активных и лекарственных препаратов, антиоксидантов, фунгицидов и инсектицидов, разнообразных добавок в процессах, связанных с обработкой металлов и пр.
Лидирующее место как в теоретическом, так и в прикладном аспекте занимают азотсодержащие гетероциклы. Вместе с тем не утрачивают актуальности проблемы, связанные с поиском легкодоступных, полифункциональных субстратов, позволяющих вести направленный синтез разнообразных гетероциклических структур. В этом плане перспективны органические производные гуанидина, выступающие в большинстве случаев в роли НМ'-бинуклеофилов, и характеризующиеся высокой реакционной способностью. К ним относятся: алкил-, арил- и гетарилгуанидины, N-карбоксамидины, 3-амино-1,2,4-триазол, 2-аминобензимидазол, и прочие соединения, содержащие группировку RNHC(=NR)NH2. Несмотря на обширные исследования указанных соединений в реакциях гетероциклизации, многие перспективные направления остаются нераскрытыми. Это, прежде всего, реакции трехкомпонентной конденсации монозамещенных гуанидинов и аминоазолов с электрофилами различной природы.
Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского Университета по теме «Разработка методов синтеза и исследование новых биологически активных соединений
4 на основе кислород-, серу- и азотсодержащих гетероциклов» (Per. №
01.9.90001112).
Цель настоящего исследования заключалась в разработке трехкомпонентных методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на базе гетарилгуанидинов, 3-амино-5-11-1,2,4-триазолов и М-алкил(арил)-2-аминобензимидазолов, а также исследования закономерностей протекания реакций с различными циклизующими агентами; изучения свойств, строения, механизмов образования и направлений возможного практического применения получаемых соединений.
Научная новизна. Разработаны новые синтетические подходы к труднодоступным и ранее неизвестным линейно связанным и конденсированным азогетероциклическим системам на основе бензокс(ти)азол-2-илгуанидинов, 4-метил(фенил)хиназол-2-илгуанидинов, 3-амино-5-R-1,2,4-триазол ов, К-алкил(арил)-2-аминобензимидазолов.
Установлена хемо- и региоселективность, предложены и обоснованы вероятные схемы протекания реакций: гетарилгуанидинов, ортоэфиров и метиленактивных карбонилсодержа-щих соединений (Р-дикетонов, р-кетоэфиров, ацетоацетамидов). гетарилгуанидинов, альдегидов и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (р-дикетонов, ацетоацетанилидов).
Показана возможность применения реакции Манниха для синтеза имино-1,3,5-гексагидротриазинов, взаимоднйствием гетарилгуанидинов с формальдегидом и алифатическими аминами.
Разработаны новые трехкомпонентные реакции гетероциклизации для: - 3-амино-5-11-1,2,4-триазолов, альдегидов и линейных р-дикетонов; - 3-амино-5-11-1,2,4-триазолов, ортоэфиров (диметилацеталя >Т,Ы-диметил- формамида) и метиленактивных соединений (Р-дикетонов, ацетоацетамидов).
5 2-аминобензимидазола, альдегидов и метиленактивных карбонилсодержащих соединений (Р-кетоэфиров, ацетоацетанилидов, ацетоацетамидов); - 2-аминобензимидазола, ортоформиата и 5-11-циклогександионов-1,3.
Найдено, что взаимодействие М-алкил(арил)-2-аминобензимидазолов, формальдегида и первичных алифатических аминов приводит к образованию 1,2,3,4-тетрагидробенз[4,5]имидазо[1,2-а][1,3,5]триазинов.
Практическая значимость работы. Разработан ряд новых трехкомпонентных способов получения гетариламино-4,6,7,8-тетрагидро-1Н- хиназолинонов, гетариламино-7,8-дигидро-6Н-хиназолинонов, имино-1,3,5- гексагидротриазинов 4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-6- илметил(арил)кетонов, 8,9-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]хиназолин-6(7Н)- онов, 1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[2,1-Ь]хиназолинонов, 1,4- дигидробензо-[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилатов, 1,2,3,4- тетрагидро[1,3,5]три-азино[1,2-а]бензимидазолов. На основе данных реакций синтезировано более трехсот веществ с потенциальной физиологической активностью.
На защиту выносятся результаты: - разработки методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе бензокс(ти)азол-2-илгуанидинов, 4- метил(фенил)хиназол-2-илгуанидинов, циангуанидина, 3-амино-1,2,4- триазола и его производных, 2-аминобензимидазола. - изучения хемо- и региоселективности возможных схем реакций взаимодействия аминоазолов и гетарилгуанидинов с альдегидами (ортоэфирами) и циклическими, линейными метиленактивными карбонилсодержащими соединениями.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на International conference "Chemistry of nitrogen containing heterocycles" (Kharkiv, Ukraine, 2003); VII и VIII Научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2004; Казань, 2005); I Международном форуме по актуальным проблемам современной науки (Самара, 2005).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ: 7 статей, из них 6 в центральной печати, 4 тезиса доклада конференций различных уровней.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, включая введение, выводы, список цитируемой литературы из 108 наименований, состоит из 3 глав и содержит 27 таблиц, 5 схем, 2 рисунка.
