Введение к работе
Актуальность темы. Интенсивное развитие современной фармакологии невозможно без направленного синтеза новых классов биологически активных соединений, в первую очередь, гетероциклических. В этом одна из причин устойчивого интереса к соединениям пиррольного ряда, и в частности, к С-этснилпирролам. Их фрагменты не только входят в структуру природных соединений, но и являются ключевыми строительными блоками для дизайна сопряженных и конденсированных гетероциклических соединений, имитирующих природные пиррольные ансамбли. Кроме того, функционализированные С-этенилпирролы используются как молекулярные оптические переключатели, в том числе сверхбыстрые, для создания фото- и электропроводящих устройств, микро- и наномашин, а также как лиганды для новых фотокатализаторов и биологически активных комплексов. В связи с вышесказанным, исследования в области синтеза функциональнозамещенных С-этенилпирролов остаются актуальными. Помимо решения необходимых синтетических задач изучение реакционной способности С-этснилпирролов с пуш-пульной комбинацией заместителей может внести существенный вклад в теоретическую органическую химию: наличие в молекулах С-этеншширролов электронодонорной и электроноакцепторной групп, разделенных двойной связью, легко передающей взаимное влияние функций, придает им ряд специфических особенностей, которые делают эти соединения удобными моделями для изучения фундаментальных проблем реакционной способности, теории химической связи и электронного переноса в сопряженных гетероатомных системах.
В Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского разработан общий подход к функциоиальнозамещенным С-этенилпирролам, в частности, 2-(1-алкилтио-2-цианоэтенил)пирролам, что позволило начать детальное изучение этих объектов, а именно, их реакции с нуклеофильными реагентами.
Работа выполнялась в соответствии с планом НИР ИрИХ СО РАН но теме 2: «Новые методы, реакции и интермедиаты для тонкого органического синтеза на базе ацетилена и его производных» (№ государственной регистрации 01200406373), а также по программе интеграционного проекта "Разработка лекарственных и профилактических препаратов для медицины. Фундаментальные основы и реализация" (Проект № 146). Часть исследований проводилась при финансовой поддержке Фонда Президента Российской Федерации (Грант НШ-241.2003.3, ГК № 02.445.11.7208, ГК № 02.445.11.7296) и Российского фонда фундаментальных исследований (Грант № 02-03-33017а).
Цель работы заключалась в систематическом исследовании поведения 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов в реакциях с N-, О- и N, О-нуклеофилами, установлении закономерностей этих реакций и разработке на их основе простых и эффективных подходов к С-этенилпирролам с амино- и гидрокси-функциями при этеннлыгом фрагменте, а также новым функционализированным конденсированным гетероциклическим системам и пирролсодержащим ансамблям.
Научная новизна и практическая значимость работы. Основным итогом проведенных исследований является создание высокоэффективных в препаративном отношении методов синтеза ранее неизвестных С-этенилпирролов, а также использование их в качестве строительных блоков в синтезе новых функционализированных конденсированных гетероциклических систем . и пирролсодержащих ансамблей (3-нминопирролизинов, 5- и 3-аминоизоксазолов).
На основе реакции 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов с первичными и
вторичными аминами разработан эффективный подход к синтезу ранее
труднодоступных 2-(1-амино-2-цианоэтенил)пирролов и 1-амино-3//-3-
иминопирролизипов — перспективных ключевых синтетических интермедиатов для получения потенциальных фармакофоров и материалов для оптоэлектроники. Установлено влияние характера заместителя в этенилыюм фрагменте, природы амина и растворителя на направление и селективность данного процесса.
Открыто необычно легкое винильное замещение этилтиогруппы в 2-(1-зтилтио-2-цианоэтенил)пирролах на гидроксид-анион, приводящее исключительно к 2-(1-гидрокси-2-цианоэтенил)пирролам - представителям нового класса стабильных енолов, важных интермедиатов и моделей трансформаций ДНК и энзимов. Методами ЯМР 'Н, I3C, РСА изучено их пространственное строение в растворах и кристаллическом состоянии, измерены константы кислотности \>Ка ОН-группы.
Систематически исследована беспрецедентная миграция енольного фрагмента из положения 2 в положение 3 пиррольного кольца в NH- и ЛГМе-2-(1-гидрокси-2-цианоэтенил)пирролах, приводящая к неизвестным ранее 3-(1-гидрокси-2,2-дицианоэтенил)пирролам. На основании полученных экспериментальных данных сделан вывод, что перегруппировка проходит через соответствующий пирролиевый катион, генерируемый высококислотной гидроксилыюй группой. Возможность 2-,3-миграции енольного заместителя согласуется с проведенными квантово-химическими расчетами (МР2/6-311G* *) относительных энергий изомеров.
Изучена реакция 2-(1-этилтио-2-цианоэтенил)пирролов с бифункциональным N.O-нуклеофилом — гидроксиламином. Установлено, что в зависимости от природы заместителя в этенильном фрагменте и условий реакции могут быть получены как 5-, так и 3-амино(пиррол-2-ил)изоксазолы - новые семейства фармакофорных соединений, перспективных для поиска лекарственных препаратов. Продукты вігутримолекулярной циклизации 2-(1-этилтио-2,2-дицианоэтенил)пирролов - 1-этилтио-З-иминопирролизин-2-карбонитрилы - с гидроксиламином образуют селективно 1-гидроксиламиио-3-иминопирролизин-2-карбонитрилы, в то время как 1-этилтио-З-иминопирролизин-2-карбоксамиды дают в основном 3-аминоизоксазолы.
Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликованы 4 статьи и тезисы 3-х докладов. Методики синтеза 4-х соединений опубликованы в книге «Избранные методы сшггеза и модификации гетероциклов» под ред. Карцева В. Г.
Основные результаты работы представлялись на Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003), 2 Международной конференции «Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Кислород и серусодержащие гетероциклы и алкалоиды» (Москва, 2003), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии», посвященной 100-летию со дня рождения академика Н.Н.Ворожцова (Новосибирск, 2007).
Объем и структура работы. Диссертация содержит 145 страниц машинописного текста (21 таблицу, 5 рисунков). Первая глава (обзор литературы) посвящена новейшим данным по методам синтеза С-этенилпирролов; во второй главе изложены и обсуждены результаты собственных исследований; необходимые экспериментальные подробности приведены в третьей главе. Завершается рукопись выводами и списком цитируемой литературы (169 источников).
![Реакции [3+2]циклоприсоединения C,N-дизамещенных нитрилиминов к гетероциклическим соединениям, содержащим экзоциклические C=S и C=N связи](/i/i/4439/311910.png "Реакции [3+2]циклоприсоединения C,N-дизамещенных нитрилиминов к гетероциклическим соединениям, содержащим экзоциклические C=S и C=N связи Бударина Екатерина Викторовна")
![Синтез азациклопента[c,d]феналенов на основе реакции Шмидта и электрофильного аминирования азидом натрия в полифосфорной кислоте](/i/i/4468/466102.png "Синтез азациклопента[c,d]феналенов на основе реакции Шмидта и электрофильного аминирования азидом натрия в полифосфорной кислоте Андриенко, Анна Валериевна")