Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор. синтетические возможности и биологическая активность карвона
1.1.Синтетические возможности карвона
1.1.1, Биосинтез карвона 10
1.1.2. Синтезы на основе карвона 12
1.1.2.1. Получение галогенпроизводных карвона 12
1.1.2.2. Реакции карвона с азотсодержащими соединениями 14
1.1.2.3. Карвон в реакциях с фосфор-, кремний-, селен- содержащими реагентами 15
1.1.2.4, Серосодержащие терпеноиды ментанового ряда на основе карвона 18
1.2. Окисление карвона и синтетические возможности его оксидов
1.2.1 .Окисление карвона 21
1.2.2.Синтезы на основе оксидов карвона 24
1.3. Восстановление карвона 25
1 АБиологическая активность карвона и его производных 27
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов. синтез тиотерпеноидов ментанового ряда
2.1. Реакции карвона с моно- и бифункциональными тиолами в кислой среде 32
2.1.1. Реакции карвона с алкантиолами 34
2.1.2. Реакции карвона с бифункциональными тиолами
2,1.2.1.Взаимодействие карвона с 2-меркаптоэтанолом и этандитиолом 38
2.1.2.2. Реакция карвона с димеркаптоэтилсульфидом 40
2.1,3. Реакции карвона с меркаптоуксусиой кислотой и её эфирами 42
2.2. Нуклеофильное тиилирование карвона 47
2.2.1. Взаимодействие карвона с изопропилмеркаптаном и 2-меркаптоэтанолом 48
2.2.2. Взаимодействие карвона с димеркаптоэтилсульфидом и этандитиолом в присутствии этилата натрия 50
2.2.3. Реакции карвона с солями изотиурония 53
2.3. Реакция карвеола с моно- и бифункциональными тиолами в присутствии эфирата трехфтористого бора 55
2.4. Реакции а-терпинеола с бифункциональными тиолами в кислой среде 58
2,5 .Монооксиды карвона и их синтетические возможности 62
2.5.1 .Получение 1,2-оксида карвона 63
2.5.2. Получение оксида на основе эюо-циклической связи карвона 64
2.5.3. Исследование реакционной способности 1,2-оксида карвона 69
2.5.4. Взаимодействие 1,2-оксида карвона с солью S-а лл ил изотиурония в присутствии этилата натрия 70
2.6. Биологическая активность новых терпенсульфидов ментанового ряда 74
2.6.1. Биоиспытания на антимикотическую активность 74
2.6.2. Биоиспытания на мутагенную активность и генотоксичность 76
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 80
3.1. Синтез тиотерпеноидов на основе карвона
3.1.1. Получение тиотерпеноидов карвона в присутствиикислоты Льюиса 81
3.1.2. Взаимодействие карвона с серосодержащими нуклеофилами в основных условиях 81
3.2. Реакции карвеола и а-терпинеола с тиолами 82
3.3. Окисление карвона по методу Б.А.Арбузова
3.3.1. Взаимодействие карвона с N-БСИ. 82
3.3.2. Получение 8,9-оксида карвона 83
3.4. Синтезы на основе 1,2-оксида карвона в присутствии этилата натрия
3.4.1. Реакция 1,2-оксида карвона с солью S-аллилизотиурония 83
3.4.2. Реакция 1,2-оксида карвона с этанолом 84
Таблицы 85
Выводы 107
Литература 108
- Окисление карвона и синтетические возможности его оксидов
- Нуклеофильное тиилирование карвона
- Реакция карвеола с моно- и бифункциональными тиолами в присутствии эфирата трехфтористого бора
- Реакции карвеола и а-терпинеола с тиолами
Введение к работе
Актуальность исследований в области химии терпенов обусловлена широким распространением этого класса соединений в природе и использованием в различных областях деятельности человека: в виде доступного и возобновляемого сырья для фармацевтической, пищевой и парфюмерной промышленности, в производстве пестицидов и некоторых технически важных продуктов.
Цель работы состоит в изучении закономерностей протекания реакций монотерпеноидов ментанового ряда – (-)-карвона, карвеола и a-терпинеола с серосодержащими реагентами в различных условиях; получении новых тиотерпенолов разнообразной структуры; оценке биологической активности полученных терпенсульфидов.
Научная новизна а) Реакции (-)-карвона с тиолами в условиях катализа хлористым цинком протекают по эндо-циклической двойной связи и оксо-группе с образованием полифункциональных тиотерпеноидов, меркаптоуксусная кислота присоединяется исключительно по эндо-циклической двойной связи, а преимущественным местом атаки эфиров меркаптоуксусной кислоты является стерически более доступная экзо-циклическая связь (-)-карвона;
б) реакции (-)-карвона с пропилмеркаптаном, 2-меркаптоэтанолом и солью S-феноксибензилизотиурония в присутствии этилата натрия протекают с участием только эндо-циклической двойной связи, с солью S-аллилизотиурония в тех же условиях получен бис-сульфид ментеновой структуры;
в) окисление (-)-карвона перексидом водорода в щелочной среде приводит к образованию цис-1,2-оксида в качестве основного продукта; эпоксидирование
В руководстве работой также принимала участие к.х.н., ассистент Старцева В.А.
карвона по методу Б.А. Арбузова протекает по экзо-циклической связи с образованием в качестве основного соединения бромида карвона, в качестве минорного – 8,9-оксида карвона. В реакции 1,2-оксида карвона с солью S-аллилизотиурония в присутствии этилата натрия наблюдается изомеризация исходной окиси в непредельные кетоспирты, в то время как с этанолом в тех же условиях получена смесь изомерных эфиров;
г) реакции карвеола и -терпинеола с тиолами в присутствии кислоты Льюиса приводят к образованию смеси региоизомерных терпенсульфидов;
д) испытания на антимикотическую активность исходных терпенов и терпенсульфидов показали, что из терпенов наиболее высокую фунгистатическую активность проявляет a-терпинеол, некоторые терпенсульфиды на основе бифункциональных тиолов показали умеренную активность в отношении плесневых и дрожжеподобных грибов. Исследования на мутагенность и генотоксичность свидетельствуют о том, что полученные соединения не являются прямыми мутагенами, следовательно, невелика вероятность проявления ими канцерогенных свойств.
Практическая значимость работы заключается в изучении закономерностей протекания реакций монотерпенов ментанового ряда (карвона, a-терпинеола, карвеола) с серосодержащими реагентами, а также в разработке синтетического подхода к новым потенциально биоактивным тиотерпеноидам.
Положения, выносимые на защиту.
Результаты реакций карвона с серосодержащими реагентами в условиях катализа ZnCl2 или в присутствии оснований.
Результаты эпоксидирования карвона, особенности химического поведения 1,2-оксида карвона в присутствии оснований.
Особенности реакций карвеола и a-терпинеола в присутствии кислоты Льюиса.
Апробация работы. Диссертационная работа обсуждалась на Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), III Всероссийскoй конференции “Химия и технология растительных веществ” (Саратов, 2004), V Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов 2005г.), VI Всероссийской конференции “Химия и технология растительных веществ”, (Сыктывкар, 2006), Международной конференции “Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности”, (Санкт-Петербург, 2006).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 2 статьи.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 127 страницах и состоит из трех глав (литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальная часть), выводов, списка использованной литературы из 190 наименований. Работа содержит 8 таблиц и 12 рисунков.
Окисление карвона и синтетические возможности его оксидов
Известно, что все терпены характеризуются единственным биосинтетическим путем образования, через ацетилкоэнзим А и ацетоацетилкоэнзим А, дальнейшие биохимические превращения которых приводят к образованию мевалоновой кислоты (2). При действии ферментов уже фосфорилированная мевалоновая кислота синхронно отщепляет С02 и Н20, образуя 3-изопропенилпирофосфат, который Имеется серия работ, в которых изучен биосинтез R-(-)- и 8-(+)-карвона, протекающий в растениях с большим содержанием этого терпена, таких как мята перечная и тмин [16-18]. Циклизация геранил дифосфата (3) приводит к лимонену (4), который в результате ферментативного катализа дает транс- карвеол (5), а затем карвон Этот путь биосинтеза идентичен как для (+)-, так и для (-)-карвона, с той лишь разницей, что исходными соединениями являются (-)- и (+)-лимонен [19-22]. Наиболее широко изучены реакции карвона с галогенами и галогенсодержащими реагентами. Еще в 1895 году Баллах сообщал о синтезе три- и тетрабромидов карвона, полученных присоединением брома и бромоводорода к (+)-карвону в присутствии ледяной уксусной кислоты. Карман и Вензке продолжили изучение строения полученных ими по методу Валлаха галогенидов на основе карвона. В работах [22,23] сообщается о получении ди-, три- и тетрахлоридов и бромидов карвона, полученных как в реакциях присоединения по кратным связям, так и в реакциях замещения атома водорода при а-углеродном атоме по отношению к карбонильной группе. Добавлением двух- или трехкратного избытка брома к (-)-карвону получены кристаллические тетра- и пентабромиды карвона с различным пространственным расположением заместителей [24]. В продолжение исследований по галогенированию карвона пять полибромидов R-карвона и один пентабромид S- карвона были изучены методом рентгено структури ого анализа. Во всех случаях пространственное строение продуктов согласовывалась со стереохимией образования, исключая 1R,3S,4R,8R-тетрабромид, который имеет искаженную твист-конформацию [25]. В целом, различными методами, установлено пространственное строение 60 галогенсодержащих производных карвона.
Получение аллилгалогенидов на основе изопропенильной группы карвона описано как с использованием гипохлорида кальция, так и N-бромсукцинимида (NBS). 9-хлорокарвон(7) был получен при перемешивании раствора (+)-карвона в дихлорметане с водной суспензией гипохлорида кальция [26], а 9 бромокарвон (б) является продуктом, полученным в реакции карвона с NBS [27]. В результате взаимодействия бромоводорода с рацемическим карвоном в ледяной уксусной кислоте был получен продукт присоединения по экзоциклической двойной связи карвона (8) [28]. Реакции карвона с РЫСЬ или РЫС12/ h в метаноле протекают селективно с образованием соответствующих продуктов галогенметоксилирования (9,11) экзоциклической двойной связи [29], а взаимодействие N-бромсукцинимида с (-)-карвоном в смеси метанола и дихлорметана приводит к образованию продукта (10) [27]. Взаимодействие эквимолярных количеств амина и карвона в толуоле в присутствии каталитических количеств п-толуолсульфокислоты приводит к образованию оснований Шиффа (12-15) [30,31]. При обработке карвона избытком гидроксиламина и замещенными гидроксиламинами образуются гидроксоаминокарвоксимы различной структуры (16-18) [32,33]. N-OH N -ОН Jx N-ОСОС6Н5 НОШ /Ч 16 17 18 Имеются сведения [34] о получении на основе (-)-карвона эпоксигидразона (19) следующей структуры: Имеется ряд работ, посвященных изучению взаимодействия селенидов с а,[3- ненасыщенными карбонильными соединениями [11,35]. Реакция (-) -карвона с фенилселенидом натрия в этаноле, катализируемая уксусной кислотой, приводит к образованию единственного изомера, выделенного колоночной хроматографией на силикагеле. [36] Схема 6
Авторы предполагают, что атака реагента на атом С-б осуществляется с наиболее доступной в стерическом плане стороны молекулы, что приводит к образованию продукта с аксиальным расположением -SePh группы (20). Имеется работа [37] по региоселективному фосфорилированию карвона (1). Установлено, что диэтилоксофосфонат карвона (21), полученный действием диэтилфосфата натрия на карвон, склонен к изомеризации и при комнатной температуре образует равновесную смесь (21а) и (216). По мнению авторов, реакция начинается с атаки диэтилфосфит аниона с наиболее доступной стороны эндоциклической двойной связи, с последующим присоединением протона. Действие триметилсилил хлорида (TMSCI) на (+)-дигидрокарвон (23) в основных условиях [38] приводите реакции с участием карбонильной группы, а последующие депротонирование триэтиламином приводит к образованию продукта (24).
Нуклеофильное тиилирование карвона
В продолжение исследования реакционной способности карвона нами были проведены реакции нуклеофильного тиилирования карвона в присутствии этилата натрия. Имеющиеся в литературе данные о взаимодействии различных нуклеофилов с карвоном свидетельствуют о том, что нуклеофильной атаке могут подвергаться как энЭо-циклическая двойная связь, так и оксо-группы молекулы терпена [8,10,30,33,147]. Исследования, проведенные ранее в нашей лаборатории, показали перспективность использования меркаптанов в качестве сульфидирующих агентов в реакциях с окисями монотерпенов, в то время как сами терпены в данных условиях в реакцию не вступают [149-151]. Особенности строения карвона, а именно - наличие рядом с эпициклической кратной связью электроноакцепторной оксо-группы, позволило нам осуществить реакции нуклеофильного тиилирования с участием этого монотерпеноида и тиолов, а также впервые получить на основе карвона аддукты с тиолами, образующимися in situ из изотиурониевых солей (ИТС) в присутствии этилата натрия. Реакции нуклеофильного тиилирования карвона 2-меркаптоэтанолом, пропилмеркаптаиом, этандитиолом, димеркаптоэтил сульфидом и солями изотиурония общей формулы RSC(NH)NH2-HX (R - СН2=СН-СН2-, -ВД-т-О-С6Н5, Х= -Вг, -CI) были проведены нами в этаноле, при 90С, в присутствии избытка этилата натрия. Соли S-аллил- и S-феноксибензилизотиурония использовались в кристаллическом состоянии. Соотношение карвон, тиол составляло 1:2. Продукты реакций 73-77 выделены колоночной хроматографией на силикагеле в виде маслянистых жидкостей.
Реакции карвона с пропилмеркаптаном и 2-меркаптоэтанолом в основной среде в каждом случае завершились образованием единственного продукта (73,74), выделенного колоночной хроматографией на силикагеле. Схема 33 В ИК спектрах соединений 73,74 присутствует полоса характеристических колебаний карбонильной группы (1700 см") и экзо-циклической двойной связи (890, 1650 см"1). ИК спектр соединения 74 (продукт реакции карвона с 2-меркаптоэтанолом) содержит также полосу валентных колебаний гидроксильной группы (3560 см"1). Установлено, что реакции карвона с 2-меркаптоэтанолом и пропилмеркаптаном в присутствии этилата натрия проходят с участием исключительно эндоциклической двойной связи. В соответствии с данными хромато-масс спектрометрии, соединения 73,74 представляют собой продукты присоединения одной молекулы тиола к одной молекуле карвона (m/z= 226 (73), 228(74)). В спектре ЯМР 13С соединения 74 имеется соответствующий набор сигналов: в частности, в области 210.3 м.д. (С=0), 111.5 и 147.1 м.д. ()С=СНг), 62.1 м.д. (ОСН2), 46.9 (CH2S), причем каждый из них представлен двумя линиями, близкими по химическим сдвигам. Удвоение количества линий углеродных атомов в спектре ЯМР ЬС соединения 74, а также присутствие двух близкорасположенных пиков с m/z=226 и соотношением 10:1 на хроматограмме хромато-масс спектра соединения 73 свидетельствует о том, что сульфиды 73\74 не являются индивидуальными соединениями, а представляют собой смесь двух стереоизомеров. Особенностью ПМР спектра соединения 74 является наличие двух близкорасположенных триплетных сигналов протонов -СН2ОН группы с одинаковыми КССВ (3,69, 3.84 м.д., 5.9 Гц) и соотношением интегральных интенсивностей 2.5 : 1. Спектры ПМР аддуктов 73,74 содержат одинаковый набор сигналов, за исключением областей, в которых резонируют сигналы протонов соответствующих SR-групп. Наличие в области слабых полей сигнала протонов только экзо-циклической двойной связи (4.72 м.д., м) (цифры приведены для соединения 74), а также дублета в области 1.19 м.д. (6.5 Гц), соответствующего протонам метилы-юй группы при атоме С-2, свидетельствует о том, что присоединение произошло с участием э do-циклической ДВОЙНОЙ связи. На образование продукта 73 в виде смеси двух изомеров указывает присутствие в спектре ПМР двух близкорасположенных сигналов протонов СНггрупп при циклогексановом кольце в виде синглета и двух дублетов с J=2.8 Гц, что свидетельствует об экваториальном расположении метильной группы в обоих изомерах (рисунок 4).
Имеющиеся спектральные данные не позволяют нам сделать вывод о том, какой именно стереоизомер является основным в соединениях 73 и 74, поскольку в ПМР спектрах сигнал соответствующего протона (Н-3) накладывается на сигналы протонов метил еновых групп сульфидного фрагмента или ментанового остова молекулы. О том, что сигнал метинового протона при атоме С-3 находится в области от 2 до 3 м.д. свидетельствуют данные HETCOR. спектра (рисунок 10), в котором имеются два близкорасположенных кросс-пика для атома С-3 (49.6 м.д.) и соответствующего протона (2.29 и 2.5 м.д.), что подтверждает существование соединения 74 в виде двух стереоизомеров. В спектре имеются также кросс-пики, свидетельствующие о наличии двух СН20 фрагментов ( 61.3 м.д. (С-12) - 3.84 м.д. и 62.Ы.Д. (С-12) - 3.69 м.д). Соответствующие кросс-пики, подтверждающие предложенную структуру имеются и в спектрах 2D-COSY и NOESY (рисунок 11,12). В частности, в спектре 2D-COSY имеется кросс-пик между протонами фрагментов СН20 и CH?S, и кросс-пики между метиновым протоном при атоме С-3 и протонами при атомах С-2 и С-4, сигналы которых находятся в области от 1 до 2 м.д. Образование стереоизомерных сульфидов связано с тем, что эндо-циклическая двойная связь карвоыа является диастереотопной, то есть нуклеофильная атака на [3-углеродный атом сопряженной системы может происходить с равной степенью вероятности и с той, и с другой стороны молекулы, но с разными скоростями.
Реакция карвеола с моно- и бифункциональными тиолами в присутствии эфирата трехфтористого бора
Следующим этапом нашей работы являлось изучение реакционной способности производного (-)-карвона - спирта карвеола. Согласно данным хромато-масс-спектрометрии, полученный в нашей лаборатории восстановлением карвона тетраборатом натрия моноциклический спирт ментанового ряда карвеол (5) является смесью цис-(5а) и шранс-изомеров (56) в соотношении 12; 1, Схема 37 Существенное преобладание в смеси г/ис-изомера, очевидно, связано с облегчением подхода комплексного восстанавливающего реагента с наиболее стерически доступной для атаки а-стороны молекулы карвона. Изучение химического поведения карвеола было начато в середине XX века. Получение ацетатов цыс- и транс-карвеола описано несколькими авторами, впервые - R.H. Reitsema в 1953 году [153-154], В статве В. Ravindranath [155] обсуждается бимолекулярный механизм кислотно катализируемой реакции уис-карвеола с трифенилфосфином (PPh3 - ССЦ), протекающей через промежуточное образование хлорида алкокситрифенилфосфония и приводящей к шрднс-карвилхлориду. Карвилдиэтилфосфатв! на основе цис- и /иранс-карвеолов полученві в 1995 году реакцией этих аллильных спиртов с диэтилхлорфосфатом [70]. A.M. Sanseverino с сотр. в 2000 году зафиксировали участие ОН-группы траис-карвеола в реакции иодирования в присутствии солей металлов, приводящей к образованию оксациклического соединения на основе трднс-карвеола [156],
Нами были изучены реакции взаимодействия карвеола (5) с этандитиолом, изопропилмеркаптаном и метил меркаптоацетатом, в присутствии каталитических количеств кислоты Льюиса - эфирата трехфтористого бора (схема 38). Использование в качестве катализатора реакции эфирата трехфтористого бора оказалось более эффективным по сравнению с хлористым цинком, так как применение последнего приводило к увеличению времени протекания реакции и низкой конверсии исходного терпена. По данным хромато-масс-спектрометрии, продукты реакции карвеола с тиолами (80-82) представляют собой неразделимую смесь двух изомеров (а,б) в соотношении 5:1 (80), 6:1 (81), 6:1 (82), с массой молекулярного иона соответствующей продукту присоединения к карвеолу одной молекулы тиола минус молекула воды. В спектре Я.МР С соединения 82 присутствуют сигналы атомов углерода эндо- (127.4. 128.3 м.д.) и экзо-циклических связей (144.5, 150.0 м.д.), двух атомов углерода СНдО-групп (53.0, 55.0 м.д.), двух углеродных атомов -SCH2-rpynn (42.5, 43.5 м.д.), а также сигналы атомов углерода ментанового остова (36.0-20.0 м.д,). Сигнал каждого углеродного атома представлен двумя линиями, близкими по химическим сдвигам, что указывает на образование смеси двух изомеров. В ПМР спектре соединения 81 имеется два дублета протонов метальных групп (1.25 и 1.29 м.д.) и мультиплет метинового протона (2.95 м.д.) изопропильного фрагмента с одинаковой КССВ (7.2 Гц), синглет метинового протона фрагмента -CHS- (3.18 м.д.), и сигналы протонов эндо- (5.50 м.д.) и экзо-циклических кратных связей (4.70 м,д). Присутствие в спектре только экваториально расположенного метинового протона свидетельствует об аксиальном расположении сульфидной группы в преобладающем изомере (81а). По данным хромато-масс-спектрометрии, минорный изомер соединений (806 -826) имеют идентичный с основным изомером характер фрагментации, отличаясь от него только интенсивностью "осколков".
В связи с этим, можно предположить, что он содержит экваториально расположенную SR-rpynny. Аналогичное протекание реакции с образованием неразделимой смеси двух стереоизомеров было ранее установлено группой японских авторов при изучении реакции карвеола с диэтилхлорфосфатом [70] и в реакции ацетатов карвеола с триметилалюминием [157]. Особенностью хромато-масс спектра является присутствие на хроматограмме сигнала с m/z 152, соответствующего уис-карвеолу. Стереоизомерные карвеолы характеризуются различной реакционоспособностью; так если шршокарвеол реагирует полностью, 50% г./ш карвеола не вступает в реакцию. Очевидно, аксиальное расположение ОН-группы в тран с-карвеоле приводит к возникновению пространственных напряжений, что обусловливает более низкую энергию его активации и большую реакционоспособность транс-карвеола по сравнению с его цис-изомером [144]. Таким образом, реакции карвеола с тиолами в присутствии кислоты Льюиса протекают с замещением ОН- группы на сульфидную функции с образованием смеси стереоизомеров.
Следующим этапом нашей работы явилось изучение реакционной способности другого терпенового спирта - а-терпинеола, имеющего в своем составе гидроксильную группу не сопряженную двойной связью. Анализ литературных данных свидетельствует о том, что особенности химического поведения а-терпинеола (83), имеющего в составе два конкурирующих реакционных центра (двойная внутрициклическая связь и гидроксильная группа), заключаются в его способности вступать как в реакции присоединения по двойной связи [156], так и в реакции с участием ОН-группы, приводящие к образованию оксациклических соединений цинеольной структуры [158]. Нами была изучены реакции взаимодействия а-терпинеола (83) с 2-меркаптоэтанолом, этандитиолом, меркаптоуксусной кислотой и метилмеркаптоацетатом в присутствии каталитических количеств кислоты Льюиса - BF3 Et20 (схема 39).
Реакции карвеола и а-терпинеола с тиолами
К раствору 0.0066 М монотерпена в СН2С12 добавили при комнатной температуре и перемешивании 0.0112 М меркаптана в 20 мл СН2С12 и несколько капель кислоты Льюиса - эфирата трехфтористого бора . Через 3-5 часов к реакционной смеси добавили 200 мл воды, экстрагировали СН2С12, сушили MgS04. После удаления растворителя соединения (80-82 и 84-86) очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (ПЭ-ДЭ 1:1 (82,84,85); ПЭ-ДЭ 10:1(81,86); ПЭ-ДЭ 15:1(50). Выходы соединений рассчитаны после их выделения колоночной хроматографией на силикагеле: - 62%-68%. Данные ПМР спектроскопии всех продуктов приведены в таблицах II (для продуктов из карвеола), III (для продуктов из а-терпинеола); J т С спектроскопии соединений 82 и 85 в таблице V; Масс-спектрометрии соединений 80,81, 84-86- в таблице VII. В колбу с мешалкой и капельной воронкой поместили 0.2 моль N-БСИ, 100 мл 1,4-диоксана, 50 мл Н20, 10 г СаСО з- При перемешивании добавили 0.1 моль (-)-карвона. Реакционную смесь перемешивали 6 часов, затем выливали в Н20 и отфильтровывали через воронку Бюхнера. Водный фильтрат экстрагировали эфиром, объединенные эфирные вытяжки промывали водой, затем 5 %-ным раствором Na2S203, сушили MgS04. После отгонки эфира реакционная смесь очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход продуктов, рассчитанный после их выделения колоночной хроматографией на силикагеле : 48%(5S) (m/z 231), 44%(89) (ra/z 247) и 8% (90). Данные ПМР спектроскопии продуктов 89+90 приведены в таблице IV; Масс-спектрометрии - в таблице VIII. После отгонки эфира в колбу с мешалкой прикапывали 10%-ный водно-спиртовый раствор КОН (15.0 г КОН, 15 мл Н20, 150 мл С2Н5ОН). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре, после чего сливали в воду и экстрагировали эфиром. Эфирные вытяжки промывали водой до нейтральной реакции и сушили Na2S04, После отгонки эфира реакционная смесь очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход продуктов, рассчитанный после их выделения колоночной хроматографией на силикагеле : 65%(88) (m/z 231), 35%(44) (m/z 166). Реакционную смесь состоящую из 0.456 г (0.003 М) 1,2-окиси карвона и 0.0045 М соли аллилизотиурония CH2=CH-CI-I2SC(NH)NH2 НС1 в р-ре EtONa, полученном из 0.138 г (0..006 М) Na и 30 мл абсолютного EtOH, о о перемешивали при 80 С 2-5 ч., после чего охлаждали до 20 С, промывали водой, обрабатывали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали раствором NH4C1, водой, сушили MgS04. После удаления растворителя продукт реакции (99) выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле смесью гексан-эфир с содержанием последнего от 20 до 50 % .
Данные ПМР спектроскопии продукта приведены в таблице IV ; Масс-спектрометрии - в таблице VTTL 1,2 окиси карвона 0.456 г (0.003 М) нагревали при 80 С 4 ч. в растворе EtONa, полученном из 0.138 г (0.006 М) Na и 30 мл абсолютного EtOH, после чего охлаждали до 20 С, промывали водой, обрабатывали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали р-ром NH4C1, водой, сушили MgS04. Реакция по данным ТСХ завершилась с образованием одного продукта. По данным хромато-масс спектрометрии, полученное соединение представляет собой смесь трех изомеров в соотношении 5:3:1 с m/z 212. 1. Реакции (-)-карвоиа с тиолами в условиях катализа хлористым цинком протекают с участием эндо-циклической двойной связи и оксо-группы с образованием полифункциональных тиотерпеноидов, меркаптоуксусная кислота присоединяется по эндо-циклической двойной связи, а преимущественным местом атаки эфиров меркаптоуксусной кислоты является стерически более доступная Э7оо-циклическая связь (-)-карвона. 2. Реакции (-)-карвона с тиолами и солями изотиурония в присутствии этилата натрия протекают с участием эн Эо-циклической двойной связи, за исключением реакции с солью S-аллилизотиурония, в которой зафиксировано образование бис-сульфида ментеновой структуры. 3.
Окисление (-)-карвона пероксидом водорода в щелочной среде приводит к образованию цис-1,2-оксида в качестве основного продукта. Эпоксидирование карвона по методу Б.А.Арбузова протекает по экзо-циклической связи с образованием 8,9-оксида карвона в качестве минорного соединения. В реакции 1,2-оксида карвона с солью S-аллилизотиурония в присутствии этилата натрия наблюдается изомеризация окиси в непредельные кетоспирты, 4. Взаимодействие карвеола с тиолами протекает с замещением гидроксильной группы на сульфидную функцию и является удобным способом синтеза терпенсульфидов. 5. Реакции а-терпинеола с тиолами в присутствии кислоты Льюиса приводят к образованию смеси региоизомерных терпенсульфидов. 6. Биологические испытания на антимикотическую активность исходных терпенов и терпенсульфидов показали, что из терпенов наиболее высокую фунгистатическую активность проявляет а-терпинеол, некоторые терпенсульфиды на основе бифункциональных тиолов показали умеренную активность в отношении плесневых и дрожжеподобных грибов.
