Сывороточный HER-2/neu у больных первичным раком молочной железы Широкий Вячеслав Павлович

Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - 240 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Широкий Вячеслав Павлович. Сывороточный HER-2/neu у больных первичным раком молочной железы : автореферат дис. ... кандидата медицинских наук : 14.00.14 / Широкий Вячеслав Павлович; [Место защиты: Рос. онкол. науч. центр им. Н.Н. Блохина РАМН]. - Москва, 2007. - 23 с. РГБ ОД,

Введение к работе

Актуальность темы

Белок HER-2/neu, продукт онкогена сегЬВ-2, принадлежит к семейству четырех трансмембранных рецепториыхтирозинкиназ, называемому по своему наиболее известному представителю семейством рецептора эпидермалыюго фактора роста (РЭФР). Основной особенностью рецепторных тирозинкиназ является трансмембранная локализация и необходимость во взаимодействии с соответствующим лигандом (активирующим фактором) для реализации кииаз-ной активности и последующих биологических эффектов (митогенного, анти-аиоитотического и др.)- После активации рецепторы семейства РЭФР образуют гомо- и гетеродимеры, при этом во многих случаях наиболее активными являются структуры с участием HER-2/neu, не имеющего собственного лиганда. Таким образом, HER-2/neu - это уникальный рецептор-диспетчер, который, не взаимодействуя ни с одним из известных факторов роста, активирующих родственные рецепторы, является, тем не менее, ключевым звеном передачи мито-генных сигналов всех ЭФР-подобных пептидов.

Гиперэкспрессия или амплификация гена HER-2/neu, по данным некоторых авторов, оказывает неблагоприятное влияние па безрецидивную выживаемость больных раком молочной железы без метастазов в лимфатические узлы. Опубликованы данные, свидетельствующие о том, что опухоли с амплифици-рованным геном HER-2/neu слабо реагируют на эндокринную терапию, но чувствительны к химиотерапии. В настоящее время принято считать также, что больным с HER-2/пеи-положительными опухолями следует рекомендовать более интенсивные режимы химиотерапии, чем больным с опухолями, не имеющими повышенной экспрессии этого онкогена. Однако, особый интерес исследование экспрессии HER2/neu стало вызывать после появления препарата Гер-цептин, представляющего собой гуманизированные антитела к HER-2/neu, и необходимость определения группы больных подлежащих таргетной терапии.

Общепринятым и наиболее адекватным методом оценки чувствительности является использование иммуногистохимического окрашивания опухолевых тканей на белок HER-2/neu (р185) с последующей хоценкой амплификации гена с-егЬВ-2 методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) в спорных случаях. В то же время, одним из ведущих современных направлений в области исследования биомаркеров является разработка менее инвазивных сывороточных тестов, способных заменить (или дополнить) исследования на тканевом уровне. Наличие у HER-2/neu как внутриклеточной, так и экстрацелюлярой части приводит к тому, что в процессе димеризации может происходить деградация молекулы рецептора и миграция его внешнего домена в межклеточную среду. Эта особенность и легла в основу разработки иммуиоферментных систем для определения растворимого HER-2/neu в сыворотке крови. Определение растворимой формы HER-2/neu в сыворотке крови в качестве дополнения или замены уже существующих методик оценки HER-2-статуса, и является наиболее интересным и перспективным. В литературе уже опубликованы результаты, свидетельствующие о перспективности этого направления, тем не менее, признается необходимость дальнейшего набора материала и выработки четких количественных критериев.

Цель исследования

Изучение растворимого HER-2/neu в сыворотке крови больных раком молочной железы.

Задачи исследования

1, Определить иммуногистохимическим методом степень экспрессии рецептора HER-2/neu в первичной опухоли больных I-III ст. раком молочной железы. Оценить взаимосвязь экспрессии HER-2/neu с клиническими и морфологическими показателями.

2, Определить иммуноферментным методом концентрацию растворимого HER-2/neu в сыворотке крови больных доброкачественными новообразованиями и первичным раком молочной железы.

3, Определить пороговый уровень сывороточного HER-2/neu для больных с доброкачественными изменениями молочных желез. 4. Проанализировать взаимосвязь концентрации растворимого HER-2/neu в сыворотке крови с клиническими (стадия заболевания, размер опухоли, статус лимфатических узлов, возраст и овариально-менструальный статус больных), морфологическими и рецепторными характеристиками больных РМЖ.

5. Оценить динамику изменения концентраций внеклеточного домена HER-2/neu в сыворотке крови больных РМЖ в послеоперационном периоде.

Научная новизна и практическая значимость

Впервые исследовано содержание растворимой формы рецептора HER-2/neu в сыворотке крови большой группы больных РМЖ различных стадий и оценена динамика изменений этого показателя в процессе лечения. Изучена взаимосвязь сывороточной концентрации HER-2/neu с основными клинико-морфологическими особенностями опухолей, уровнем экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, течением заболевания, а также с экспрессией HER-2/neu в опухолевой ткани. Показано, что содержание HER-2/neu в сыворотке крови больных РМЖ с высокой или умеренной экспрессией HER-2/neu в опухоли повышено по сравнению с больными доброкачественными новообразованиями молочных желез и по сравнению с группой больных с низкой экспрессией HER-2/neu. Удаление первичной опухоли в группе больных с повышенным уровнем сывороточного HER-2/ncu приводило к достоверному снижению этих показателей в послеоперационном периоде.

В результате проведенного исследования оценена информативность неин-вазивного метода оценки экспрессии HER-2/neu (по уровню его растворимой формы в сыворотке крови) для использования в качестве маркера, позволяющего неинвазивным методом оценивать HER-2 статус, и показана перспективность изучения данного маркера для определения эффективности проводимого лечения. Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 101 странице машинописного текста, содержит 24 таблицы и 10 рисунков. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», изложения собственных результатов, обсуждения и выводов. Список литературы включает 153 источника, в том числе 4 отечественных и 149 иностранных.