Введение к работе
Актуальность темы
Меланома кожи представляет особую проблему в клинической онкологии. Во-первых, заболеваемость ею в экономически развитых странах растет быстрее, чем заболеваемость другими формами злокачественных опухолей (D.Rigel, 1996). Во-вторых, меланома кожи относится к наружным опухолям, не требующим специальной диагностики; смертності, от меланомы может быть эффективно снижена за счет ранней диагностики и своевременного лечения (R.Marks, M.Urist, 1996). В-третьих, меланома кожи даже среди онкологов считается опухолью с непредсказуем!.їм і єменцем. При этом последнее утверждение не только ошибочно, но и опасно, так как формирует неправильное отношение врача к болезни и влечет за собой, как правило, назначение неадекватного лечения. Прогноз при ме-ланоме кожи хорошо изучен. Доказано, что она не является фатальной болезнью и вероятность появления метастазов напрямую связана с микростадией болезни (C.Balch, 1985, U.Veronesi, N.Cascinelli, 1988,1991). От микростадии зависит очередность появления метастазов в лимфатических узлах и внутренних органах. Знание этих особенностей позволяет оптимальным образом планировать лечение для локальной и локально-регионарной стадий болезни. Достигнутые в этих вопросах успехи напрямую связаны с почти тридцатилетней деятельностью Меланомной Группы - международного сообщества онкологических клиник при Всемирной Организации Здравоохранения^. Veronesi, N.Trapeznikov, N.Cascinelli et.al, 1977, 1988, 1991). С момента ее основания Онкологический Научный Центр РАМН им.Н.Н.Блохина является постоянным научным партнером Меланомной Группы. Деятельность ОНЦ РАМН согласуется с двумя основными функциями Меланомной группы ВОЗ: а) организацией
4 и проведением клинических исследований; б) внедрением результатов исследований в клиническую практику в рамках программы но обучению.
Клинические исследования являются бесспорно основными источниками получения новых знаний, касающихся биологических свойств опухоли и их изменений под воздействием лечебных мероприятий. Опыт отдельных клиник не в силах заменить эффективно опыт коллективных знаний, полученный в ходе рандомизированных проспективных исследований. Фактически этот опыт отражает эволюционный путь развития клинической онкологии в выработке наиболее адекватных методов лечения меланомы кожи. Совершенно очевидно, что проблема лечения злокачественных опухолей и меланомы кожи в частности не может быть решена революционным внедрением единого совершенного метода лечения. Поэтому, основой для грамотного лечения меланомы кожи могут служить результаты многочисленных клинических протоколов Меланомной Группы ВОЗ, в ходе которых был накоплен репрезентативный клинический материал, разработана методология самих исследований и получены наиболее достоверные выводы. Это особенно валено при планировании лечения больных с локальной и локально-регионарной меланомой кожи. На этих стадиях процесса длительное излечение от болезни может быть достигнуто за счет хирургического лечения в нужном объеме и эффективного профилактического лекарственного лечения, назначаемого после радикальной операции. Наибольший опыт в этой области имеется у Меланом ной Группы ВОЗ и ее постоянных научных партнеров - крупных онколо гических Центров в разных странах. В России такими центрами являюта ОНЦ РАМН им.Н.Н.Блохина и НИИ Онкологии им.Н.Н.Петрова.
В рамках проекта Меланомной Группы ВОЗ по распространению і внедрению результатов клинических исследований, каждый сотруднича ющий с ней центр имеет доступ к единому Регистру данных и возмож ность самостоятельной аналитической работы с ними. Это положение со
5 ответствует коллективному принципу деятельности Меланомной Группы ВОЗ, когда все сотрудничающие с ней центры обладают равными нравами на совместно собранный материал и могут самостоятельно адаптировать полученные данные в соответствии с национальными особенностями онкологической службы своих стран.
Научный Совет Меланомной Группы ВОЗ приветствует и инициирует подобную деятельность сотрудничающих центров, т.к. считает это эффективным способом внедрения полученных ранее совместных результатов.
Несмотря на клинический опыт отдельных центров и клиник пашей страны, лечение локализованной меланомы кожи сильно варьирует и нередко носит эмпирический характер. Существуют большие расхождения во мнениях по вопросам объема иссечения первичной опухоли и выполнению дополнительных профилактических лимфаденэктомии. Отсутствуют единые подходы к определению групп риска, которым после операции показано профилактическое лекарственное лечение. I lev доста точных данных об эффективности лекарственной профилактической терапии, не обоснован разумный выбор наиболее активных препаратов.
Все это свидетельствует о несомненной актуальности выбранном темы. Опыт ОНЦ РАМН как участника различных международных программ в рамках Меланомной Группы ВОЗ может быть полезен для выработки наиболее оптимальных методов лечения больных с меланомой кожи.
Цель исследования
Выработать и рекомендовать оптимальные методы лечения больных с локальной и локально-регионарными стадиями меланомы кожи на основании опыта ОНЦ РАМН в сотрудничестве с международной Меланомной Группой ВОЗ.
Задачи исследования
-
Оценить результаты профилактических лимфаденэктомий при меланомах кожи дистальных отделов конечностей.
-
Определить эффективность профилактических лимфаденэктомий при инвазивных формах меланом кожи туловища с толщиной опухоли > 2 мм.
-
Обосновать возможности экономного иссечения поверхностных форм меланомы кожи с толщиной опухоли < 2 мм.
-
Изучить эффективность профилактической иммунотерапии синтетическим индуктором интерферона POLY-A/POLY-U у больных, хирургически излеченных от регионарных метастазов.
-
Оценить возможности использования малых доз рекомбинантного лейкоцитарного интерферона Роферона-А в режиме 2-летней профилактической иммунотерапии у больных после хирургического излечения регионарных метастазов.
-
Определить токсичность и эффективность 3- месячной профилактической иммунотерапии Реафероном - рекомбинантным интерфероном отечественного производства, у больных с инвазивными формами меланомы кожи высокого риска послеоперационного развития метастазов (pT3.4,No, Mo).
-
Обосновать и разработать методику 12-месячной профилактической иммунотерапии малыми дозами ГМ-КСФ у больных с первичной, хирургически излеченной меланомой кожи, наиболее высокого риска последующего метастазирования (pT4,No,Mo).
Научная новизна работы
Для выполнения первых 5 задач нами использован компьютерный регистр Меланомной Группы ВОЗ, содержащий данные по 2436 больным
7 с меланомой кожи, которые были включены в пять клинических программ.
Анализ наиболее крупного в мировой практике клинического материала с применением современных методик статистического обсчета позволяет представить высоко достоверные данные по следующим вопросам.
Во-первых, рутинное выполнение профилактических лнмфаденэк-томий при меланомах кожи дистальных отделов конечностей не показано, так как частота обнаружения скрытых метастазов не превышает частоты выявляемости метастазов в процессе только динамического наблюдения.
Во-вторых, при инвазивных меланомах кожи туловища с толщиной опухоли > 2 мм рутинное выполнение профилактических лимфадеткто-мий может быть рекомендовано только больным с промежугочной толщиной опухоли (от 2 до 4 мм).
В-третьих, при поверхностных меланомах кожи с толщиной опухоли < 2 мм экономное иссечение первичного очага опухоли с отступом на 1 см. от краев образования является адекватным и не увеличивает риск возникновения местного рецидива.
В-четвертых, профилактическое применение индуктора интерферона POLY-A/POLY-U в послеоперационном периоде у больных с излеченными регионарными метастазами не имеет преимуществ перед чисто хирургическим методом их лечения.
В-пятых, длительная профилактическая иммунотерапия малыми дозами рекомбинантного интерферона Роферона-А, назначаемая больным с излеченными регионарными метастазами является единственным эффективным методом, предупреждающим последующее метастазирование.
Выполнение двух последних задач позволило установить эффективность Реаферона - отечественного рекомбинантного интерферона в качестве иммунопрепарата для профилактики метастазов мелаиомы у больных с высоким риском их развития после иссечения инвазивной первичной
8 опухоли (pT3-4,No,Mo). Впервые для больных с наиболее высоким риском появления метастазов после удаления первичной опухоли (pT4,No,Mo) в качестве их профилактики использована длительная терапия малыми дозами ГМ-КСФ. Полученные данные могут быть весьма полезны при планировании использования ГМ-КСФ с другими биологическими модуляторами иммунного ответа.
Практическая значимость работы
В работе использован опыт Онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН и его постоянного международного научного партнера - Меланомной Группы ВОЗ. На основе проведенных совместных проспективных рандомизированных клинических программ в регистр МГ ВОЗ включено 2436 больных. Проведен современный статистический анализ изучаемых методов лечения, получены достоверные выводы по адекватному использованию этих методов. Благодаря грамотной методологической базе каждого исследования разработаны рекомендации по совершенствованию хирургических методов лечения больных с первичными меланомами кожи. Дана точная оценка эффективности профилактического удаления регионарных лимфатических узлов у больных с разным прогнозом заболевания. Убедительно продемонстрировано, что для первичных неинвазивных меланом кожи консервативная хирургическая тактика является обоснованной и должна вытеснять использование традиционных расширенных подходов. Показаны наиболее оптимальные и эффективные схемы современного профилактического лечения как у больных, излеченных хирургически от первичной меланомы кожи высокого риска метаста-зирования, так и у больных с излеченными регионарными метастазами.
Внедрение результатов исследования
Практические рекомендации, сформулированные в исследовании, внедрены в практику работы кафедры онкологии Московской Медицин-
9 ской Академии им.И.М.Сеченова и Академии последипломною образо-вания врачей Минздрава Российской Федерации, хирургического отделения общей онкологии, отделения амбулаторных методов диагиосіики и лечения НИИ клинической онкологии Онкологическою научного центра нм.Н.Н.Блохина и 62 Московской городской онкологической больницы.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на 368 заседании онкологического общества г.Москвы и московской области (Москва 1990);
на научной конференции по диагностике и лечению меланомы кожи в рамках Европейской Школы онкологов (Москва ,1995);
Российском национальном Конгрессе "Человек и лекарство1' (Москва, 1996);
Республиканском научном симпозиуме по пролифератиниым заболеваниям кожи (Москва ,1996);
1-ом съезде онкологов стран СНГ (Москва, 1996);
2-ой международной конференции по профилактической терапии меланомы кожи (Лондон, 1997).
Диссертация апробирована 25.02.97 г. на совместной научной конференции с участием хирургических отделений общей онкологии и диагностики опухолей, отделений химиотерапии и амбулаторных методов диагностики и лечения, отдела медицинской онкогенетики и кафедры онкологии Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова.
Публикации
Основные результаты исследования отражены в 15 научных публикациях.
10 Объем и структура диссертации.
Диссертация состоит из введения и двух частей, содержащих в общей сложности 2 главы литературного обзора и 7 глав с результатами собственных исследований, а также заключения, выводов и указателя литературы.
