Введение к работе
Актуальность проблемы.
Несмотря на относительно невысокие показатели заболеваемости, рак вульвы остается важной медицинской и социальной проблемой (авторы). Медицинской, потому что, являясь визуально доступной формой рака, тем не менее, более 50% пациенток поступают на лечение с распространенными формами заболевания (Алейникова Т.П., 1972; Ашрафян Л.А. с соавт.,1999, Бохман Я.В.с соавт.,1987; Вишневская Е.Е.1994, Жаров А.В., 1995, Adams М. et al, 2001; Kirschner С. et al. 2001), а общая кумулятивная пятилетняя выживаемость колеблется от 31,7% до 44,3% (Ашрафян Л.А. с соавт. 1999; Бохман Я.В. 1989; Anthoney D.A. et al, 1996; Barret-Connor E. L. et al, 1991; Brinton L.A. et al, 1993; Kirschner C. et al., 2001). Социальной, потому что более 96% пациенток - это больные постменопаузального возраста, значительная часть которых пациентки старше 70 лет, имеющие многочисленные сопутствующие заболевания, что, зачастую, делает невозможным использование радикальных методов лечения (Ашрафян Л.А. с соавт., 1999; Жаров А.В. 1995).
Как ни при какой другой локализации гинекологического рака, рак вульвы тесно ассоциирован с постменопаузой, с инволютивно-атрофическими процессами этого периода жизни женщины. В этом одновременно и парадоксальная особенность этого заболевания и, возможно, ключ к разгадке, пониманию истинных механизмов его возникновения.
Вульва, являясь гормонозависимым наружным половым органом,
неминуемо должна рассматриваться как система, где экстраполированы
гормональная и инфекционная составляющие. В этом смысле в рамках
биологического взаимодействия макро-микроорганизм в зоне вульвы
возникают множество противоречий (гормональных, химических,
физических, биологических), нарушается годами сложившийся паритет
интересов, взаимозависимость многочисленных факторов. Любая
этиопатогенетическая концепция должна указать наиболее значимый
этиологический фактор и обозначить этапность формирования
таш1
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ { БИБЛИОТЕКА I
патологических процессов от нормы к конечному результату. Общеизвестно, что у подавляющего числа пациенток злокачественный процесс возникает на фоне возрастных инволютивных изменений вульвы. Остается открытым вопрос, каким образом на фоне атрофического состояния возникает высокопролиферативный процесс, каков механизм возникновения и усиления пролиферации эпителия вульвы. И здесь особое значение следует отвести склеротическому лишаю вульвы. Мы учитываем доминирующую точку зрения о том, что склеротический лишай не может и не должен рассматриваться в качестве облигатного предрака вульвы. Вместе с тем, именно на его фоне чаще всего впоследствии развиваются диспластические изменения и рак вульвы. Таким образом, склеротический лишай, как модель патологического процесса вульвы, требует своего рассмотрения с нескольких позиций. Во-первых, это заболевание возникает на фоне обязательного дефицита эстрогенов, клинически достаточно изучено, имеет четкую симптоматику и морфологические параметры. Во-вторых, склеротический лишай для пациенток постменопаузального периода является наиболее частым и обязательным этапом, предшествующий развитию рака вульвы. Иными словами, если с позиций морфогенеза склеротический лишай не может и не должен рассматриваться как облигатный предрак вульвы, то с клинических позиций он таковым, по сути, является.
Разрешение этих вопросов, в первую очередь, должно лежать в
русле изучения роли инфекционного начала, о чем в последние годы
свидетельствуют данные ряда исследователей (Кривец НА, 2001;
Mahmud N. et al, 1998). Действительно, одним из основных признаков начального этапа формирования склеротического лишая является отек и лимфогистиоцитарная инфильтрация субэпидермальных отделов, что свидетельствует о первоначальном воспалительном (инфекционном) их генезе. И в этом аспекте, вероятно, особое место следует отвести роли папилломавирусной инфекции, имеющей четко обозначенную тропность к плоскому эпителию. Во всем мире наблюдается рост больных, страдающих
папилломавирусной инфекцией (ВГТЧ) гениталий. Опасность этого заболевания заключается в высокой онкогенности вируса паппилломы человека, в особенности 16 и 18 серотипов.
В настоящее время имеются лишь единичные исследования, указывающие на возможную вероятность причастности папилломавирусной инфекции к развитию рака вульвы (Danos О. et al, 1982; Gregory P. et al, 1987). Но даже в рамках этих доказательств не совсем понятен механизм формирования злокачественного процесса, так как само по себе вирусоносительство не всегда ведет к развитию рака. В этом смысле присутствие вируса хоть и является обязательным, однако необходимы еще и ряд условий, способствующие реализации канцерогенного эффекта.
С учетом вышесказанного сформирована основная цель исследования - обосновать этиопатогенетическую модель рака вульвы. Реализации этой цели были подчинены следующие задачи:
-
изучить варианты гормонального гомеостаза у женщин постменопаузального периода (уровень стероидных гормонов и гонадоторопинов, характер минерализации костной ткани, уровень эстроген-рецепторов в основных тканях-мишенях: молочная железа, вульва, эндометрий);
-
изучить варианты гормонального гомеостаза у пациенток постменопаузального периода со склеротическим лишаем вульвы (уровень стероидных гормонов и гонадоторопинов, характер минерализации костной ткани, уровень эстроген-рецепторов в ткани вульвы);
-
изучить индекс массы тела у пациенток постменопаузального периода (контрольная группа), при склеротическом лишае и раке вульвы.
-
изучить характер микрофлоры вульвы в популяции женщин постменопаузального периода (контрольная группа), у пациенток со склеротическим лишаем и раком вульвы.
-
изучить частоту сочетания ВПЧ при склеротическом лишае и раке вульвы.
-
обосновать возможную модель канцерогенеза рака вульвы.
Научная новизна.
Впервые обоснованы принципы формирования гормонального гомеостаза у женщин постменопаузального периода, учитывающие не только фактор внеяичникового стероидогенеза, но и уровень эстроген-рецепторов в органах-мишенях. На основе этого выделены 4 варианта гормонального гомеостаза в постменопаузе. Впервые прослежены темпы падения эстроген-рецепторов в основных органах мишенях (молочная железа, эндометрий, вульва) у женщин в постменопаузе. Обоснована модель предрака вульвы — склеротический лишай в сочетании с метаболическим синдромом, с выраженными нарушениями микробиоценоза вульвы (ВПЧ) и высоким уровнем эстроген-рецепторов в базальном эпителии. На модели склеротического лишая выявлен эффект "реанимации" стероидных рецепторов в постменопаузе, что обосновывает целесообразность заместительной гормональной терапии в ситуациях с первоначально низким уровнем эстроген-рецепторов в органе-мишени. Впервые показана значимость инфекционного фактора в развитии склеротического лишая и рака вульвы. Практическая значимость.
В работе показана возможность на основе индекса массы тела, данных денситометрии формировать показания для гормональной терапии в постменопаузе, прогнозировать вероятное развитие инволютивных или гиперпластических процессов в тканях-мишенях, формируя мероприятия по профилактике и динамическому мониторингу. Опираясь на положение о 4 патогенетических вариантах постменопаузы, целенаправленно и обоснованно принимать решение в отношении заместительной гормональной терапии.
Обоснована необходимость широкого использования комплексного лечения склеротического лишая вульвы: сочетание заместительной гормональной и антибактериальной терапии.
На большом конкретном материале показаны существенные качественные сдвиги в микробиоценозе вульвы у пациенток постменопаузального периода от простой инволюции до рака вульвы. Это, в свою очередь, формирует четко обозначенные принципы первичной профилактики рака вульвы, выражающиеся в необходимости коррекции и контроля микробиоценоза вульвы на протяжении всей постменопаузы. Четкое дифференцирование серотипов при раке вульвы формирует более объективные критерии прогноза, что немаловажно при выборе объема лечебных воздействий. Положения, выносимые на защиту:
1.Вероятная модель постменопаузы формируется сочетанием гормонального фона (гипо- и гиперэстрогения), который обусловлен выраженностью метаболического синдрома и уровнем стероидных рецепторов в органах-мишенях. При этом можно дифференцировать его 4 варианта:
I вариант — гипоэстрогения в сочетании с низким уровнем ЭР в органах-
мишенях;
II вариант - гипоэстрогения в сочетании с высоким уровнем ЭР в органах-
мишенях;
III вариант - гиперэстрогения в сочетании с низким уровнем ЭР в органах-
мишенях;
IV вариант — гиперэстрогения в сочетании с высоким уровнем эстроген-
рецепторов в органах-мишенях.
2. Склеротический лишай в сочетании с ожирением и инфицированностью
ВПЧ формирует в биологическом отношении условия облигатного предрака
вульвы.
3.Патогенетические механизмы рака вульвы складываются из трех основных
факторов:
формирование атрофической инволюции вульвы;
стойкое нарушение микробиоценоза наружных половых органов;
метаболический синдром в сочетании с высоким уровнем эстроген-рецепторов в ткани вульвы;
4. ВПЧ является ведущим этиологическим фактором развития рака вульвы.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на Всероссийской научно-практической
конференции «Гинекологические и онкологические аспекты
постменопаузы», Москва, 18-20 апреля 2001 года, на Международной
конференции «Новые горизонты гинекологической эндокринологии»,
Москва, 9-12 сентября 2002 года, на научно-практической конференции
«Роль лучевой терапии в гинекологической онкологии», Обнинск, 2-3 апреля
2002 года, на конференции «Ранняя диагностика и лечение предраковых и
злокачественных заболеваний органов репродуктивной системы», Москва,
27-28 марта 2003 года, на Всероссийском форуме «Мать и дитя», Москва,
21-27 мая 2003 года, на конференции «Научно-технический прогресс
отечественной лучевой диагностики и лучевой терапии», Москва, 4-5 апреля
2004 года на научно-практической конференции Российского научного
Центра Рентгенорадиологии МЗ РФ, 15 апреля 2003 года.
Объем и структура диссертации
