Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 27
1.1. Синдром эндогенной интоксикации — фактор патогенеза опухолевой болезни 27
1.1.1. Патогенетические механизмы эндогенной интоксикации у онкологических больных 28
1.1.2. Метаболические сдвиги при злокачественном росте 33
1.2. Влияние комбинированного и комплексного методов лечения
на организм 45
1.3. Влияние многокомпонентного лечения на организм 52
1.4. Резюме 56
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 59
2.1. Общая характеристика больных злокачественными новообразованиями 60
2.2. Клиническая характеристика больных по непосредственным результатам специального лечения 83
2.3. Клиническая характеристика больных с гнойно-воспалительными осложнениями в зависимости от методов детоксикации 87
2.3.1. Методы детоксикации 90
2.4. Клиническая характеристика больных по непосредственным результатам многокомпонентного лечения 93
2.5. Системы оценки общего функционального состояния больных 96
2.6. Характеристика экспериментальных исследований 99
2.7. Методы исследования 100
2.8. Методы математической обработки результатов исследования 104
ГЛАВА 3. Оценка синдрома эндогенной интоксикации у онкологических больных по спин-меченым мембранам эритроцитов 106
3.1. Разработка лабораторной технологии оценки эндогенной интоксикации у онкологических больных 106
3.2. Оценка эндогенной интоксикации у больных лимфогранулематозом по параметрам спин-меченых
мембран эритроцитов 114
3.3. Оценка эндогенной интоксикации у больных лимфогранулематозом по биохимическим показателям 124
3.4. Резюме 131
ГЛАВА 4. Экспериментальные исследования 135
4.1. Биохимические изменения в гомеостазе в динамике развития альвеолярного рака печени у экспериментальных животных 136
4.2. Резюме 154
ГЛАВА 5. Метаболические сдвиги и их оценка у онкологических больных 160
5.1. Оценка биохимического статуса и клеточных тестов реактивности крови у онкологических больных до начала лечения 160
5.2. Состояние прооксидантно-антиоксидантного баланса у онкологических больных до начала лечения 186
5.3. Структурно-функциональное состояние транспортных систем крови у онкологических больных до начала лечения 200
5.4. Резюме 220
ГЛАВА 6. Биохимические сдвиги у онкологических больных при специальных методах лечения, диагностика, прогнозирование, коррекция 223
6.1. Биохимический стресс-синдром у онкологических больных при специальных методах лечения, диагностика и прогнозирование 223
6.2. Резюме 263
6.3. Оценка эффективности метаболической коррекции нарушений гомеостаза, обусловленных разлитым перитонитом, у онкологических больных с помощью разработанной программы детоксикации 271
6.4. Резюме 280
6.5. Оценка эффективности метаболической коррекции нарушений гомеостаза, обусловленных системной термохимиотерапией и искусственной гипергликемией, у больных далеко зашедшими и генерализованными формами злокачественных новообразований 286
6.6. Резюме 300
Заключение 306
Выводы 315
Практические рекомендации 319
Список использованных источников 321
- Синдром эндогенной интоксикации — фактор патогенеза опухолевой болезни
- Клиническая характеристика больных по непосредственным результатам специального лечения
- Разработка лабораторной технологии оценки эндогенной интоксикации у онкологических больных
- Биохимические изменения в гомеостазе в динамике развития альвеолярного рака печени у экспериментальных животных
Введение к работе
Комбинированные и комплексные методы лечения онкологических больных предусматривают выполнение неоадъювантной радио- или лекарственной терапии, хирургических вмешательств, адъювантных видов воздействия. При выборе патогенетически обоснованной программы лечения необходимо учитывать преморбидный фон пациента, функционально-метаболическое состояние гомеостаза, наличие паранеопластического синдрома, что непосредственно сказывается на определении тактики лечения и прогноза.
В настоящее время доказано системное воздействие злокачественной опухоли на организм-опухоленоситель, которое сопровождается клинически диагностируемым или скрытым пролонгированным развитием синдрома опухолевой интоксикации [29,50,83,86,169,176]. По механизмам развития и клиническим признакам опухолевая интоксикация является примером воздействия местного процесса на все жизненно важные системы и органы обеспечения и регуляции обмена веществ [24,38,59,73,77,91,145,157]. Патогномоничными критериями метаболических сдвигов у онкологических больных являются: нарушение биосинтетической функции печени и снижение содержания белка; увеличение продукции глюкокортикоидов, ускоряющих катаболизм тканевых белков и индуцирующих глюконеогенез; повышение концентрации небелкового азота и мочевины; интенсификация процессов свободнорадикального перекис-ного окисления липидов с развитием окислительного стресса; накопление в тканях и повышенное содержание в периферической крови свободного пула эндогенных водорастворимых и гидрофобных токсинов, блокирующих активные центры сорбции транспортных систем крови и способствующих прогрес-
8 сирующему развитию эндотоксикоза [5,10,47,60,103,167]. Основным методом лечения онкологических больных является радикальное хирургическое вмешательство. Совершенствование хирургической техники и современное анестезиологическое обеспечение значительно расширили возможности выполнения расширенных и реконструктивных хирургических вмешательств. Однако, имеющиеся метаболические нарушения у онкологических больных, хирургический стресс, обусловливают высокую степень риска в развитии гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде [6,11,26,53, 74,81,82,89,98,106,158].
Лечение тяжелых форм гнойно-воспалительных осложнений, к которым относятся несостоятельность швов анастомоза, перитонит, панкреатит, плевропневмония, эмпиема плевры является одним из сложнейших вопросов гнойной хирургии. Особую остроту и актуальность эта проблема приобретает в связи с отсутствием выраженной тенденции к снижению летальности при них [1,29,108,109,111,121]. Причиной высокой летальности является полиорганная недостаточность, развивающаяся вследствие выраженной эндогенной интоксикации, в то время как стандартные методы терапии не всегда эффективны [88,95,110,112,140].
В последние годы внимание исследователей привлечено к выяснению этиологической роли условно-патогенной микрофлоры в развитии гнойно-воспалительных осложнений. До настоящего времени практически неизученными остаются вопросы о биохимических изменениях у онкологических больных с послеоперационными осложнениями, осложнениями основного заболевания и факторах, обусловливающих их развитие [153,170,176,179,187,192].
9 Нет сведений о взаимосвязи степени метаболических нарушений, нозологической формы и распространенности опухолевого процесса.
В сложном многозвеньевом патогенезе эндотоксемия при тяжелых формах гнойно-воспалительных осложнений является одним из основных механизмов в нарушении биоэнергетических процессов в клетке, активации процессов пере-кисного окисления липидов, угнетении активности антиоксидантной системы. При развитии гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде у онкологических больных развивается сложный комплекс взаимосвязанных биохимических реакций, сопровождающих развитие процесса воспаления. В ряде случаев, несмотря на применение у больных всех имеющихся медикаментозных средств, включающих проведение сеансов экстракорпоральной детоксика-ции, использование современных антибактериальных препаратов, явления эндо-токсемии сохраняются. Решение проблемы коррекции эндогенной интоксикации может быть достигнуто за счет установления механизмов изменений гомеостаза больных и разработки высокочувствительных методов ее диагностики и оценки степени тяжести [164,177,178,181,183,186,199].
Диагностика эндогенной интоксикации основывается на комплексной оценке выраженности фактора агрессии, состояния детоксикационных систем и степени повреждения тканей. Состояние транспортных систем крови, пероксид-ного статуса и антиоксидантной защиты, органов детоксикации имеют прогностическое значение и их комплексное или селективное изменение в послеоперационном периоде требует коррекции лечебной программы.
Проведение интенсивных курсов полихимиотерапии и лучевого лечения у больных злокачественными новообразованиями сопровождается развитием по-
10 бочных реакций в виде лейко- и тромбоцитопении, анемии, нарушений функции желудочно-кишечного тракта, печени, почек, развитием посттерапевтических пульмонитов.
Разработка и широкое внедрение в клиническую практику ведущими белорусскими учеными [3,39,90] методов многокомпонентного лечения, включающих системную гипертермию, искусственную гипергликемию, полихимиотерапию, значительно расширили возможности эффективного лечения больных далеко зашедшими и генерализованными формами неорганных злокачественных опухолей за-брюшинного пространства, сарком мягких тканей, меланомы, рака почки, молочной железы, мелкоклеточного рака легкого.
Используемые режимы нагревания в интервале температур 40-^1-2оС в течение 3-5 часов при проведении сеансов системной высокочастотной (13,56 МГц) электромагнитной гипертермии с искусственной гипергликемией (22,0-33,0 ммоль/л) позволяют достичь максимального прогрева опухолей больших размеров и приводят к выраженным повреждениям первичных и метастатических злокачественных новообразований [40,52].
Несмотря на эффективность применения, термохимиотерапия относится к разряду экстремальных воздействий и может вызывать изменения жизненно важных систем и функций организма больного: сердечно-сосудистой, дыхательной, кроветворной, функциональные нарушения печени и почек, сдвиги в водно-электролитном и кислотно-основном состоянии, гормональном и иммунологическом статусе. Необходимо также учитывать, что системная гипертермия с гипергликемией и химиотерапией проводится у больных со сниженными
компенсаторно-адаптационными возможностями организма, обусловленными распространенностью опухолевого процесса, относительной компенсацией или субкомпенсацией в функционировании органов, наличием паранеопластическо-го синдрома, выраженными изменениями биохимических показателей, что сопряжено с развитием постпроцедурных побочных эффектов и реакций [118,150,197,204,227,287].
Применение эфферентных методов в качестве модифицирующего и де-токсикационного средства в программах многокомпонентного лечения больных далеко зашедшими и генерализованными формами злокачественных новообразований до настоящего времени не получило широкого использования.
Остается открытым и дискуссионным вопрос об эффективности включения сеансов гемосорбции в программу лечения больных далеко зашедшими и генерализованными формами злокачественных новообразований.
Отсутствуют прогностические критерии оценки степени тяжести эндогенной интоксикации у онкологических больных в процессе проведения специального лечения и, следовательно, обоснованных программ к дифференцированному проведению эффективных методов детоксикации.
Решение этих вопросов позволит разработать методы оценки эндогенной интоксикации и комплексную программу коррекции функционально-метаболических нарушений у онкологических больных в динамике специального лечения.
Реализация этой задачи в целом обеспечит повышение эффективности многокомпонентных программ лечения онкологических больных.
12 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы диссертации. Дезинтеграция механизмов гуморальной регуляции гомеостаза, обусловленная системным воздействием злокачественной опухоли и проведением комплексного и комбинированного лечения, приводит к модификации неспецифической адаптационно-компенсаторной реакции с развитием дисфункции и недостаточности жизненно важных органов и систем жизнеобеспечения у онкологических больных. Использование комплексного подхода к выявлению общих закономерностей и установление различной направленности в ключевых звеньях нейроэндокринных, гуморальных, нервно-трофических механизмов регуляции у больных различными нозологическими формами злокачественных новообразований необходимы для разработки методов оценки биохимических сдвигов в организме-опухоленосителе в процессе проведения многокомпонентного лечения и патогенетически обоснованной их коррекции.
В настоящее время отсутствуют данные, характеризующие развитие окислительного стресса, протеолитического дисбаланса, снижения функциональной активности транспортных систем крови у онкологических больных при развитии осложнений основного заболевания и/или специальных методов лечения.
В имеющихся публикациях, посвященных изучению системного влияния злокачественной опухоли и комплексного лечения, не нашли отражения исследования индуцированного понижения общей реактивности организма и способы ее определения для прогнозирования гнойно-воспалительных осложнений у онкологических больных. Комплексный подход к оценке выраженности биохимических сдвигов у больных различными нозологическими формами злокачественных новообразований позволит объективно определить степень дисфунк-
13 ции основных органов и систем жизнеобеспечения и возможность последовательного целенаправленного воздействия на различные звенья компенсаторно-адатпационного механизма регуляции.
Приоритетным направлением в повышении эффективности специального лечения больных далеко зашедшими и генерализованными химио- и радиорезистентными злокачественными новообразованиями является использование многокомпонентных программ, включающих проведение системной высокочастотной электромагнитной гипертермии, искусственной гипергликемии и по-лихимиотерапии [3,39,40,67,75,90,118,287]. Однако окончательно не решен вопрос о методе десенсибилизации нормальных тканей и организма в целом в процессе проведения многократных курсов многокомпонентного лечения у больных генерализованными формами злокачественных новообразований.
Недостаточно данных, отражающих нарушения гомеостаза и необходимость его метаболической коррекции при проведении системной высокочастотной гипертермии и искусственной гипергликемии у больных далеко зашедшими и генерализованными химио- и радиорезистентными злокачественными новообразованиями.
Применение методов экстракорпоральной детоксикации и эффективность их использования у онкологических больных при проведении комбинированного и комплексного лечения отражены в единичных работах и носят дискуссионный характер. В большинстве случаев исследования в области применения экстракорпоральной детоксикации проводились у больных с различной острой или хронической патологией.
14 Комплексный подход к решению этих вопросов позволяет разработать диагностически значимые методы оценки биохимических сдвигов в организме больных различными нозологическими формами злокачественных новообразований. Оценка общего функционального состояния по информативным параметрам гомеостаза позволяет объективно определить степень тяжести эндогенной интоксикации у онкологических больных в процессе специального лечения и патогенетически обосновать необходимый объем заместительной терапии. Создание системы комплексных прогностических критериев способствует выделению по индивидуальным показаниям больных с ограниченными возможностями стресс-лимитирующих механизмов компенсаторно-адаптационной реакции. Разработка и патогенетически обоснованное применение методов экстракорпоральной детоксикации в схемах многокомпонентного лечения будет способствовать нормализации биохимических сдвигов у онкологических больных и повысит эффективность проводимой терапии.
Реализация разработанных подходов в целом обеспечит повышение эффективности многокомпонентного лечения онкологических больных.
Связь работы с крупными научными программами, темами
Диссертация выполнилась в рамках Республиканской программы «Онкология» по темам: «Разработать многокомпонентную систему лабораторного тестирования биологических жидкостей с целью оптимизации дифференциальной диагностики и мониторинга лечения мелкоклеточного рака легкого» (1999-2000 г.г.), № госрегистрации 19993392; «Разработать и внедрить новые эффективные методы диагностики и лечения неорганных опухолей забрюшинного пространства и малого
15 таза» (2003-2005 г.г.), № госрегистрации 20031273; Республиканской программы фундаментальных и поисковых исследований: «Разработать по лабораторным показателям критерии оценки метаболических сдвигов и адекватности их коррекции при развитии послеоперационных осложнений у онкологических больных» (1999-2001 г.г.), № госрегистрации 19993175; «Разработать и внедрить метод общей высокочастотной (13,56 МГц) и локальной ультравысокочастотной (40,86 МГц) гипертермии при мультимодальном лечении далеко зашедших, в том числе глубоко расположенных, злокачественных новообразований» (1999-2001 г.г.), № госрегистрации 19993176; «Разработать патогенетически обоснованные схемы детоксикации организма онкологических больных с использованием экстракорпоральных методов лечения» (2000-2002 г.г.), № госрегистрации 2002374; «Исследование корреляции биохимических показателей степени детоксикации организма онкологического больного и закономерности развития постлучевых пульмонитов при применении энтеросорбентов нового поколения» (2001-2003 г.г.), № госрегистрации 200222; Инновационного проекта: «Разработать и внедрить методику, синтез спиновой метки и программное обеспечение для диагностики эндогенной интоксикации на основе спиновой электронной парамагнитно-резонансной спектрометрии» (2000-2001 г.г,), № госрегистрации 20002386.
Цель и задачи исследования
Цель работы — установить биохимические нарушения у онкологических больных при эндотоксемии, обосновать и разработать ее диагностику и метаболическую коррекцию на основе создания новой медицинской технологии, систем
прогнозирования и комплексной программы дезинтоксикационнои терапии, улучшающей результаты лечения данной категории больных.
Задачи исследования:
Разработать новую медицинскую технологию оценки степени тяжести эндогенной интоксикации на основе синтеза отечественных спиновых зондов, программного обеспечения и клинической методики путем определения структурно-динамических характеристик связывающей способности мембран эритроцитов методом электронного парамагнитного резонанса.
Изучить особенности биохимических сдвигов у больных различными нозологическими формами злокачественных новообразований (лимфогранулематоз, меланома кожи, саркомы мягких тканей и костей, рак легкого, пищевода, желудка, поджелудочной железы, толстой кишки, мочевого пузыря, женской половой сферы).
Оценить закономерности биохимических изменений клеточных и гуморальных показателей эндогенной интоксикации у больных злокачественными новообразованиями в процессе проведения комбинированного и комплексного лечения.
Установить на основании исследования показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантної! системы патогенетические механизмы развития окислительного стресса у онкологических больных в процессе проведения комбинированного и комплексного лечения.
Определить характер нарушений транспортных систем крови и связанные с ними расстройства микроциркуляции и белкового метаболизма у онкологических больных в ходе проведения комбинированного и комплексного лечения.
Провести сравнительную оценку изменений гомеостаза у больных далеко зашедшими и генерализованными формами злокачественных новообразований в процессе выполнения многокомпонентного лечения.
Разработать классификацию степеней тяжести эндогенной интоксикации у онкологических больных с использованием информативных параметров гомеостаза. На ее основе создать систему прогнозирования гнойно-воспалительных осложнений в процессе проведения комбинированного и комплексного лечения.
Разработать патогенетически обоснованную программу метаболической коррекции эндогенной интоксикации у онкологических больных с гнойно-воспалительными осложнениями с учетом степени тяжести эндотоксемии. Оценить эффективность разработанной программы коррекции по совокупности биохимических критериев эндогенной интоксикации.
Патогенетически обосновать эффективность применения экстракорпоральной детоксикации в программе многокомпонентного лечения больных далеко зашедшими и генерализованными формами злокачественных новообразований. Определить на основе диагностически значимых показателей эндогенной интоксикации прогностические факторы развития побочных эффектов и реакций.
Научная новизна работы. Сформулирована концепция о системном влиянии комбинированного и комплексного лечения, приводящем к модификации неспецифических адаптационно-компенсаторных механизмов регуляции гомеостаза у онкологических больных, что сопровождается нарушением проок-сидантн о-антиоксидантно го равновесия с интенсификацией процессов пере-кисного окисления липидов и развитием окислительного стресса, снижением
18 функциональной и детоксикационной активности сывороточного альбумина и эритроцитов, усилением воспалительных и некробиотических реакций на фоне угнетения иммунологической реактивности и манифестации эндогенной интоксикации.
Впервые на основе комплексных исследований установлены общие закономерности и выявлены диагностически значимые различия в степени выраженности изменений интегральных параметров гомеостаза у больных с различными нозологическими формами злокачественных новообразований до проведения специального лечения и при его мониторинге.
Диагностированы изменения общего содержания и соотношения клеточных показателей гемограммы периферической крови у онкологических больных при развитии осложнений основного заболевания или специального лечения, что свидетельствует о проявлении системного действия опухоли на организм, как первичном звене в формировании причинно-следственных связей с синдромом эндогенной интоксикации у больных злокачественными новообразованиями, а также модификации неспецифических адаптационно-компенсаторных механизмов регуляции гомеостаза при проведении специального лечения.
Разработана новая технология оценки синдрома эндогенной интоксикации у онкологических больных по нарушению структурно-метаболического статуса мембран периферического звена эритрона.
Новыми являются данные о корреляции уровня Рг-микроглобулина у онкологических больных при развитии почечной недостаточности в ходе проведения комплексного лечения и вероятностью неблагоприятного исхода.
Установлено, что одним из ранних критериев развития и прогрессирова-ния течения послеоперационного перитонита у онкологических больных является снижение связывающей способности и детоксикационной функции сывороточного альбумина, приводящее к повышенному содержанию в крови водорастворимых и гидрофобных токсинов и нарушению адресного транспорта эндотоксинов к органам детоксикации и элиминации.
Обоснована целесообразность и прогностическая эффективность использования разработанного интегрального индекса токсичности в оценке степени тяжести и эффективности комплексного детоксикационного лечения онкологических больных с послеоперационным панкреатитом.
Доказано, что включение сеансов экстракорпоральной гемосорбции в программы многокомпонентного лечения больных далеко зашедшими и генерализованными формами злокачественных новообразований оказывает выраженный клиникий эффект на понижение уровня интоксикации за счет уменьшения концентрации в крови молекул средней массы, а]-антитрипсина, лейкоцитарного индекса интоксикации, сорбционной способности эритроцитов.
Патогенетическим обоснованием применения гемосорбции в схемах многокомпонентного лечения больных далеко зашедшими и генерализованными формами злокачественных новообразований перед проведением лечения является исходно высокий уровень эндотоксемии, а также достижение совокупного терапевтического эффекта посредством системной детоксикации циркулирующей крови, повышения связывающей и детоксикационной функции сывороточного альбумина за счет увеличения внутримолекулярных объемов центров связывания, их удельных емкостей и конформационной подвижности, что способствует улучше-
20 нию транспорта цитостатических препаратов к органам-мишеням, адсорбции и выведению продуктов незавершенного метаболизма и некролиза опухоли при проведении термохимиотерапии.
На основе многопараметрического анализа информативных и прогностически значимых клинико-биохимических критериев разработана новая классификация оценки степени тяжести эндогенной интоксикации у онкологических больных.
Впервые разработана система прогнозирования гнойно-воспалительных осложнений по совокупности диагностически значимых показателей клеточного и гуморального звеньев гомеостаза у онкологических больных до начала специального лечения и в ближайшие сроки послеоперационного периода.
На основании выявленных биохимических сдвигов у онкологических больных при эндотоксемии патогенетически обоснована и разработана комплексная программа метаболической коррекции гомеостаза в зависимости от степени тяжести эндогенной интоксикации, включающая инфузионно-трансфузионную, комплексную антиоксидантную терапию, энтеросорбцию, последовательное и сочетанное применение сеансов экстракорпоральной де-токсикации: ультрафиолетового облучения аутокрови и гемосорбции.
Практическая значимость полученных результатов. Новые разработанные критерии прогнозирования послеоперационных осложнений используются в практической работе: ГУ «НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», Минского городского, Могилевского областного, Пинского межрайонного онкологических диспансеров; ГУ «Центрального научно-исследовательского рентгенрадиологического института» МЗ РФ.
Новая программа оценки степени тяжести эндогенной интоксикации и эффективности детоксикационной терапии по разработанным клинико-лабораторным тестам применяется в клинической практике: ГУ «НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», ГУЗ «Диспансер ЭПП МЗ РБ», Республиканском научно-практическом центре детской онкологии и гематологии, Минской областной клинической больнице, Центральной научно-исследовательской лаборатории Белорусской медицинской академии последипломного образования.
Результаты исследования включены в лекционные курсы кафедры онкологии и медицинской радиологии, кафедры клинической лабораторной диагностики Белорусской медицинской академии последипломного образования. Обоснование и разработка концепции системного влияния, комбинированного и комплексного лечения на гомеостаз позволяет осуществлять дифференцированный подход к оценке степени тяжести эндотоксемии и проведению дезинтоксикаци-ошюй терапии онкологическим больным, что повышает эффективность предоперационной подготовки и специального многокомпонентного лечения.
Установлена прямая корреляционная взаимосвязь степени выраженности метаболических сдвигов и эффективности комбинированного лечения больных раком легкого (патент РБ № 5776, приоритет № а 19980934 от 10.09. 1998 г.).
Предложен новый способ дифференциальной диагностики мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого (патент РБ № 7581, приоритет № а 20010434 от 19.04.2001 г.).
Впервые разработана медицинская технология оценки степени тяжести эндогенной интоксикации у онкологических больных по параметрам спектров
22 электронного парамагнитного резонанса на основе использования синтезированных отечественных спиновых зондов и математического программного обеспечения, которая позволяет проводить объективную оценку тяжести состояния больных в процессе специального лечения с диагностической чувствительностью 88% и диагностической эффективностью — 81% (положительное решение на выдачу патента РБ, приоритет № а 20020376 от 3.05.2002 г.).
Синтез и использование в клинической практике отечественных спиновых зондов способствует достижению экономического эффекта (1 000 у.е.) по отношению к стоимости спиновых зондов фирмы «Sigma».
Разработанный метод диагностики и прогнозирования течения послеоперационного перитонита у онкологических больных на основе определения связывающей способности сывороточного альбумина позволяет с высокой диагностической эффективностью (91%) оценить степень тяжести больных, определить необходимые объемы детоксикационной терапии в зависимости от стадии перитонита и прогнозировать эффективность его лечения (предварительное положительное решение на выдачу патента РБ, приоритет № а 20030070 от 29.01.2003 г.).
Определение разработанного интегрального индекса токсичности в динамике комплексного лечения послеоперационного панкреатита у онкологических больных, включающего сочетанное применение методов экстракорпоральной детоксикации, повышает прогностическую оценку эффективности проводимой терапии с предсказательной ценностью положительных результатов в 85% случаев (приоритет № а 20031243 от 30.12.2003 г.).
23 Использование «системы» из предложенных информативных клинико-лабораторных критериев позволяет объективно оценить степень тяжести эндогенной интоксикации, прогнозировать развитие гнойно-воспалительных осложнений, осуществлять дифференцированный выбор лечебно-детоксикаци-онных мероприятий и оценивать их эффективность в схемах специального лечения онкологических больных с дигностической эффективностью 71,1-100%.
Применение эфферентной терапии в программе многокомпонентного лечения больных далеко зашедшими и генерализованными формами злокачественных новообразований, включающего высокочастотную системную гипертермию, искусственную гипергликемию и полихимиотерапию, уменьшает уровень интоксикации, способствует проведению многократных курсов лечения без развития побочных реакций и осложнений с дигностической эффективностью 76,4-83,2%.
Основные положения, выносимые па защиту
Дезинтеграция гуморальных механизмов регуляции гомеостаза у онкологических больных обусловлена системным воздействием злокачественной опухоли на орган изм-опухоленоситель, характеризуется латентной фазой развития синдрома эндогенной интоксикации при нераспространенных формах процесса и фазой накопления (неполной компенсации) — при распространенных процессах. Степень выраженности биохимических изменений у больных зависит от нозологической формы злокачественного процесса.
Комбинированное и комплексное лечение, включающее химио- и лучевую терапию, оперативное вмешательство, модифицирует неспецифические адаптационно-компенсаторные механизмы регуляции гомеостаза у онкологиче-
24 ских больных с развитием трех типов реакций: повышенной резистентности, обратимой модификации и благоприятным прогнозом, неоратимой модификации и неблагоприятным прогнозом.
Проведение комбинированного и комплексного лечения у онкологических больных сопряжено с развитием фазы временной дисфункции систем и органов детоксикации. Углубление прооксидантно-антиоксидантного и про-теиназно-ингибиторного дисбаланса совместно с усилением катаболических реакций и повышенной продукцией водорастворимых и гидрофобных эндотоксинов на фоне угнетения дезинтоксикационной, функциональной активности транспортных систем крови и органов детоксикации лежат в основе развития осложнений основного заболевания и специального лечения.
Многопараметрический дискриминантный анализ клинических и биохимических критериев позволяет оценить степень тяжести эндогенной интоксикации, прогнозировать развитие осложнений и их исход при проведении специального лечения у онкологических больных, дифференцированно использовать разработанную программу метаболической коррекции гомеостаза с включением в схемы лечения методов активной экстракорпоральной детоксикации, что способствует повышению эффективности лечения онкологических больных.
Апробация результатов диссертации
Основные положения диссертации доложены на 1-м конгрессе белорусских терапевтических радиологов-онкологов с международным участием (Минск, 1996); 2-м Белорусско-российском симпозиуме «Биохимические механизмы эндогенной интоксикации» (Гродно, 1997); V научном съезде специалистов клинической лабораторной диагностики РБ (Минск, 1997); II съезде онко-
25 логов стран СНГ (Киев, 2000); IV съезде Белорусского общественного объединения фотобиологов и биофизиков «Молекулярно-клеточные основы функционирования биосистем» (Минск, 2000); X съезде онкологов Украины (Киев, 2001); Белорусско-польском научно-практическом семинаре и выставке инновационных разработок (Брест, 2002); VI Республиканском съезде специалистов клинической лабораторной диагностики Беларуси (Брест, 2002); V съезде гематологов и трансфузиологов Республики Беларусь (Минск, 2003); IV Белорусской научно-практической конференции «Проблемы разработки и внедрения в клиническую практику методов эфферентной терапии» (Минск, 2003); III съезде онкологов стран СНГ (Минск, 2004), Международной конференции «Химия, структура и функция биомолекул» (Минск, 2004).
Опубликованность результатов
По материалам диссертации опубликовано 59 работ: 18 статей в журналах, 22 — в рецензируемых сборниках, 12 — тезисов докладов.
Изданы 1 методические рекомендации: «Метод ЭПР-спектрометрии спин-меченой сыворотки крови в диагностике злокачественных новообразований» и 2 инструкции по применению: «Прогнозирование послеоперационных осложнений у больных раком пищевода и кардиоэзофагеальным раком по лабораторным показателям крови»; «Способ оценки эффективности детоксикаци-онной терапии, проводимой при многокомпонентном лечении онкологических больных, по лабораторным показателям крови».
По результатам работы получены: патенты РБ на: «Способ оценки эффективности комбинированного лечения больных плоскоклеточным раком легко-
го» (патент РБ № 5776 от 10.09. 1998 г.); «Способ дифференциальной диагностики мелко клеточного рака легкого» (патент РБ № 7581 от 19.04. 2001 г.); 3 предварительных положительных решения на выдачу патента РБ: «Способ диагностики эндогенной интоксикации у больных злокачественными новообразованиями методом электронного парамагнитного резонанса» (приоритет № а 20020376 от 03.05. 2002 г.); «Способ диагностики и прогнозирования течения послеоперационного перитонита у онкологических больных по связывающей способности сывороточного альбумина (приоритет № а 20030070 от 29.01. 2003 г.); «способ прогнозирования течения послеоперационного панкреатита у онкологических больных (приоритет № а 20031243 от 30.12. 2003 г.).
Общее количество страниц опубликованных материалов — 235 с, из них авторских— 104 с.
Структура и объем диссертации
Диссертация написана на русском языке и состоит из введения, общей характеристики работы, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 162 отечественных и 202 зарубежных источников, приложений. Работа изложена на 371 странице машинописи, иллюстрирована 53 таблицами и 73 рисунками.
Синдром эндогенной интоксикации — фактор патогенеза опухолевой болезни
Возникновение и рост злокачественной опухоли сопровождается развитием токсико-дистрофического процесса, который является как следствием, так и причиной опухолевой интоксикации — своеобразного патологического состояния, являющегося одним из основных синдромов опухолевой болезни [27,38,50,86,157,168]. Взаимодействие опухоли и организма осуществляется посредством двусторонних нервнорефлекторных и гуморальных регуляторних механизмов. Развитие общей ответной реакции организма направлено на нормализацию нарушенных процессов обмена веществ и восстановление поврежденных структур и функций. Перенапряжение адаптации, срыв компенсации, несбалансированность на биомолекулярном уровне при прогрессировании опухолевой болезни приводят к структурно-метаболическим сдвигам, служащим причиной генерализации эндогенной интоксикации в организме онкологических больных [10,22,59,68,77,83,145,176]. При этом многие вещества в условиях несбалансированной саморегуляции могут приобретать свойства эндотоксинов, не являясь таковыми при нормальной — физиологической жизнедеятельности организма.
По механизмам развития и клиническим признакам опухолевая интоксикация представляет собой одно из частных проявлений эндогенной интоксика ции [190,196,201,231]. Кроме того, эндотоксемия при злокачественных новообразованиях является примером воздействия местного процесса на все жизненно важные системы и органы обеспечения и регуляции обмена веществ [188,194,198,203,218].
Общность патогенеза и клинических проявлений позволяют констатировать наличие специфического синдрома эндогенной интоксикации, который не только сопутствует многим заболеваниям и осложнениям, но является важным фактором в патогенезе и во многих случаях предопределяет их неблагоприятный исход.
Синдром эндогенной интоксикации относится к числу наиболее распространенных в клинической практике и наблюдается при самых различных патологических состояниях [200,204,207,211,219,228,262].
Основные патогенетические механизмы развития синдрома эндогенной интоксикации у онкологических больных сопряжены:
— с деструктивными процессами, в результате которых в организме нака пливается избыточное количество промежуточных и конечных продуктов об мена веществ, оказывающих токсическое действие на основные системы жиз необеспечения [202,208,215,225,235];
- нарушением функционального состояния физиологических систем ор ганизма, предназначенных для связывания, инактивации и выведения естест венных метаболитов и патологических токсических продуктов [236,240,248];
- повреждением барьерных систем и образований, которые в нормальных условиях жизнедеятельности препятствуют проникновению токсических веществ в межклеточную жидкость и клетки [237,238,244,249,263,354];
- первичными нарушениями обмена веществ, связанными с недостаточным поступлением в организм продуктов, необходимых для осуществления нормальных анаболических процессов [241,250,258,271];
- эндокринными нарушениями, приводящими к повышенному катаболизму и извращению биосинтетических процессов, что является причиной повышения концентрации токсических метаболитов [239,243,252,269].
Следует отметить, что в большинстве случаев появление и избыточное накопление эндогенных токсинов — результат комплекса патологических воздействий на организм, сочетания различных этиопатогенетических факторов, взаимообусловленных наличием многочисленных нервных, гуморальных и эндокринных связей, обладающих аутокаталитическими свойствами и отличающихся каскадным характером развития [245,256,259,261,264].
Эндогенные токсины, являясь следствием нарушения обменных процессов в клетке или продуктами ее деструкции, сами способны оказывать повреждающее действие как на клеточные структуры, так и на их метаболизм.
Известно, что поверхностные мембраны опухолевых клеток обладают повышенной проницаемостью и даже способны пропускать собственные белки [279,281,284]. На фоне такой повышенной проницаемости возрастает выход в окружающее межклеточное пространство метаболитов обмена веществ, тем более, что в быстро пролиферирующих клетках интенсивность обмена резко увеличена. Несмотря на то, что в настоящее время еще не доказан факт гуморального воздействия продуктов жизнедеятельности опухоли на организм-опухоленоситель, можно предположить, что эти продукты, как и любые другие вещества эндогенного происхождения оказывают дистанционное влияние на процессы обмена в других тканях организма.
Клиническая характеристика больных по непосредственным результатам специального лечения
В зависимости от характера течения посттерапевтического периода ретроспективно больные разделены на 3 группы. Первую группу составили 143 больных, у которых диагностированы осложнения основного заболевания и/или специального лечения с благоприятным прогнозом.
Во вторую группу включено 68 больных, у них имели место осложнения основного заболевания и/или специального лечения с неблагоприятным прогнозом.
К третьей группе (контрольная) отнесено 55 больных без осложнений основного заболевания и/или специальных методов лечения.
Сравнительная характеристика больных по возрастному составу представлена на рис. 2.6. Средний возраст больных 1-й группы составил 60,1 ± 0,4 лет, из них лица старше 60 лет — 56,1%. Во 2-й группе преобладали лица старше 60 лет в 60,3% случаев, средний возраст — 61,5 ± 0,7 лет. Возрастной состав больных 3-й группы колебался от 40 до 71 года, средний возраст — 59,1 ± 0,6 лет.
Контингент больных 1-й группы представлен лицами мужского пола в 68,8% случаев, женского — в 31,2%. У больных 2-й группы лица мужского пола составили 61,6%, женщины — 38,4%. Третья группа больных представлена лицами мужского пола в 96,4% наблюдений.
Распределение рассматриваемых групп онкологических больных по степени распространенности опухолевого процесса представлено на рис. 2.7.
В 1-й и 3-й группах наибольший удельный вес составили больные, имеющие ША ст. опухолевого процесса (29,4% и 32,7% соответственно). У больных 2-й группы в большинстве случаев (36,8%) диагностирована II ст. заболевания.
В рассматриваемых группах больных основным методом лечения явилось радикальное хирургическое вмешательство (57,3; 50,0; 60,0% соответственно).
В структуре осложнений хирургического лечения из 82 радикально прооперированных больных 1-й группы диагностированы: разлитой фибринозно-гнойный перитонит — у 7 (8,6%), разлитой серозно-фибринозный перитонит — у 4 (4,9%), отграниченный перитонит — у 5 (6,1%), фибринозно-каловый и желчный перитонит — у 2 (2,4%), несостоятельность швов анастомоза — у 12 (14,6%), послеоперационный панкреатит — у 6 (7,3%), пневмония и плеврит — у 12 (14,6%), тонко-, толстокишечная непроходимость — у 5 (6,1%), эмпиема плевры — у 6 (7,3%), абсцессы — у 4 (4,9%), смешанный тромбоз артерий — у 2 (2,4%), нагноение раны — у 3 (3,8%), флегмона клетчатки и подкожная серо-метра брюшной стенки — у 2 (2,4%), коллапс легкого — у 2 (2,4%), кровотечение — у 2 (2,4%), микросвищ — у 2 (2,4%), дистресс-синдром взрослых — у 1 (1,2%). В послеоперационном периоде из осложнений сопутствующей патологии отмечены: острый мелкоочаговый инфаркт миокарда — у 2 (2,4%), острое нарушение мозгового кровообращения — у 3 (3,8%).
Проведение комбинированного и комплексного лечения у 28 из 40 больных 1-й группы осложнилось: разлитым фибринозно-пюйным перитонитом — у 2 (5%), образованием свищей — у 4 (10%), плевритом — у 5 (12,5%), эмпиемой плевры — у 2 (5%), постлучевым циститом — у 2 (5%), нагноением раны — у 3 (7,5%), несостоятельностью швов анастомоза — у 1 (2,5%), острым панкреатитом — у 1 (2,5%), кровотечением — у 1 (2,5%), абсцессом — у 1 (2,5%), атонией желудочного стебля — у 1 (2,5%), эзофагитом — у 1 (2,5%), илеофе-моральным тромбозом — у 1 (2,5%), геморрагическим гастритом — у 1 (2,5%), острой печеночно-почечной недостаточностью — у 1 (2,5%), сепсисом — у (2,5%). У 12 больных 1-й группы, имеющих осложнения основного заболевания, проведение комбинированного лечения имело благоприятный исход.
У больных 2-й группы в структуре осложнений хирургического и комбинированного лечения диагностированы: разлитой фибринозно-гнойный перитонит — у 8 (22,9%), разлитой серозно-фибринозныЙ перитонит — у 8 (22,9%), послеоперационный панкреатит — у 6 (17,1 %), несостоятельность швов анастомоза — у 5 (14,3%), тромбоэмболия ветвей легочной артерии — у 3 (8,6%), смешанный тромбоз артерий — у 3 (8,6%), тромбоэмболия сосудов головного мозга — у 1 (2,8%), острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу — у 1 (2,8%).
В зависимости от подходов к лечению больные с гнойно-воспалительными осложнениями были разделены на две группы.
Первую группу составили 48 больных с распространенным перитонитом, которым в послеоперационном периоде проводилась интенсивная инфузионно-трансфузионная, антибактериальная и детоксикационная терапия. Экстракорпоральные методы детоксикации: ультрафиолетовое облучение крови (УФОК) и гемосорбция (ГС) выполнялись с учетом степени тяжести синдрома эндогенной интоксикации, оцененной по общепринятым клиническим и биохимичег ским показателям (шкалы оценки: «ASA» и «АРАСНЕ-П»),
Во вторую группу включено 25 больных с распространенным перитонитом, которым выполнялась разработанная программа комплексной интенсивной терапии. Степень тяжести эндогенной интоксикации определялась по разработанным диагностически информативным лабораторным тестам. Методы экст ракорпоральной детоксикации назначались с учетом степени тяжести эндогенной интоксикации по выделенным информативным показателям.
Диффузный перитонит диагностирован у больных 1-й группы в 20,8% случаев, разлитой — в 79,2%. Во 2-й группе больных диффузный перитонит выявлен у 24% больных, разлитой — у 76%.
Возраст больных 1-й группы варьировал от 39 до 80 лет, средний возраст составил 62,8 + 0,9 года. Возрастной состав больных 2-й группы колебался от 33 до 85 лет, средний возраст — 59,1 ± 2,2 лет. В 1-й группе больных лица мужского пола составили 54,2 %, женского — 45,8%. Контингент больных 2-й группы представлен мужчинами в 64% случаев, женщинами — в 36%.
Причиной распространенного перитонита до начала специального лечения у больных 1-й группы явилась перфорация опухоли в 20,8% случаев, перфорация язвы луковицы двенадцатиперстной кишки — в 2,1%.
Выполнение радикальных хирургических вмешательств у больных 1-й группы осложнилось развитием перитонита у 31 (64,6%), паллиативных операций—у 6 (12,5%).
У больных 2-й группы выявлена перфорация опухолью полого органа с развитием распространенного перитонита у 2 (8%), перфорация язвы луковицы двенадцатиперстной кишки и разлитой перитонит — у 1 (4%). Проведение радикального хирургического лечения у больных 2-й группы сопровождалось развитием перитонита у 14 (56%) больных, паллиативных хирургических вмешательств — у 8 (32%). Объемы выполненных хирургических вмешательств представлены в табл. 2.5.
Разработка лабораторной технологии оценки эндогенной интоксикации у онкологических больных
Определение степени тяжести эндогенной интоксикации осуществляется, наряду с объективными клиническими данными, с помощью большого количества специальных лабораторных тестов (концентрация креатинина, мочевины, уровень средних молекул, лейкоцитарный индекс интоксикации, парамецииныи тест и др.). Однако общепринятые в лабораторной практике методы оценки синдрома эндогенной интоксикации у онкологических больных не всегда достаточно чувствительны и информативны. Неприемлемы способы, например при лимфопролиферативных заболеваниях, связанные с определением изменения процентного соотношения лейкоцитов в лейкоцитарной формуле, такие как лейкоцитоз со сдвигом влево, ядерный индекс. Снижена информативность пробы с тетразолием синим вследствие изменения способности нейтрофилов к фагоцитозу не из-за интоксикации, а в результате функциональной неполноценности клеток при болезни Ходжкина. Трактовка таких дегенеративных морфологических нарушений, как пикноз, фрагментация ядер, вакуолизация цитоплазмы, токсогенная зернистость, свидетельствующих о выраженной интоксикации, у больных лимфогранулематозом может быть затруднена. Данные лабораторные признаки интоксикации могут быть следствием как прогрессирования основного заболевания, так и тяжелого инфекционного осложнения.
Разработка лабораторной технологии, позволяющей диагностировать эн-дотоксемию при различных нозологических формах злокачественного новообразования, включала выполнение четырех основных этапов: - создание оригинальных методов синтеза отечественных спиновых зондов 4-, 12-, 16-доксилстеариновых кислот; - создание клинической лабораторной методики исследования спин-меченых мембран эритроцитов и проведение клинических испытаний по выбору адекватных спиновых зондов для оценки синдрома эндогенной интоксикации; - разработка математического программного обеспечения для расчета пара метров спектров ЭПР спиновых зондов 4-, 12-, 16-доксилстеариновых кислот «SPECTRUM»; - отбор информативных параметров спин-меченых мембран эритроцитов ЭПР 0 спектров спиновых зондов 4-, 12-доксилстеариновых кислот и построение решающих правил для диагностики синдрома эндогенной интоксикации. Исследования физико-химических параметров спин-меченых мембран эритроцитов проведены у 59 больных лимфогранулематозом (1-я группа — 26 ф больных без симптомов интоксикации, 2-я группа — 33 больных с клинически диагностированным синдромом интоксикации) и 50 клинически здоровых лицах. Основные этапы синтеза спиновых зондов 4-, 12-, 16-доксилстеариновых кислот представлены на рис. З.1.1
Для определения физико-химических параметров структурно динамического состояния мембран эритроцитов создана специальная матема тическая программа «SPECTRUM»2
Программа SPECTRUM предназначена для расчета параметров ЭПР-спектров, полученных на спектрометре ЭПР ПС 100.Х с использованием различных типов зондов. Программа создана в виде единственного исполняемого файла, который может выполняться на ПЭВМ с процессором 80486/66 Мгц, с объемом оперативной памяти не менее 4 Мбайт и видеосистемой VGA или SVGA, под управлением операционных систем Windows 9Х, Millenium, Windows 2000.
Исходными данными для программы являются файлы, создаваемые программой управления спектрометром ЭПР ПС 100.Х. Результаты обработки ЭПР-спектра (рассчитанные параметры) записываются в выходной текстовый файл. Причем, информация в этом файле представлена в виде таблицы, в каждой строке которой записаны результаты обработки одного исходного файла. Таким образом, выходной файл программы содержит информацию в виде, позволяющем достаточно легко производить статистическую обработку полученных результатов.
Особенностью данной программы является то, что расчет параметров спектров ЭПР производится в полуавтоматическом режиме. Пользователь устанавливает характерные точки спектра ЭПР, при этом программа рассчитывает и отображает параметры спектра. Такой подход позволяет достичь высокой точности результатов в широком диапазоне качества исходных данных. Дополнительным средством, позволяющим повысить точность расчетов, является возможность использования сглаживающего фильтра для предварительной обработки исходного спектра ЭПР. Фильтрация осуществляется методом скользящего среднего с управляемым размером апертуры.
Биохимические изменения в гомеостазе в динамике развития альвеолярного рака печени у экспериментальных животных
Анализ проведенных исследований показал, что рост злокачественной опухоли сопровождается выраженными биохимическими сдвигами показателей у экспериментальных животных. Полученные нами данные согласуются с результатами исследований других авторов, указывающих на увеличение содержания свободных радикалов в начальный период интенсивного роста злокачественных опухолей различного генеза в связи с интенсификацией процессов свободи орад и кального перекисного окисления липидов [5,74,105,330]. Вместе с тем, в имеющихся в настоящее время работах не нашли отражения вопросы, характеризующие развитие синдрома эндогенной опухолевой интоксикации и прогрессирующий фазовый характер ее течения в процессе злокачественного роста.
Изучение динамики развития перевивной альвеолярной карциномы у крыс-опухоленосителей позволило выявить неспецифические закономерности в развитии прооксидантно-антиоксидантного дисбаланса, окислительного стресса и синдрома опухолевой интоксикации.
Проведенными исследованиями установлено, что начальный период роста опухоли у экспериментальных животных (8-е сутки) характеризовался инициацией процессов ПОЛ и повышением концентрации в плазме крови первичных и вторичных липопероксидов: диеновых конъюгатов в 1,2 раза, диенкето-нов — в 3 раза (рис. 4.1) по отношению к таковым (2,1 + 0,14 и 0,1 ± 0,01 усл. ед./мл соответственно) в контрольной группе.
Динамика уровня диеновых конъюгатов и диенкетонов в плазме крови животных в процессе развития альвеолярной карциномы На начальном этапе роста альвеолярного рака печени у крыс-опухоленосителей отмечена тенденция к увеличению содержания в крови малонового диальдегида на 13,8% (рис. 4.2) по отношению к значению показателя у интактных крыс Содержание токоферола и ретинола в плазме крови животных в процессе развития альвеолярной карциномы Считается, что одной из функций токоферола является предохранение ретинола от перекисного окисления [250,256,377]. В связи с этим, представлялось существенным оценить соотношения антиоксидантов в динамике опухолевого роста у экспериментальных животных.
Коэффициент Е/А (КЕ/А) В начальном периоде роста альвеолярной карциномы у крыс-опухоленосителей имел незначительную тенденцию к повышению (20,2 ± 0,25 усл. ед.) по отношению к показателю (19,5 ± 0,38 усл. ед.) в кон трольной группе (рис. 4.4).
Использование интегрального коэффициента окислительного стресса (Кстр.) позволяет одновременно оценить состояние процесса ПОЛ, эффективность АОС и выявить степень дисбаланса в системе ПОЛ-АОС.
Коэффициент окислительного стресса (рис.4.5) у животных с перевивным РС-1 повышен в 1,5 раза по сравнению со значением ( 1,0 усл. ед.) в интактной группе животных (р 0,05).
У экспериментальных животных в динамике опухолевого роста РС-1 (16-е сутки) интенсификация процессов липопероксидации сопровождалась возрастанием уровней диеновых конъюгатов в 1,3 раза, диенкетонов — в 5 раз по отношению к таковым в контроле (р 0,05).
В исследуемой группе крыс с РС-1 отмечалось понижение содержания эндогенных антиоксидантов токоферола в 1,4 раза и ретинола — в 1,2 раза по отношению к величинам показателей в контроле (р 0,05).
Уровень коэффициента Е/А, характеризующего недостаточность ферментативного звена антиокислителей, у крыс-опухоленосителей понизился до 87,7% по сравнению с величиной параметра в контрольной группе (р 0,05). Развитие токсической фазы опухолевой интоксикации у экспериментальных животных характеризовалось превалирующим понижением токоферола (до 72,2%) над уровнем ретинола (до 83,3%) по отношению к контрольным показателям.
Окислительный дисбаланс в функционировании системы ПОЛ-АОС увеличился у экспериментальных животных с перевивным альвеолярным раком печени в 2,8 раза по сравнению с таковым в интактной группе животных (р 0,05). Токсическая фаза опухолевой интоксикации сопровождалась достоверно значимым увеличением содержания в крови первичных, вторичных, промежуточных и конечных продуктов липопероксидации на фоне понижения концентрации эндогенных антиоксидантов. Повышение интегрального параметра окислительного стресса можно расценивать как стадию относительного перенапряжения в функционировании антиоксидантной защиты от свободнора-дикальных интермедиатов.
В терминальной стадии опухолевого процесса у крыс-опухоленосителей (30-е сутки) выявлено увеличение концентрации в крови диеновых конъюгатов до 185,7%, диенкетонов — в 7 раз по сравнению с данными в контрольной группе (р 0,05).
Отмечено, что в терминальной стадии роста альвеолярной карциномы у экспериментальных животных наблюдалось повышение уровня малонового ди-альдегида до 143,1% и понижение оснований Шиффа до 72,6% по отношению к величинам показателей в интактной группе животных (р 0,05). Полученные результаты свидетельствуют о снижении резистентности мембран к окислительному стрессу, поскольку шиффообразование рассматривается как защитный механизм, способствующий детоксикации первичных продуктов перекисного окисления липидов.
