Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 12
1.1 Эпидемиология синдрома сухого глаза: влияние факторов риска на распространенность и заболеваемость 12
1.2 Патогенез и классификации синдрома сухого глаза 21
1.3 Основные методы диагностики синдрома сухого глаза 37
ГЛАВА II. Материалы и методы 44
2.1. Клинические характеристики пациентов 44
2.2. Клинические методы обследования пациентов 46
2.2.1. Особенности проведения биомикроскопии у пациентов с ССГ в рамках мониторингового исследования пациентов 49
2.3. Методики проведения функциональных тестов 51
2.3.1. Методика проведения теста Ширмера 51
2.3.2. Методика проведения компрессионной пробы 52
2.3.3. Методика проведения теста на определение времени разрыва слезной пленки (ВРСП) 54
2.3.4. Методика проведения пробы на определение симптоматического разрыва слезной пленки (СВРСП) 55
2.3.5. Методика проведения биометрии слезного мениска 55
2.3.6. Методика проведения биометрии мейбомиевых желез 56
2.4. Методы статистической обработки, применяемые в исследовании 59
ГЛАВА III. Результаты 61
3.1. Синдром сухого глаза и его клинические формы в различных климатических зонах Азербайджана 62
3.2. Оценка соматического статуса пациентов, вошедших в исследование 65
3.3. Характеристика общего офтальмологического статуса пациентов, вошедших в исследование 66
3.4. Сравнительный анализ жалоб пациентов, вошедших в исследование 68
3.5. Сравнительный анализ показателей тестов на слезопродукцию 71
3.6. Корреляционный анализ между симптомокомплексом ССГ и климатическими факторами 73
ГЛАВА IV. Оценка значимости диагностического метода - биометрии мейбомиевых желез в диагностике ССГ 88
Обсуждение 103
Выводы 115
Практические рекомендации 116
Список литературы
- Патогенез и классификации синдрома сухого глаза
- Методики проведения функциональных тестов
- Оценка соматического статуса пациентов, вошедших в исследование
- Сравнительный анализ показателей тестов на слезопродукцию
Патогенез и классификации синдрома сухого глаза
К ятрогенным травмирующим факторам относят эксимерлазерные операции, влияющие на эпителий (ФРК), строму роговицы (формирование лоскута при ЛАСИК) и повреждающие в ней нервные окончания [12,59,60]. Эти изменения приводят к нарушению стабильности слезной пленки и продукции слёзной жидкости в послеоперационном периоде, что вызывает сухость глаза [42, 44, 49, 130].
Эпидемиологические данные по «сухому глазу», спровоцированному рефракционной хирургией, носят разрозненный характер, и для определения его выраженности, степени тяжести и продолжительности необходимы контролируемые клинические исследования. По разным данным, после ЛАСИК распространенность «сухого глаза» у лиц без этого заболевания в анамнезе варьирует в широких пределах - от 0,26% до 48% [121], что объясняется различными трактовками понятия «сухой глаз». По-видимому, частота встречаемости «сухого глаза» выше всего непосредственно после лазерной коррекции зрения; некоторые авторы сообщают о том, что результаты теста Ширмера возвращаются к исходным значениям через год после вмешательства [163].
Отмечено, что поверхностная абляция ассоциирована с меньшим риском «сухого глаза» по сравнению с методом ЛАСИК [148, 163]. Наличие «сухого глаза» и ношение контактных линз перед ЛАСИК многие исследователи связывают с более высокой распространенностью «сухого глаза» после лазерной коррекции зрения.
Увеличивает риск развития ССГ широко применяемая во всем мире катарактальная хирургия. По данным McDonald М. (2008) до 87% таких операций осложняется сухостью глаза [148].
Исследование, проведенное Полуниной Е.Г. (2004), по изучению осложнений, связанных с послеоперационным ССГ у пациентов после сквозной и послойной кератопластики, выявило основные факторы риска развития ССГ [44]. Так, определены группы пациентов, у которых наиболее вероятен риск развития послеоперационного ССГ. В первую очередь, к факторам риска развития в послеоперационном периоде осложнений, связанных с ССГ, было отнесено дооперационное снижение слезопродукции (проба Ширмера ниже 10 мм, высота стояния нижнего слезного мениска 1-й степени), выявленное в 26,9%, а у пациентов старше 45 лет - в 76,2% . В данной группе замедление эпителизации до 14-17 дней отмечено у 62% пациентов, из них 73% составляли пациенты старше 45 лет, причем у 5 пациентов послеоперационный ССГ протекал в тяжелой форме. Следует отметить, что в связи с возрастной деградацией слезной железы и атрофией ацинарных клеток уменьшается объем слезной жидкости и концентрация ее отдельных компонентов. В результате анализа полученных данных и сопоставления их с данными литературы автором выделен еще один фактор риска развития ССГ - возраст пациентов старше 45 лет [44, 150].
Широкое распространение линз для контактной коррекции зрения значительно увеличивает заболеваемость ССГ. Длительное ношение контактных линз, вызывающее нарушение стабильности слезной пленки и питания роговицы, приводит к развитию хронической гипоксии тканей глаза и изменяет свойства прекорнеальнои слезной пленки, что приводит к сухости глаза [32, 54, 89, 95]. При контактной коррекции достаточно часто -от 50% до 75% человек упоминают о раздражении глаз на фоне ношения контактных линз [64, 70]. По приблизительным оценкам, примерно у 17 млн. американцев имеется синдром «сухого глаза», спровоцированный использованием контактных линз. В ходе комплексного исследования с применением многофакторного регрессионного анализа (n = 415) выявлено несколько факторов, коррелирующих с развитием «сухого глаза» при ношении контактных линз. К этим факторам отнесены женский пол (Р = 0,007), номинальное содержание в материале линз воды ( Р = 0,002), быстрое истончение покрывающей линзу слезной пленки ( Р = 0,008), частый прием безрецептурных болеутоляющих средств (Р=0,02), перикорнеальная 1р инъекция (Р = 0,03) и повышенная осмолярность слезы (Р = 0,05) [154].
Сухость глаза и дискомфорт зачастую служат поводом для отказа от использования контактных линз. Prichard и соавт. установили, что через 5 лет с момента начала пользования контактными линзами 12% вынуждены прекратить носить их из-за возникновения указанных симптомов [87]. То же самое выяснилось и по результатам других исследований. Одно из них проводили в университетской глазной клинике, при этом были задействованы 453 человека, ранее пользовавшихся контактными линзами. Как оказалось, 109 из них (24%) полностью отказались от линз, а еще 119 были недовольны их применением. И в той, и в другой группе симптоматика «сухого глаза» была самым частым окулярным проявлением.
Митичкиной Т.С. (2012) изучены возможности метода импрессионной цитологии в диагностике и оценке эффективности медикаментозной коррекции синдрома сухого глаза при ношении контактных линз. Автором показано, что при длительном использовании контактных линз более чем в 50% случаев возникает синдром сухого глаза со снижением стабильности слезной пленки и уровня слезопродукции. Вследствие этого возникают морфологические изменения в эпителиальной выстилке конъюнктивы век и глазного яблока. При цитологическом исследовании выявляется нарушение структуры эпителиального пласта с признаками кератинизации и снижением плотности бокаловидных клеток вплоть до их полного исчезновения. После курса слезозаместительной терапии время разрыва слезной пленки увеличилось на 65,3%, а повышение уровня суммарной слезопродукции составило 11,4%. При контрольном цитологическом исследовании состояния эпителия тарзальной и бульбарной конъюнктивы, проведенном на фоне применения слезозаменителей, наблюдали восстановление плотности и дифференцировки бокаловидных клеток, структуры эпителиального пласта, а также уменьшение явлений кератинизации клеток эпителия [8, 42].
Среди ятрогенных потенциальных факторов риска ССГ следует также 1Q отметить использование консервантов, входящих во многие глазные капли, системных антигистаминных и анти диуретических средств, антидепрессантов, ретиноидов и некоторых гормональных препаратов [145, 155, 188]. В группу риска развития ССГ попадают пациенты с глаукомой из за длительного применения антиглаукомных глазных капель (бета блокаторов), содержащих консерванты [4,34]. В работе Муратовой Н.В. (2005) показано, что длительное использование инстилляций в конъюнктивальную полость b-адреноблокаторов требует целенаправленного клинико-функционального обследования таких больных для ранней диагностики развивающегося у них ССГ [35]. По данным Егорова Е.А. с соавт., появление признаков ССГ выявлено у 80,1% больных, получавших (3-блокаторы [5].
Отмечаемое в последнее время увеличение заболеваемости ССГ связывают с широким распространением компьютерных мониторных систем, кондиционеров и другого офисного оборудования. Майчук Ю.Ф. выделяет «компьютерный синдром», «офисный синдром» как разновидности ССГ [29].
Методики проведения функциональных тестов
При определении времени разрыва слезной пленки (проба по Норну) (Norn M.S., 1969) обследуемого пациента просили посмотреть вниз и, оттянув верхнее веко, орошали область лимба в меридиане 12 часов одной каплей 0,1% раствора флюоресцеина-натрия. Осветитель щелевой лампы был снабжен кобальтовым фильтром, ограничен максимально высокой щелью средней ширины и отклонен под углом 30 по отношению к микроскопу. После включения щелевой лампы пациента просили моргнуть и широко открыть глаза. В этот момент включали секундомер. Обследуемый не должен был моргать. С помощью щелевой лампы наблюдали за окрашенной поверхностью слезной пленки и определяли место, где в слезной пленке возникал разрыв (черная «дыра», сухое пятно). Секундомер останавливали в тот момент, когда «дыра» начинала увеличиваться или образовывались радиальные ветви. Пробу проводили по три раза на каждом глазу, а результаты усредняли. Клинически значимым нарушение стабильности слезной пленки считали в том случае, когда разрыв происходил в первые 10 секунд (рис. 10).
В тех случаях, когда не было возможности провести определение ВРСП, данную методику заменяли пробой на более субъективный, но в то же время, высокоинформативный метод - определение симптоматического времени разрыва слезной пленки (СВРСП). Пациенту объясняли, что после того, как он моргнет, он должен, оставив глаза открытыми, не моргать, и сразу же после появления ощущения «покалывания» в глазах сообщить об этом. Пациента просили моргнуть, после чего засекали время на секундомере и останавливали его после того, как пациент сообщал о возникновении ощущения «покалывания» в глазах. Полученные показатели оценивали по той же градационной шкале, которая применяется при проведении ВРСП и описана выше.
Биометрию слезного мениска проводили с использованием щелевой лампы со вставленными в окуляры рисками делений. Шкала делений на окуляре соотносится с миллиметровой линейкой на фиксированном увеличении. При исследовании использовали короткую щель лампы, чтобы избежать рефлекторной секреции слезы. Наиболее удобным местом для визуализации слезного мениска является проекция радужки вблизи зоны лимба в меридиане 6 часов, в области края нижнего века. На фоне радужки мениск визуализируется наиболее четко (рис.11).
Исследование проводили с помощью щелевой лампы, при этом осветитель без фильтра с максимально высокой щелью средней ширины отклоняли под углом 30 по отношению к микроскопу. В качестве стандартизированного измерительного прибора использовали прозрачную пластиковую линейку с миллиметровыми рисками черного цвета, предварительно обработанную 95% спиртом.
1-ый этап. В поле обзора микроскопа включают реберный край нижнего века с открывающимися на нем устьями протоков мейбомиевых желез, при этом нижний край века слегка оттягивают книзу и кнаружи. Прозрачную пластиковую линейку фиксируют на переносице, а ее край с миллиметровыми рисками подводят к реберному краю нижнего века в зону светового пучка щелевой лампы и измеряют расстояние между устьями соседних протоков мейбомиевых желез (d), затем определяют среднее соотношение между размером устья протока мейбомиевой железы и расстоянием между устьями протоков соседних мейбомиевых желез (id).
2-ой этап. В поле обзора микроскопа включают край нижнего века, который оттягивают сильнее, чем в первой части исследования, книзу и кнаружи, где визуализируются МЖ (желтоватого цвета). Прозрачной пластиковой линей К7 кой измеряют средний размер мейбомиевых желез (g); после чего определяют среднее соотношение между расстоянием между мейбомиевыми железами и размером мейбомиевых желез (ig).
Биометрию проводят между тремя, друг за другом расположенными устьями протоков мейбомиевых желез и самими мейбомиевыми железами на каждом глазу, результаты усредняют и переводят в баллы, после чего рассчитывают биометрический индекс мейбомиевых желез, который характеризует морфо-функциональное состояние мейбомиевых желез (рис.12, 13, 14). Q результатов проводили в пакете программ Statistica 10.0. Результаты обработки данных представлены в виде таблицы частот (для качественных данных) и в виде таблиц с описательными статистиками:
Для нормально распределенных выборок были представлены выборочное среднее и стандартное отклонение.
Для сравнения их по группам использованы непараметрические критерии, такие как критерий Манна-Уитни для сравнения двух независимых непараметрических выборок, парный критерий Уилкоксона для сравнения двух зависимых выборок. Отличия в группах считали значимыми, если р-уровень значимости был меньше 0.05 (5%).
Для выявления зависимости между группами использовали непараметрический коэффициент корреляции Спирмэна (Spearman rank R). Для оценки тесноты связи по значению коэффициента корреляции Спирмэна в работе использовали шкалу Чеддока:
Оценка соматического статуса пациентов, вошедших в исследование
Корреляционный анализ между соматическими заболеваниями и климатическими факторами - среднегодовым максимумом температуры (С); среднегодовой температурой (С); среднегодовым минимумом температуры (С); нормой осадков (мм) - выявил прямую зависимость при р = 0,0330, 0,0330, 0,0007, соответственно (табл. 13).
Учитывая тот факт, что базальная слезопродукция водного компонента слезной пленки в большей степени осуществляется добавочными железами Краузе и Вольфринга, выводные протоки которых открываются в конъюнктиву, а патологические процессы, сопровождающиеся отеком конъюнктивы, непосредственным образом влияют на слезопродукцию, мы провели корреляционный анализ между конъюнктивальной патологией и климатическими факторами. Установлена обратная корреляционная зависимость между конъюнктивитами аллергической природы и расстоянием от моря (коэффициент Спирмена -0,4046, р=0,0000), а также прямая корреляционная зависимость между аллергическим конъюнктивитом и нормой осадков (год), средним минимумом, С год (0,4057, р=0,0000 и 0,4025, р=0,0000, соответственно). Следует отметить, что корреляционной зависимости между конъюнктивитами, не связанными с аллергическими проявлениями и климатическими факторами, мы не выявили (табл. 14).
Выявлена как прямая, так и обратная корреляционная зависимость между отдельными жалобами пациентов, характеризующими симпто-мокомплекс ССГ, и климатическими факторами, а именно, прямая корреляционная связь между жалобами на слезотечение и нормой годовых осадков при коэффициенте Спирмена 0,2790, р=0,0005, слезотечением и средним максимумом,С год(0,1971, р=0,0143), слезотечением и средним минимумом, С год (0,1971, р=0,0143), флюктуирующим зрением и средним максимум, С год (0,2000,р=0,0242), флюктуирующим зрением и средним минимумом, С год (0,2000, р=0,0242); обратная корреляционная связь между жалобами на дискомфорт и расстоянием от Каспийского моря (-0,1825, р=0,0401), флюктуирующим зрением и расстоянием от моря (-0,2311, р=0,0089), слезотечением и средней температурой, С год (-0,2810,р=0,0004) слезоте-чением и расстоянием от Каспийского моря(-0,2950, р= 0,0002). (табл. 15).
Таким образом, проведенный анализ показал, что корреляционная связь между отдельными среднегодовыми климатическими показателями (максимальной, минимальной и средней температурой, а также нормой осадков и расстоянием от моря) и встречаемостью ССГ отсутствует, однако имеет место корреляционная связь между вышеперечисленными климатическими факторами и жалобами пациентов, характеризующими ССГ. Так, установлена обратная зависимость между выраженностью жалоб на ощущение дискомфорта и близостью расположения зоны к морскому побережью (коэффициент Спирмена -0,1825, р=0,0401), при этом имеет место высокая достоверность в отношении уменьшения жалоб на слезотечение (-0,2950, р=0,0002), флюктуирующее зрение (-0,2311, р=0,0089) по мере удаления от побережья, а также учащение жалоб на слезотечение при высоких показателях среднегодовой максимальной температуры (0,1971, р=0,0143).
Известно, что самой распространенной формой ССГ является блефароконъюнктивальная форма, что подтвердили данные, полученные в ходе нашего исследования, при проведении которого мы столкнулись с проблемой отсутствия объективного метода оценки состояния мейбомиевых желез, выполнение которого возможно в условиях мониторингового обследования. В ходе исследования мы разработали оригинальную методику оценки морфо функционального состояния мейбомиевых желез - биометрию мейбомиевых желез - простой в применении диагностический метод, Объективность метода мы оценили при обследовании группы пациентов посредством корреляционного анализа между биометрическим индексом и показателями тестов на слезопродукцию, характеризующими состояние мейбомиевых желез (ВРСП, СВРСП, компрессионная проба), жалобами пациентов, свойственными ССГ, и соматическим статусом.
В группе пациентов из 27 человек (54 глаза) со средним возрастом 35,6 лет, при среднем стандартном отклонении 13,7 (из них 19 женщин и 9 мужчин), схема офтальмологического обследования включала проведение биометрии мейбомиевых желез, которую выполняли по разработанной методике, направленной на выявление биометрических признаков дисфункции мейбомиевых желез путем оценки размеров мейбомиевых желез и соотношений между устьями их протоков. При анализе анамнестических данных и выявлении сопутствующих соматических заболеваний показано, что 12 человек (44%), вошедших в группу, были практически здоровы, 5 человек (19%) - имели диагноз гипертоническая болезнь (ГБ), 4 пациента (15%) - ревматоидный артрит (РА) и 2 пациента - заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (Табл. 17).
Сравнительный анализ показателей тестов на слезопродукцию
Полученные результаты, основанные на корреляционном анализе жалоб пациентов, характеризующих ССГ, и отдельно взятых климатических факторов, можно сделать следующий вывод. Пациентов, проживающих близко к побережью Каспийского моря, которые предъявляют жалобы на слезотечение, дискомфортные ощущения в глазах, флюктуирующее зрение, необходимо более тщательно обследовать в отношении изменения слезопродукции, так же как и пациентов, проживающих в условиях климата с высокими показателями среднегодовой температуры. Следует отметить, что как правило, вышеуказанные жалобы в большей степени характеризуют формы ССГ, связанные с дефицитом липидов, следовательно, дисфункцией мейбомиевых желез. У всех обследованных пациентов чаще всего, как было отмечено выше, встречалась блефароконъюнктивальная форма ССГ. С учетом сложностей, возникающих при оценке функционального состояния мейбомиевых желез, в частности, в условиях амбулаторно-поликлинического исследования (отсутствие флюоресциина в офтальмологическом кабинете при определении ВРСП, а также возможности оценить морфологическое состояние мейбомиевых желез при проведении компрессионной пробы, субъективность метода СВРСП), мы разработали оригинальную методику для оценки морфофункционального состояния мейбомиевых желез - биометрию мейбомиевых желез. Данная методика подробно описана в главе «Материалы и методы».
Для оценки объективности данного метода в группе пациентов, проживающих в городе Баку, вошедших в исследование, на фоне комплексного обследования дополнительно проводили анализ состояния МЖ с помощью методики биометрии. Методика была направлена на выявление биометрических признаков дисфункции мейбомиевых желез, касающихся изменения размеров и соотношений между устьями протоков мейбомиевых желез и самих мейбомиевых желез. В данную группу пациентов вошли 27 человек (54 глаза), со средним возрастом 35,6 лет (из них 19 женщин, 8 мужчин). После исследования был проведен корреляционный анализ между данными, направленными на оценку путем прямого (компрессионная проба) и косвенного (ВРСП и СВРСП) определения функционального состояния мейбомиевых желез, а также состава липидного слоя слезной пленки и разработанного метода -биометрии мейбомиевых желез. Установлен высокий уровень корреляции между данными, полученными при биометрии мейбомиевых желез и компрессионной пробой (при коэффициенте достоверности - р= 0,002, коэффициент Спирмена составил 0,6644 (по шкале Чеддока - заметная связь)), что свидетельствует о высокой достоверности и информативности разработанной методики, так как компрессионная проба, в силу своей высокой значимости и доступности в применении, включена в «золотой» стандарт, как метод диагностики ДМЖ и ССГ в отечественной и мировой практике [155]. Показатели, полученные при проведении корреляционного анализа между ВРСП и СВРСП (высокая теснота связи по шкале Чеддока -коэффициент Спирмена 0,8672, при р=0,0000), подтверждают данные литературы [155] о том, что эти методики близки по своей результативности и взаимозаменяемы, при этом пробана СВРСП не требует дополнительных инсталляций флюоресцеина, занимает минимум времени. Значимая теснота связи выявлена между ВРСП и компрессионной пробой (коэффициент Спирмена 0,5519, при р=0,0028), а также СВРСП и компрессионной пробой (коэффициент Спирмена 0,6284, при р=0,0004). Это также косвенно подтверждает информативность и объективность метода биометрии мейбомиевых желез, так как теснота связи и коэффициент достоверности между этими исследованиями находятся в тех же диапазонах, в которых находится корреляционная связь между биометрией мейбомиевых желез и компрессионной пробой. Отсутствие линейной корреляционной зависимости между биометрией и ВРСП и СВРСП, возможно, объясняется тем, что результат ВРСП и СВРСП зависит не только от функционального состояния мейбомиевых желез, но и от общей сбалансированности состава слезной пленки, а также состояния глазной поверхности.
Данные, полученные при проведении комплексного обследования пациентов и новой диагностической методики - биометрии мейбомиевых желез, данные корреляционного анализа и клинические наблюдения наглядно демонстрируют прямую связь между объективными (биомикроскопические признаки отсутствия или наличия дисфункции мейбомиевых желез, ВРСП, СВРСП, компрессионная проба), субъективными признаками дисфункции мейбомиевых желез (жалобы пациентов) и показателями биометрии мейбомиевых желез. Показано, что дисфункция мейбомиевых желез характеризуется изменением биометрических показателей, а именно, увеличением размеров устьев протоков мейбомиевых желез, уменьшением расстояния между устьями протоков, а также атрофией мейбомиевых желез, вплоть до «выпадения» железы - тотальная атрофия (Nichols К. Kelly, et al., 2011), следовательно, визуальным уменьшением железы, а также, как следствие, расширением расстояния между железами. Кроме того, купирование воспалительного процесса и восстановление секреторной активности мейбомиевых желез улучшает биометрические показатели - раскрытие устьев протоков мейбомиевых желез, рассасывание пробок, улучшение оттока их секрета, способствует восстановлению размеров устьев протоков мейбомиевых желез и увеличению расстояния между ними. Следовательно, предлагаемая методика может расширить арсенал диагностических возможностей для верификации дисфункции мейбомиевых желез и связанной с ней блефароконъюнктивальной формой ССГ, что особенно важно, учитывая распространенность именно этой формы ССГ. Биометрия мейбомиевых желез может быть рекомендована для широкого применения не только в условиях специализированных офтальмологических клиник, но и в условиях амбулаторно-поликлинической практики, что очень важно, так как данная методика проста в применении, не требует специализированного оборудования и специального навыка у врача, отнимает минимум времени, а также поможет практикующему специалисту назначать этиотропную терапию, повысив качество жизни пациента.
