Содержание к диссертации
Введение
Глава І. Клинико-морфологические параллели и прогноз у больных поверхностным переходно-клеточным раком мочевого пузыря (обзор литературы) 12
1.1. Общие сведения и эпидемиология рака мочевого пузыря 12
1.2. Особенности канцерогенеза опухолей мочевого пузыря 15
1.3. Клиническая картина и диагностика поверхностных карцином мочевого пузыря 17
1.4. Гистопатологическая характеристика опухолей мочевого
пузыря 23
1.5. Общие принципы лечения больных с поверхностным раком мочевого пузыря 32
1.6. Прогнозирование клинического течения поверхностного рака мочевого пузыря 36
1.6.1. Клинические факторы прогноза 36
1.6.2. Морфологические факторы прогноза 36
1.6.3. Биологические факторы прогноза 41
1.7. Заключение 48
Глава II. Общая характеристика клинических наблюдений и методы обследования больных 50
2.1. Общая характеристика больных 50
2.2. Методы обследования больных 59
Глава III. Сопоставление клинических и морфологических признаков у больных поверхностным переходно-клеточным раком мочевого пузыря и оценка их прогностического значения 67
3.1. Введение 67
3.2. Клинико-морфологические параллели у больных с впервые диагностированным поверхностным переходно-клеточным раком мочевого пузыря 68
3.3. Клинические прогностические факторы у больных поверхностным переходно-клеточным раком мочевого пузыря. 71
3.4. Морфологические прогностические факторы у больных поверхностным переходно-клеточным раком мочевого пузыря. 77
ГЛАВА IV. Прогностическая и диагностическая ценность характера распределения аргентофильных нуклеопротеинов у больных поверхностным переходно-клеточным раком мочевого пузыря 84
4.1. Введение 84
4.2. Характер распределения аргентофильных нуклеопротеинов в клетках осадка мочи и прогноз у больных поверхностным переходноклеточным раком мочевого пузыря 85
4.3. Диагностическая ценность характера распределения аргентофильных нуклеопротеинов в клетках осадка мочи у больных поверхностным переходноклеточным раком мочевого пузыря 91
4.4. Прогностическая ценность характера распределения аргентофильных нуклеопротеинов в клетках поверхностных переходно-клеточных карцином мочевого пузыря 99
ГЛАВА V. Обсуждение результатов исследования... 119
Выводы 130
Практические рекомендации 131
Список литературы
- Особенности канцерогенеза опухолей мочевого пузыря
- Методы обследования больных
- Клинико-морфологические параллели у больных с впервые диагностированным поверхностным переходно-клеточным раком мочевого пузыря
- Характер распределения аргентофильных нуклеопротеинов в клетках осадка мочи и прогноз у больных поверхностным переходноклеточным раком мочевого пузыря
Введение к работе
Актуальность проблемы. Рак мочевого пузыря встречается часто и составляет 3-4% от всех онкологических заболеваний (Лопаткин Н.А. и соавт., 1998, Чиссов В.И. и соавт., 2002), достигая 70% среди опухолей мочеполовой системы (Волкова Г.А., Журавлев В.Н., 1998, Коган О.Ф., 2003, Carter M.F. et al., 1994). В структуре онкологической заболеваемости населения России рак мочевого пузыря занимает 2 место по частоте встречаемости и 3 место как причина смерти. В 2001г. заболеваемость раком мочевого пузыря в России составила 55,9 на 100000 населения (Мартов А.Г. и соавт., 2003, Каган О.Ф. и соавт., 2003). За последние годы отмечается тенденция к увеличению заболеваемости раком мочевого пузыря. За период с 1988 по 1998 гг. первичная заболеваемость увеличилась в 1,5 раза (Павлова Л.П. 1988, Матвеев Б.П., 2003), что может быть обусловлено увеличением экспозиции к канцерогенам и улучшением диагностики. Ежегодно в России регистрируется 12 000, а в мире свыше 261000 новых случаев рака мочевого пузыря (Матвеев Б.П. и соавт., 2001, Parkin D.M. и соавт., 1999).
В настоящее время считают, что термин "рак мочевого пузыря" объединяет две группы заболеваний - поверхностные и инвазивные карциномы, которые имеют различный злокачественный потенциал и трудно предсказуемое биологическое поведение. Особенно это характерно для поверхностных опухолей, распространяющихся в пределах слизистой оболочки мочевого пузыря. Одинаковые по светооптическим характеристикам поверхностные опухоли у многих больных даже при длительном сроке наблюдения не приобретают инвазивных свойств и их рецидивы имеют только местное распространение. В то же время у других пациентов подобные опухоли имеют агрессивный характер течения, быстро рецидивируют, врастают в подлежащую мышцу и дают метастазы. Хирургическое лечение по
поводу первичной опухоли в ряде случаев приводит к выздоровлению больных, но также может стать лишь первым звеном в цепи повторных оперативных вмешательств и консервативных мероприятий, направленных на подавление рецидивирования и прогрессирования рака. Эти особенности позволяют рассматривать опухоли мочевого пузыря с позиций концепции "опухолевого поля", согласно которой канцерогенез является проявлением генетической нестабильности эпителиальной выстилки мочевого пузыря. В то же время гетерогенность схожих по светооптическим характеристикам новообразований мочевого пузыря отражает положения учения L. Foulds (1986), в соответствии с которым прогрессия опухолей происходит независимо, не связана с увеличением ее размеров, может быть постепенной и прерывистой и протекает несопряжено для различных признаков.
Хирургические методы лечения являются ведущими у больных поверхностным раком мочевого пузыря. Большинство урологов мира в зависимости от глубины инвазии рака мочевого пузыря отдают предпочтение трансуретральной резекции (ТУР) опухоли с подлежащей стенкой мочевых путей или радикальной цистэктомии. Для предотвращения рецидивирования рака широко применяется внутрипузырная химиотерапия и иммунотерапия.
Несмотря на постоянное совершенствование хирургической техники и появление новых, высокоэффективных средств химиотерапии и иммунотерапии, показатели пятилетней выживаемости больных остаются низкими и в зависимости от стадии варьируют от 14% до 94 % (Матвеев Б.П., 2003; Bassi Р. и соавт., 1999). По мнению большинства исследователей, классификация по системе TNM и G, предложенная Международным Противораковым Союзом и принятая в большинстве стран мира, не позволяет полноценно прогнозировать биологическое поведение карцином уротелия и выбирать адекватный их потенциальной
.^ ^ 6 .
агрессивности метод лечения. В настоящее время многие
исследовательские группы занимаются поиском дополнительных
прогностических факторов, анализируя отдаленные результаты лечения
больных и сопоставляя их с клиническими признаками,
морфологическими характеристиками опухоли и различными
биологическими показателями, позволяющими уточнить
злокачественный потенциал новообразований. Несмотря на большое число опубликованных работ, воспроизводимость результатов оказывается низкой, выводы авторов нередко противоречивы, и универсальный прогностический критерий до настоящего времени выявлен не был. В отечественной литературе опубликовано недостаточно работ, посвященных комплексной оценке клинических и морфологических параметров у больных поверхностным переходноклеточным раком мочевого пузыря, а данные зарубежных авторов противоречивы и нередко основаны на анализе методик, не имеющих широкого распространения в России.
Таким образом, полноценное прогнозирование биологического поведения поверхностных карцином мочевого пузыря является актуальной проблемой, а увеличение частоты встречаемости и низкие показатели выживаемости при этом заболевании диктуют необходимость проведения клинико-морфологических параллелей и выявления признаков, которые могли бы дать дополнительную прогностическую информацию. Данному вопросу посвящено настоящее исследование.
Диссертация выполнена по плану научно-исследовательских работ ГОУ ВПО СПб ГМУ им. акад. И.П.Павлова (номер государственной регистрации 01200212891) и связана с планом НИР проблемной комиссии 40.01 Научного совета "Урология и оперативная нефрология" РАМН.
Цель исследования. Провести оценку клинических и морфологических факторов с целью прогнозирования клинического течения поверхностного переходноклеточного рака мочевого пузыря.
Задачи исследования.
Провести ретроспективный анализ показателей выживаемости, рецидивирования и прогрессирования у больных поверхностным раком мочевого пузыря в течение 5 лет после оперативного лечения.
Выявить связь между клиническими параметрами, выявляемыми при первичном обследовании пациента, и классическими морфологическими критериями.
Сопоставить показатели выживаемости больных, рецидивирования и прогрессирования поверхностного рака мочевого пузыря с клиническими признаками заболевания, выявленными при первичном обращении.
Сопоставить показатели выживаемости больных, рецидивирования и прогрессирования поверхностного рака мочевого пузыря с классическими морфологическими признаками, полученными при цитологическом исследовании клеток осадка мочи и гистологическом исследовании удаленной при операции опухолевой ткани.
Рассмотреть возможность применения анализа показателей распределения ядрышек и аргентофильных гранул в клетках осадка мочи для уточнения принадлежности больных поверхностным раком мочевого пузыря к группе высокого риска рецидивирования и прогрессирования после ТУР.
Рассмотреть возможность применения анализа показателей распределения ядрышек и аргентофильных гранул в клетках удаленной опухолевой ткани для уточнения принадлежности больных
поверхностным раком мочевого пузыря к группе высокого риска рецидивирования и прогрессирования после ТУР.
7. Разработать метод неинвазивной диагностики поверхностного переходноклеточного рака мочевого пузыря на основании анализа распределения аргентофильных нуклеопротеинов в клетках осадка мочи.
Научная новизна.
Доказано, что особенности клинических проявлений заболевания при первичной диагностике и закономерности клинического течения в послеоперационном периоде соответствуют глубине инвазии и степени дифференцировки опухолевой ткани.
Установлено, что клиническими прогностически
неблагоприятными признаками, связанными с высокой вероятностью прогрессирования рака в течение 5 лет после оперативного лечения являются пожилой возраст больных, размер опухоли более 3 см., множественное поражение мочевого пузыря, а также локализация первичной карциномы в треугольнике Льето, на передней стенке и в области внутреннего отверстия уретры.
Впервые было установлено, что исследование распределения ядрышек и аргентофильных гранул в клетках осадка мочи дает возможность оценить потенциальный риск прогрессирования и рецидивирования поверхностных карцином мочевого пузыря при помощи неинвазивных методик.
Доказано, что, несмотря на ведущую роль оценки глубины инвазии и степени дифференцировки рака для более точного прогнозирования выживаемости больных и рецидивирования карциномы требуется анализ показателей распределения ядрышек и аргентофильных гранул в клетках опухолевой ткани.
Впервые было установлено, что анализ распределения аргентофильных ядрышек и гранул в клетках осадка мочи позволяет
проводить раннюю неинвазивную диагностику рака мочевого пузыря (per. номер 2006144348, приоритет от 12.12.2006г.). Разработаны эмпирические формулы, позволяющие прогнозировать клиническое течение заболевания и помогающие диагностировать поверхностные карциномы мочевого пузыря.
Практическая ценность работы.
Анализ клинико-морфологических параллелей у больных
поверхностным переходноклеточным раком мочевого пузыря позволил
выявить клинические признаки, соответствующие новообразованиям с
высоким потенциалом прогрессирования и рецидивирования после
первичного оперативного лечения. Подтверждена прогностическая
значимость определения глубины инвазии и степени дифференцировки
опухолевой ткани. Анализ результатов цитологического исследования и
распределения ядрышек и аргентофильных гранул клеток осадка мочи у і
больных поверхностным раком мочевого пузыря позволил на дооперационном этапе выявить их принадлежность к группе высокого риска прогрессирования и рецидивирования. Анализ зависимости распределения ядрышек и аргентофильных гранул в клетках опухолевой ткани дает представление о потенциальной агрессивности поверхностного переходноклеточного рака мочевого пузыря. Обнаруженные закономерности распределения ядрышек и аргентофильных гранул в клетках осадка мочи легли в основу нового способа неинвазивной диагностики поверхностного рака мочевого пузыря.
Положения, выносимые на защиту.
1. Совокупная оценка клинических и морфологических признаков позволяет прогнозировать клиническое течение поверхностного рака мочевого пузыря.
2. Пожилой возраст, множественность, большие размеры опухолей
карцином мочевого пузыря, их расположение в области передней стенки
мочевого пузыря и треугольника Льето, а также рецидивирующий
характер течения заболевания позволяют прогнозировать низкую
выживаемость больных раком мочевого пузыря.
Цитологическое исследование и анализ распределения аргентофильных нуклеопротеинов в клетках осадка мочи позволяют в предоперационном периоде уточнить принадлежность больных поверхностным раком мочевого пузыря к группе высокого риска рецидивирования и прогрессирования рака.
Изучение особенностей распределения аргентофильных нуклеопротеинов в опухолевой ткани в дополнение к определению глубины инвазии рака мочевого пузыря позволяет уточнить вероятность его прогрессирования и рецидивирования.
5. Анализ характера распределения аргентофильных
нуклеопротеинов в клетках осадка мочи может быть использован для
неинвазивной диагностики поверхностного переходноклеточного рака
мочевого пузыря.
Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в обследовании всех пациентов. Была создана база данных, включившая в себя результаты обследования и оперативного лечения больных. Собран материал для проведения цитологического анализа осадка мочи. Автором была разработана методика серебрения ядрышковых нуклеопротеинов в клетках осадка мочи. Полученный материал был проанализирован, выполнена статистическая обработка полученных результатов.
Внедрение. Разработанные в диссертации методы
прогнозирования клинического течения и диагностики поверхностных
карцином уротелия внедрены в клинике урологии ГОУ ВПО СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова (С.-Петербург ул. Льва Толстого 17), отделении урологии Ленинградской Областной Клинической Больницы (Санкт-Петербург, пр. Луначарского 45), отделении урологии Госпиталя Ветеранов Войн (Санкт-Петербург, ул. Народная, 21 Б), Мурманской областной больнице, клинике урологии Уральского института усовершенствования врачей. Материалы диссертации используются при обучении студентов IV курса и при постдипломном обучении врачей-урологов на кафедре ГОУ ВПО СПб ГМУ им. акад. И.П.Павлова.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на проблемной комиссии ГОУ ВПО СПб ГМУ им. акад. И.П.Павлова (Санкт-Петербург, 2006), на II и III научно-практических конференциях «Санкт-Петербургский научный форум» (Санкт-Петербург, 2002, 2003), Российской онкологической конференции «Методы диагностики и лечения онкоурологических заболеваний». (С.Петербург, 2005).
Публикации результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 2 - в журналах, рекомендованных ВАК. Получена приоритетная справка о новом методе диагностики поверхностного переходноклеточного рака мочевого пузыря (per. номер 2006144348, приоритет от 12.12.2006г.).
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, в котором приведен 269 источников, в том числе 51 источник на русском языке и 218 - на иностранных языках. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 30 рисунками.
Особенности канцерогенеза опухолей мочевого пузыря
Канцерогенез — это многостадийный процесс последовательно развивающихся генетических изменений. Под действием канцерогенов начинаются необратимые структурные изменения молекулы ДНК, что приводит к нарушению механизмов контроля ее деления. В опухолях мочевого пузыря обнаружены мутации онкогена р21 ras, c-myc, c-jun, гена супрессора р53, гена Rb, генов р15 и р16 (Williams S.G., Stein J.P., 2004). Кроме того, опухолевую трансформацию переходного эпителия может вызывать амплификация или гиперэкспрессия нормальных генов, кодирующих образование факторов роста или их рецепторов, в частности, эпидермального фактора роста (Messing Е.М., 1990).
Доказано, что к развитию поверхностных карцином (Та, ТІ) приводит делеция длинного плеча (или утрата всей) 9-й хромосомы (Wild P.J., Herr A., Wissmann С, Stoehr R. и соавт., 2005, Turyn J, Matuszewski M, и соавт., 2006), структурные изменения 1-й хромосомы и трисомия 7-й хромосомы (Al-Sukhun S., 2003, Raghavan D., 2003). Альтерация короткого плеча 11-й и 17-й хромосом, включающих ген опухолевой супрессии р53 приводит к развитию карциномы in situ, также наблюдается при опухолевой прогрессии поверхностной карциномы мочевого пузыря (Dalbagni G. и соавт., 1993, Hartmann А., Moser К., Kriegmair М., и соавт., 1999, Halashmi S. и соавт., 2001). Завершающие этапы прогрессии образований мочевого пузыря происходят на фоне разнообразных генетических изменений, большинство из которых связано с морфологическими проявлениями, однако, в настоящее время они изучены недостаточно полно (Montironi R., Mazzucchelli R., 2003). При этом основными признаками раковых клеток являются утрата нормальной регуляции клеточного цикла, нарушение механизма клеточной смерти, индукция ангиогенеза и способность к метастазированию (Переверзев А.С. и Петров СБ., 2002). Одновременно с накоплением знаний об этапах канцерогенеза развивалась концепция противоопухолевой резистентности (Bumet F.M., 1967). В середине XX в. появились первые публикации, посвященные анализу механизмов появления антигенных отличий опухолевых клеток от нормальных. Эти отличия, в том числе и в новообразованиях уротелия, оказались связанными с приобретением, реэкспрессией или утратой нормальных клеточных, а также приобретением новых (т.н. специфических трансплантационных опухолевых) антигенов, вызывающих специфические реакции противоопухолевого иммунитета. Согласно предположениям F.M. Bumet (1967) в организме постоянно вырабатываются мутантные, способные к опухолевому росту клетки, однако, они своевременно распознаются и элиминируются эффекторами иммунной системы. В соответствии с современными представлениями существует две эффекторные системы защиты организма против опухолей: врожденного естественного неспецифического иммунитета и приобретенного специфического иммунитета. Система естественного иммунитета является самодостаточной в распознавании и немедленной элиминации единичных опухолевых клеток (Medzhitov R., Janeway С.А., 1997), тогда как специфический противоопухолевый иммунный ответ обусловлен презентацией опухолевого антигена и реализуется путем реакции гиперчувствительности замедленного типа с участием макрофагов, Т- и В-лимфоцитов (Schreiber Н., 1993).
Основными показателями, определяющими особенности симптоматики, являются глубина инвазии, степень злокачественности опухолевых клеток и локализация опухоли в полости мочевого пузыря. Таким образом, существует тесная связь клиническими и морфологическими признаками опухоли.
Более чем в 90% случаев поверхностные карциномы мочевого пузыря проявляются безболевой гематурией (Ткачук В.Н., 2000). Микрогематурию обычно выявляют случайно при профилактических осмотрах или обследовании по поводу других заболеваний. Тотальная макрогематурия наблюдается при любом расположении опухоли в мочевом пузыре и сопровождается отхождением сгустков неправильной формы. Терминальная гематурия наблюдается при поражении шейки
мочевого пузыря. Интенсивность кровотечения не зависит от величины опухоли, иногда гематурия проявляется один раз, а затем в течение длительного времени отсутствует. Это нередко дезориентирует больного, что приводит к поздней обращаемости и прогрсссированию заболевания в мышечно-инвазивную форму (Мыш В.М., 1916, Пытель А.Я., 1975, Шипилов В.И.Д983, Wolf Н., и соавт., 1991, Мартов А.Г., 2003, Аль-Шукри С.Х., Ткачук В.Н., 2000).
Методы обследования больных
Работа была выполнена на основании ретроспективного анализа клинических, лабораторных, морфологических (гистологических и цитологических), ультразвуковых, рентгенологических и инструментальных методов обследования у больных с поверхностным раком мочевого пузыря.
В ходе клинического и лабораторного обследований регистрировали пол и возраст больных, а также определяли значения лабораторных (зав. ЦКДЛ ГОУ ВПО СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова -проф. В.Л. Эмануэль) показателей крови: уровня гемоглобина (г/л), числа эритроцитов (1012/л), цветового показателя, количества лейкоцитов (10 /л), миелоцитов (%), метамиелоцитов (%), палочкоядерных (%) и сегментоядерных лейкоцитов (%), эозинофилов (109), базофилов (%), лимфоцитов (%), моноцитов (%), плазматических клеток (%), скорости оседания эритроцитов (мм/ч.), принадлежность к группе по системе ABO (Н) и резус фактор.
В моче учитывали удельный вес (г/л), реакцию, содержание белка (г/сут), лейкоцитов, эритроцитов, слизи и бактерий в поле зрения, а также проводили подсчет форменных элементов в 1 мл по методу Нечипоренко. Выполняли посев мочи на питательные среды для определения чувствительности микроорганизмов к антибиотикам.
Функциональное состояние почек и печени определяли также при помощи соответствующих биохимических анализов. В крови измеряли уровень креатинина (метод Поппера, ммоль/л), мочевины (метод с диацетилмонооксидом, ммоль/л), калия и натрия (методом плазменной фотометрии, ммоль), хлора (титрометрическим методом, ммоль/л), фосфора (фотометрическим методом с молибденовой синью, ммоль/л), билирубина (методом Иендрашика-Грофа, мкмоль/л), аспартатаминотрансферазы (методом Райтмана-Френкеля, ммоль/ч л), глюкозы (глюкозооксидазным методом, ммоль/л).
Для оценки состояния системы гемостаза определяли содержание факторов свертывающей системы крови, для чего использовали биохимическую коагулограмму, содержащую 14 тестов.
Цитологическое исследование осадка дневной порции самопроизвольно выпущенной мочи было произведено в лаборатории цитологических исследований отделения лабораторной диагностики ЦЛД ГОУ ВПО СПб ГМУ им.акад.И.П.Павлова (зав. - проф. В.Л.Эмануэль). Мочу центрифугировали при 1000 об./мин. в течение 4 мин. В отсутствии осадка дополнительно при центрифугировании использовали стандартный метод концентрации («обогащения») и в зависимости от объема полученного осадка готовили на предметных стеклах до 5 препаратов. Препараты сушили при температуре 20-23 С и окрашивали азур-эозином по методу Лейшмана. Клеточный состав и цитологические признаки малигнизации оценивали в световом бинокулярном микроскопе типа МИКМЕД-2 (ЛОМО) при увеличении хЮО и хЮОО соответственно. Цитологический диагноз новообразования и степень дифференцировки опухоли устанавливали в соответствии с цитологическими критериями классификации L.G.Koss (1996). В остальных случаях использовали варианты возможных ответов по цитологическому материалу: установление дисплазии, обнаружение атипии клеток и подозрение на малигнизацию, утвердительное указание на злокачественность без установления степени дифференцировки, необходимость повторного исследования с указанием причины (скудный материал, выраженные дегенеративно-дистрофические изменения клеток).
Исследование аргентофильных ядрышковых протеинов проводили в клетках осадка мочи по методике Howell and Black (1980) в модификации. Утренняя средняя порция самопроизвольно выпущенной мочи была центрифугирована при 1000 об. в течение 2 мин. Мазок центрифугата мочи фиксировали в 2N растворе муравьиной кислоты. Затем на стекло наносили одну каплю 2% раствора желатина и 2 капли 50% раствора азотнокислого серебра. После минутной экспозиции стекло помещали в чашку Петри на водяную баню и оставляли в термостате при температуре 37С в течение 25 минут. Затем стекло промывали дистиллированной водой, высушивали на воздухе при комнатной температуре и докрашивали раствором Гимзы. После просушивания стекло изучали под иммерсионным микроскопом.
Клинико-морфологические параллели у больных с впервые диагностированным поверхностным переходно-клеточным раком мочевого пузыря
Пол. Несмотря на то, что в нашем исследовании, как и в большинстве других работ, было обнаружено преимущественное поражение раком мочевого пузыря мужчин, нам не удалось выявить достоверных связей между полом больных и клиническим течением заболевания.
Возраст. В соответствии с современными представлениями рак мочевого пузыря - это заболевание, которое крайне редко наблюдается в молодом возрасте. При этом у молодых больных прогноз, как правило, благоприятен и после первичного хирургического лечения рецидивирование и прогрессирование рака наблюдается редко. В нашей работе мы обнаружили аналогичную закономерность. Пятилетняя послеоперационная выживаемость пациентов без признаков прогрессирования рака с возрастом снижалась (rs=0,4; р=0,03), а вероятность рецидивирования возрастала (rs=0,31 р=0,03) (см. рис. 3.3 и 3.4). При сопоставлении подгрупп больных пожилого и старческого возраста и больных моложе 50 лет были выявлены достоверные различия. Так более пожилые пациенты чаще страдали сопутствующими заболеваниями, в частности ИБС, гипертонической болезнью, ДГПЖ. Причем у большинства из них было диагностировано два и более сопутствующих заболевания одновременно. Наличие заболеваний внутренних органов и проявлений сердечно-сосудистой недостаточности у пожилых больных увеличивало риск интраоперационных и послеоперационных осложнений.
Пациенты этой группы чаще нуждались в консультации врачей других специальностей, более длительной предоперационной подготовке и симптоматической коррекции состояния в послеоперационном периоде.
Поэтому, по сравнению с другими больными, пациенты в возрасте старше 50 лет больше времени проводили в стационаре. Наличие ишемической болезни сердца с постинфарктным кардиосклерозом (Х =3,89; р=0,046), сопутствующих заболеваний, приводящих к развитию сердечной (1=2,34; р=0,045) и почечной (U=171,500; р=0,040) недостаточности вне зависимости от принадлежности к подгруппе больных пожилого и старческого возраста указывало на более высокий риск прогрессирования и рецидивирования рака. По-видимому, в этом играли роль возрастные ограничения возможностей организма, при которых не происходило адекватного противодействия стремлению биологически агрессивной опухоли к прогрессии. Кроме того, декомпенсация состояния пациентов, страдающих сопутствующими заболеваниями, влияла на показатели общей выживаемости. Так из 12 больных, смерть которых не была обусловлена прогрессированием рака, 10 (83,3%) человек принадлежали к этой возрастной подгруппе и скончались от ишемической болезни сердца, гипертонической болезни и др.
Среди осложнений рака мочевого пузыря у больных пожилого и старческого возраста, как и у молодых пациентов, преобладал хронический пиелонефрит, однако, в старшей возрастной подгруппе чаще наблюдали его активное и латентное течение. Сочетание ДГПЖ и рака мочевого пузыря мы наблюдали у 62 (54,9%) мужчин. Сосуществование этих заболеваний влияло на патогенез, симптоматику и клиническое течение рака. Существует мнение, что инфравезикальная обструкция, вследствие разрастания аденоматозной ткани приводит к хронической задержке мочи, способствует увеличению суммарной дозы экспозиции уротелия к содержащимся в моче канцерогенам и, таким образом, способствует дальнейшему прогрессированию рака уротелия мочевого пузыря (Аль-Шукри С.Х. и соавт., 1993; Liebovitch I. и соавт., 1993). В нашей работе было установлено, что наличие ДГПЖ соответствовало меньшей выживаемости больных в послеоперационном периоде, при этом смерть пациентов чаще (х =8,47; р=0,004) наступала в результате прогрессирования рака на фоне атаки пиелонефрита. Для них также было характерным появление изменений показателей крови, свидетельствующих о повышенной активности воспалительных процессов — большого числа лейкоцитов крови (t=l,75; р=0,083) и ускорения СОЭ (t=2,14; р=0,036), присоединении почечной недостаточности - высокого уровня креатинина (t=l,89; р=0,063), а опухоль мочевого пузыря имела большие размеры (t=2,83; р=0,006), глубину инвазии (t=2,24; р=0,029) и чаще располагалась на передней стенке (t=2,47; р=0,016). Кроме того, оба заболевания способствовали более частому проявлению симптомов нижних мочевых путей (t=3,ll; р=0,003), коррекция которых требовала хирургического1 вмешательства или консервативного лечения. При выявлении у 19 (16,8%) больных раком мочевого пузыря показаний к операции по поводу ДГПЖ, мы выполняли ТУР опухоли мочевого пузыря в сочетании с ТУР предстательной железы. Это усложняло ход вмешательства и удлиняло его продолжительность, что также могло внести негативный вклад в выживаемость. В то же время у больных пожилого и старческого возраста, так же как и у пациентов моложе 50 лет, ТУР опухолей мочевого пузыря и аденоматозных узлов способствовала нормализации уродинамики и переходу хронического пиелонефрита в фазу ремиссии в послеоперационном периоде .
Клинические признаки новообразований. Множественный характер роста новообразования (rs=0,21 t=T,71 р=0,08), большие размеры ( =0,53 t=2,27 р=0,03) и локализация на передней стенке мочевого пузыря (rs=0,33; р=0,033) были характерными для больных с меньшей послеоперационной продолжительностью жизни без признаков прогрессирования рака. Опухоли, расположенные в области треугольника Льето и на границе внутреннего отверстия уретры чаїце рецидивировали (t=3,19; р=0,006 и rs=0,29; р=0,071 соответственно). Рецидивирующий характер течения заболевания соответствовал меньшей выживаемости больных (г=0,32; р=0,011).
Характер распределения аргентофильных нуклеопротеинов в клетках осадка мочи и прогноз у больных поверхностным переходноклеточным раком мочевого пузыря
Изучение клеток осадка мочи у больных с новообразованиями мочевого пузыря представляет большой интерес, так как позволяет судить о состоянии его эпителиальной выстилки. Традиционным подходом к изучению осадка мочи является цитологическое исследование, недостатком которого является субъективизм при определении принадлежности образца к классификационной категории и невозможность количественного отражения злокачественного потенциала клетки.
Нами было проведено окрашивание осадка мочи 50% раствором нитрата серебра. После этого мы идентифицировали и определяли количество ядер опухолевых клеток, в ядрах определяли количество ядрышек и подсчитывали расположенные в них аргентофильные гранулы (см. рис.4.1., 4.2). Кроме того, в каждом препарате рассчитывали среднее число ядрышек, приходящееся на одно ядро, и среднее количество аргентофильных гранул, приходящееся на каждое ядрышко. Результаты -расчета соотношений аргентофильных ранул, ядрышек и ядер опухолевых клеток представлены в таблице 4.1., из которой следует, что числовые значения исследуемых признаков существенно различались, однако все они оказались тесно связанными между собой: число ядер в препарате - с количеством ядрышек и аргентофильных гранул (г=0,72, р 0,001 и г=0,64; р=0,001), число ядрышек — с количеством гранул (г=0,76, р 0,001).
Графическое отображение выражения (7) представлено на рис. 4.3., который демонстрирует нелинейный характер зависимости числа аргентофильных гранул от количества ядер опухолевых клеток. Связь между средними значениями АГ и ядрышек наиболее точно отражает следующее выражение (R2=0,08, F=13,28, р 0,004): АГ=1,693+0,005533 ЧЯД3 (8) где: АГ — среднее количество аргентофильных гранул в ядрышках ЧЯД - среднее число ядрышек в препарате
Увеличение числа гранул сопровождалось повышением коэффициентов насыщения АГ ядер (КН) и ядрышек (КНЯ) (г=0,89 р 0,001; г=0,68 р=0,001 соответственно). При увеличении количества ядрышек определяли рост КН (г=0,56 р=0,007). КН и КНЯ также оказались тесно связанными друг с другом (г=0,76 р 0,001).
Распределение аргентофильных нуклеопротеинов различалось в зависимости от локализации опухоли в полости мочевого пузыря. Так для новообразований, локализующихся в области мочепузырного треугольника, были характерными высокие значения КНЯ (г=0,62 р=0,006; rs=0,54 р=0,02; U=7 р=0,025; t=-3,19 р=0,006) и КН (г=0,46 р=0,055; U=6,5 р=0,022), а в карциномах, расположенных в области задней и левой стенок, было выявлено меньшее количество ядрышек (r=0,53; р=0,025, t=2,47; р=0,025, г=0,66; р-0,003,1=3,49; р=0,003). Кроме того, в осадке мочи у пациентов с опухолями, расположенными па левой стенке было выявлено меньшее количество аргентофнльных гранул (r=0,49; р=0,04, t=2,24; р=0,04).
При этом ни один из параметров, отражающих распределение ядер, ядрышек или аргентофнльных гранул не был достоверно связан с классическими морфологическими критериями - глубиной инвазии и степенью дифференцировки рака (р 0,1).
В то же время нами были выявлены зависимости между средними значениями исследованных признаков и показателями, характеризующими клиническое течение заболевания рецидивированием рака, продолжительностью безрецидивного периода и выживаемостью без признаков прогрессирования. Так, у больных, впоследствии проживших в течение пяти и более лет после первичного оперативного лечения, в осадке мочи было выявлено меньшее число аргентофнльных гранул в ядрышках (г=0,71; р=0,007) (см. рис. 4.4).
Среднее число аргентофнльных гранул в ядрышках клеток осадка мочи в группах больных поверхностным раком мочевого пузыря, проживших пять и более лет после оперативного лечения и умерших от прогрессирования заболевания (р=0,007).
Также у этих пациентов было выявлено меньшее содержание аргентофильных ядрышек в клеточных ядрах и меньшее количество ядер (г=0,71; р=0,007, г=0,53; р=0,062 и г=0,62; р=0,023 соответственно) (см. рис. 4.5).
Рецидивы также чаще наблюдали у больных, имеющих в осадке мочи перед первичным оперативным вмешательством большее число ядер и ядрышек (г=0,56, р=0,057 и г=0,52, р=0,081 соответственно) (см. рис. 4.6). Более короткий безрецидивный промежуток соответствовал большему количеству аргентофильных гранул (г=0,58, р=0,078) и большей насыщенности ими ядрышек (г=0,59, р==0,074).
Таким образом, проведение исследования распределения аргентофильных нуклеопротеинов в клетках осадка мочи позволило в предоперационном периоде судить о вероятной продолжительности жизни больных без прогрессирования рака и возможности развития рецидива в послеоперационном периоде.
