Введение к работе
Актуальность проблемы. Регистрация заболеваемости во многом зависит от санитарно-просветительной работы среди населения и обращаемости в лечебно-профилактические учреждения (Алабовский Ю.И., 1971; Богатырев И.Д., 1967; Богатырев И.Д.,1973; Косицкий Г.И., 1977). Даже в обычных климатических зонах выездные комплексные медицинские обследования на местах выявляют дополнительно к статистике по обращаемости еще до 30-84% случаев заболеваемости.
Тем более эта проблема актуальна для региона Крайнего Севера (Земскова З.С., Дорожкова И.Р., 1984; Лебедев Г.Б., 1995; Макаров В.К., 1995; Никитин Ю.П., Астахова Т.И., 1995; Слухинский В.Н., 1995), где низкое санитарное состояние, плохая информированность коренного населения с соответствующей плохой обращаемостью еще усугубляются экономическими трудностями перестроечного периода. Использование ультразвуковой аппаратуры в целевых экспедициях позволила уточнить частоту пролапса митрального клапана (26,2% у коренного населения по сравнению с 9,4% у жителей Новосибирска) и приобретенных пороков сердца (5% против 2,6% в Новосибирске).
Наметилась тенденция к росту заболеваемости артериальной ги-пертензией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (Астахов В.И., Кошечкин В.А., 1995; Астахова Т.И., Демина М.Н., Хаценко В.Н., 1995; Денисова Д.В., Завьялова Л.Г., 1995; Kannel W.B., 1974, 1976), сахарным диабетом (КотытЭ.В., Шубников Е.В.. Степанова Е.Г., 1995), что традиционно считалось ранее совершенно на свойственным для аборигенов Крайнего Севера.
Помимо давно известных факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний, таких как широтно-климатический стресс в виде холода и десинхроноза (Меньшиков В.В., Березин Ф.Б., 1983), глист-
ных инвазий (Колганов А.В.. 1988; Романенко Н.А., Лебедев Г.Б., Ефа-нов А.К., 1995), добавилось хроническое психоэмоциональное напряжение (Короленко ЦП., 1978; Панин Л.Е., 1983; Панин Л.Е., Соколов В.П., 1981; Keys а., 1970) в связи с неадекватной профессиональной и физической деятельностью (Лебедев Г.Б., 1995; Платонов В.Н., 1984; Разва-ляев Г.К., 1995; Шевцов Ю.В., 1995; Kraus Н., Raab W., 1961), резким изменением питания (Безродных А.А., 1990; Влощинский П.Е., Панин Л.Е., Колосова И.В., 1994; Герасимова Е.Н., Левачев М.М., 1986; Казначеев В.П., Панин Л.Е., Коваленко Л.А., 1980; Конышев В.А., 1985; Конышев В.А., Нестерин М.Ф., Панин Л.Е., 1983; Мамлеева Ф.Р., Березовикова И.П., 1995; Никитин Ю.П., Мамлеев Ф.Р., Эфендиева Д.Б., 1995; Смирнова И.П, 1990), загрязнением экологической сферы (Железнов Н.К., 1995; Лебедев Г.Б., 1995; Народицкий В.И., Астахова Т.И, 1995; Шубин В,М,1992), повальным алкоголизмом (Курилович С.А., Авксентюк А.В., 1994, 1995; Троян З.А., Демина М.Н., 1995) и новыми для региона эпидемическими инфекциями, включая туберкулез и венерические заболевания (Ефанов А.К., 1995; В.И.Иоффе, Ю.Н.Зубницкий, 1973; Макаров В.К., 995; Никитин Ю.П., Астахова Т.И., 1995).
Учитывая известный факт, что конституционально-генетические варианты развития личности, включая активность ферментов метаболических путей считаются стабильными (Казначеев СВ., 1985; Казначеев СВ., Молчанова Л.В, Удалова СВ., 1987) и определяют индивидуальный вариант адаптивного ответа на внешние факторы риска (Бойко Е.Р., 1990; Nerbert D.W., МсКіппоп R.A., 1994; Rotter J.I, Samloff J.M,Rimoin D.L, 1980), а также в связи с большими организационными трудностями реального обследования населения в условиях Крайнего Севера, высокоактуальной проблемой становится адекватное моделирование факторов риска краевой патологии на базе высокоспециализированных науч-
- з -
но-исследовательских учреждений с современной клинической базой.
Особенно актуальной становится проблема клинико-
фармакологического моделирования в связи с тем, что несмотря на наличие определенного исходного генотипа активности ферментов системы биотрансформации ксенобиотиков, фенотип их функционирования отчетливо изменяется под влиянием курения (Гнеушев Е.Т., Цой А.Н., Кукес В.Г., 1989; Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985), алкоголя (Буко В.У., 1986; Мансурова И.Д., Олимова CO., 1982; Никитин Ю.П., Курилович С.А., Давидик Г.С, 1985; Olsen Н., Mriand J., 1978), состава пищи (Кравченко Л.В., Кузьмина Е.Э., 1994; Макаров В.А., Кудрин А.Н., 1982; Federman D. D.. 1982; Krishnaswamy К., 1978; Rogers А.Е., Sahcher О., 1974) и других факторов.
Несмотря на то, что фармакокинетику кардиотропных средств у лиц Малочисленных Народов Крайнего Севера (МНКрС) можно прогнозировать на основании косвенных данных, полученных при клинико-фармакологическом моделировании определенных функциональных состояний системы биотрансформации ксенобиотиков (фс СБК) у лиц европеоидной расы (Белякова Г.А., 1988.; Стародубцев А.К., 1991; Харламова И.В., 1989), прямых исследований фармакокинетики (Ф/К) кардиотропных средств с учетом варианта метаболизма у аборигенов МНКрС нет, в связи с чем тема исследования представляется актуальной.
Цель исследования. Изучить особенности фармакокинетики про-пранолола (биотрансформация по пути микросомального окисления) и ацебутолола (цитозольное ацетилирование) у сердечно-сосудистых больных аборигенного населения Крайнего Севера с учетом функционального состояния системы биотрансформации ксенобиотиков.
Задачи исследования.
-
Уточнить фенотип цитозольного ацетилирования и микросо-мального окисления у практически здорового населения Крайнего Севера и Дальнего Востока (КрСиДВ) с помощью сдвоенного изониазид-антипиринового теста.
-
Уточнить степень устойчивости метаболического фенотипа у лиц европеоидной расы и аборигенов Малочисленных Народов Крайнего Севера (МНКрС) под влиянием неспецифических факторов (хронический стресс, курение, алкоголь, пища и витамины, неадекватная физическая нагрузка), патологии основных систем и органов и при кли-нико-фармакологическом моделировании функционального состояния системы биотрансформации ксенобиотиков (фс СБК)с помощью маркерных индукторов (бензонал) и ингибиторов (циметидин) микросомаль-ного окисления.
-
Изучить фармакокинетику пропранолола и ацебутолола у больных сердечно-сосудистой патологией с учетом фенотипа метаболизма в зависимости от расового генотипа и других факторов, влияющих на фс СБК..
-
Разработать практические рекомендации по режиму дозирования пропранолола и ацебутолола у больных аборигенного населения МНКрС с учетом фс СБК и возможностей его коррекции.
На защиту выносятся следующие основные положения:
-
Ишемическая болезнь сердца не влияет на исходный превалирующий расовый фенотип метаболизма.
-
Патология печени, толстого кишечника и бронхо-легочной системы, а также неспецифические факторы риска - за исключением курения - ухудшают исходный уровень микросомального окисления независимо от расового фенотипа метаболизма.
3. При назначении лропранолола (окислительная биотрансформация в микросомах с наличием эффекта "первого прохождения" через печень) необходимо учитывать возможность превышения среднетерапев-тической концентрации на фоне обычного режима дозирования у аборигенного населения МНКрС.
Научная новизна. Впервые для решения вопроса о роли метаболического фенотипа в патологии населения Крайнего Севера использованы методы клинико-фармакологического моделирования заданного варианта функционального состояния системы биотрансформации ксенобиотиков.
Убедительно доказано, что исходное фс СБК в определенной мере изменяется не только от различной патологии внутренних органов или направленной коррекции маркерными индукторами и ингибиторами парциальных функций системы биотрансформации ксенобиотиков, но и под влиянием неспецифических факторов - хронического стресса, физической нагрузки, изменения состава пищи, курения, алкоголизма, введения витаминов. При этом комплексная еда усиливает ацетилирование и ин-гибирует микросомальное окисление, а односторонняя белковая пища стимулирует окисление (снижая биодоступность пропранолола).
Все основные, за исключением курения, факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний ухудшают индивидуальный уровень микросомального окисления независимо от исходного метаболического фенотипа, обусловленного расовым, этнографическим признаком.
Длительная, по клиническим показаниям, переориентация преобладающего варианта фенотипа метаболизма на фоне сохранения стереотипа режима жизни, питания и вредных привычек не приводит к развитию новой патологии (при исключении отрицательных фармакологических взаимодействий).
Расовый генотип метаболизма аборигенов МНКрС (быстрое цито-зольное ацетилирование и слабое микросомальное окисление) требует учета при назначении лекарственных средств, проходящих биотрансформацию по пути микросомального окисления и имеющих эффект "первого прохождения" через печень, в частности, пропранолола.
Практическая значимость. Установлено, что традиционные для коренного населения МНКрС питание, варианты физической нагрузки при трудовой деятельности и курение являются популяционными для северных широт факторами адаптации для коррекции закрепленного ге-нотипически метаболического фенотипа.
Основным фактором прогрессирования заболеваемости коренного населения Крайнего Севера следует признать неадекватные оптимальным адаптивным возможностям организма социально-экономические условия, в том числе и уровень организации здравоохранения.
При использовании биотрансформирующихся по пути микросомального окисления сердечно-сосудистых средств с малой терапевтической широтой необходимо для профилактики токсических эффектов у коренного населения МНКрС либо корригировать микросомальное окисление, либо более тщательно следить за режимом дозирования под контролем фармакодинамики или фармакокинетики.
Коррекция микросомального окисления позволяет эффективно проводить лечение и профилактику диастолической артериальной ги-пертензии и отечного синдрома с гиперальдостеронизмом (при сохранении обычного солевого состава пищи).
При плановой комплексной терапии сердечно-сосудистых и сопутствующих иных заболеваний необходимо исключить фармакопрепара-ты, ингибирующие микросомальное окисление (например, замена Нг-гистаминоблокаторов на блокаторы Н.К.АТФазы).
Таким образом, в диссертации в виде законченного научного труда суммированы официальные результаты самостоятельных научных исследований, выполненных под руководством профессора С.Ш.Сулейманова на базе Кафедры экспериментальной и клинической фармакологии Дальневосточного мед. университета и при консультации профессора А.К.Стародубцева на базе Лаборатории клинической фармакологии НИЦ и Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им.И.М.Сеченова, на основании анализа которых найдено новое решение актуальной задачи краевой медицины Крайнего Севера и Дальнего Востока - оптимизация фармакотерапии ишемической болезни сердца и гипертонической болезни некоторыми бета-адреноблокатсрами у коренного населения.
Внедрение. Результаты работы внедрены в лечебную практику кардиологических отделений 301-го Окружного военного клинического госпиталя (г. Хабаровск).
Апробация работы. Результаты работы публично обсуждались на докладах, представленных на 4-м Российско-японском международном симпозиуме, Иркутск, 1996 г.; Международной конференции "25 лет клинической фармакологии", Москва, 1997 г.; сборах терапевтов ДВО, Хабаровск, 1997 г.; научной конференции Кафедры и Лаборатории клинической фармакологии и Кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА им.И.М.Сеченова, Москва, декабрь 1998 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных ра-эот.
Личный вклад диссертанта. Автор принимал участие в статистической обработке материалов, полученных в целевых медико-экологических экспедициях; самостоятельно проводил тестирование рункционального состояния системы биотинсформации ксенобиотика с
помощью изониазида и антипирина; осуществлял подбор больных в группы, сбор материала для исследования фармакокинетики пропрано-лола и ацебутолола в г. Хабаровске; анализ результатов и статистическую обработку.
Объем и структура. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследования, четырех глав собственного материала, обсуждения, практических рекомендаций, выводов. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 3 рисунками. Библиографический указатель содержит 150 отечественных и 65 иностранных научных работ. В приложении приведены список использованных сокращений, список научных публикаций по теме диссертации, карта-анкета для обследования населения.
![Особенности состояния системы гемостаза у шахтеров при тяжелой черепно-мозговой травме [Электронный ресурс]](/i/i/4460/189798.png "Особенности состояния системы гемостаза у шахтеров при тяжелой черепно-мозговой травме [Электронный ресурс] Ситников Павел Геннадьевич")
