Содержание к диссертации
Введение
1 Математические модели взаимодействия стенки сосуда и потока крови 14
1.1 Особенности строения и функции стенки кровеносных сосудов 15
1.2 Зависимость давления крови от радиуса артерии 18
1.3 Вывод уравнения состояния для вязкоэластичного сосуда
с помощью вариационного подхода 24
1.4 Гидродинамическое описание кровотока в сосудах 29
1.5 Математические модели взаимодействия потока крови со стенкой артерии и методы их исследования 39
1.6 Выводы по первому разделу 44
2 Нелинейные пульсовые волны при течении крови в артерии 45
2.1 Система уравнений для описания течения крови в вязко-эластичном сосуде 45
2.2 Асимптотические методы анализа распространения пульсовых волн в сосудах 49
2.3 Эволюционные уравнения для описания нелинейных пульсовых волн в крупных артериях 60
2.4 Численное моделирование распространения возмущений в вязкоэластичном сосуде 65
2.5 Выводы по второму разделу 69
3 Регуляция кровотока с помощью оксида азота в тонкостенной артерии 70
3.1 Механизм эндотелий-зависимого расслабления мышц в стенке артерии 71
3.2 Основные предположения модели для описания процесса локальной ауторегуляции 73
3.3 Динамическая система для описания адаптации артерии к изменению кровотока с учетом биохимических процессов 81
3.4 Исследование устойчивости равновесного состояния артерии 83
3.5 Качественный анализ динамической системы ауторегуляции 85
3.6 Выводы по третьему разделу 92
4 Численное моделирование процесса ауторегуляции с учетом диффузии 93
4.1 Математическая модель локальной ауторегуляции с учетом диффузионно-кинетических процессов 93
4.2 Система уравнений для описания течения крови в артерии, с учетом "активного" напряжения 95
4.3 Условие процесса ауторегуляции кровотока в тонкостенном сосуде 98
4.4 Модель для описания расширения "пассивной" артерии 99
4.5 Стационарные распределения концентраций оксида азота и ионов кальция в сосудистой стенке 101
4.6 Численное моделирование процесса ауторегуляции вблизи равновесного состояния артерии 103
4.7 Выводы по четвертому разделу 114
Заключение 115
Приложение: алгоритмы численного моделирования 117
Список литературы
- Гидродинамическое описание кровотока в сосудах
- Асимптотические методы анализа распространения пульсовых волн в сосудах
- Основные предположения модели для описания процесса локальной ауторегуляции
- Система уравнений для описания течения крови в артерии, с учетом "активного" напряжения
Введение к работе
Объектом исследования диссертационной работы являются математические модели процессов распространения нелинейных волн и ауторе-гуляции при течении крови в артериях.
Актуальность работы. Сосуды кровеносной системы (артерии, арте-риолы) выполняют проводящую и демпфирующую функции [1-4]. Проводящая функция отвечает за транспорт крови обогащенной кислородом к различным органам и тканям, а демпфирующая функция приводит к сглаживанию импульсов давления.
Заболевания сердечно-сосудистой системы приводят к нарушению, как первой, так и второй функции. Так, атеросклероз есть нарушение проводимости вследствие отложений холестерина, сужения просвета артерии вплоть до окклюзии (полного перекрытия) сосуда, что приводит к ишемическим заболеваниям тканей. Атеросклеротический процесс поражает, в первую очередь, крупные артерии. Нарушением демпфирующей функции является артериосклероз, когда импульсы давления плохо сглаживаются из-за структурных изменений стенок сосудов, что приводит к повышению кровяного давления (гипертонии) и дополнительным разрушениям сосудов. Поэтому представляет интерес построение и анализ модели, учитывающей специфические свойства стенки сосуда.
Еще одной важной функцией кровеносных сосудов является регуляторная функция, которая заключается в способности сосудов к изменению сопротивления, оказываемого потоку крови, за счет изменения своего диаметра [5]. Регуляторная функция характерна для артерий среднего и малого калибра, вплоть до прекапилляров [6]. Глобальное или местное изменение сопротивления потоку крови позволяет ограничивать или селективно перераспределять кровоток между органами и тканями.
Исследование особенностей волновых процессов и ауторегуляции при течении крови в артериях может способствовать изучению развития многочисленных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Данное направление носит как фундаментальное, так и прикладное значение, поскольку понимание роли механических свойств артерии и биохимических процессов в ее стенке при адаптации к кровотоку дает возможность построения упрошенных математических моделей и программных комплексов, воссоздающих основные свойства кровотока в артерии. Характеристики кровотока, измеряемые с помощью современных методов доплеровской ультразвуковой и лазерной флоуметрии [6], могут быть проанализированы на предмет проявления сосудистых патологий путем их сравнения с результатами математического моделирования. Это позволяет создавать новые методы неинвазивной диагностики (без хирургического вмешательства) в клинической практике [7].
Изучение Т. Юнгом, Д. Дж. Кортевегом и А. И. Моэнсом [8,9] влияния таких механических свойств артерии как упругость и толщина ее стенки, а также плотность крови на скорость распространения пульсовой волны давления стимулировало последующие исследования в этом направлении. В большинстве ранних подходов при изучении кровотока в сосудах использовались линейные модели [10]. Однако, необходимость учета нелинейных эффектов отмечалась уже в работах [11-13]. Для описания взаимодействия стенки упругой трубки с потоком жидкости в ряде работ получены уравнения, связывающие давление в жидкости с радиусом трубки [14-17]. Анализ нелинейных одномерных замкнутых систем в длинноволновом приближении приводит к набору редуцированных уравнений [14,17-20]. Среди них имеются уравнения Буссинеска, Бюргерса, Кортевега - де Вриза и Кортевега - де Вриза — Бюргерса.
Влияние отражения волн давления на ветвлениях артерий изучено в работах [11,21,22]. Вопросы существования автоколебательных процессов при пережатии артерии и образования осциллирующих ударных фронтов при пережатии артерии (звуки Короткова), а также коллапса (схлопывания) некоторых кровеносных сосудов исследованы в работах [23-26].
Целый ряд работ посвящен численному решению задачи течения жидкости в вязкоупругих и упругих трубках с использованием метода конечных разностей [27] и конечных элементов, (см., например, обзорную работу А. Квартерони с соавторами [28]). При этом, высшие производные, отвечающие вязкоэластичным эффектам, не учитываются ввиду сложности численного моделирования [15]. Вместе с тем, вязкоэластичность стенки является важным фактором для демпфирования высокочастотных колебаний в потоке крови, что подчеркивалось, например, в работах Т. Педли и др. [11].
Наиболее частый подход к задаче моделирования кровообращения состоит в прямом переносе классических моделей гидродинамики течения жидкости в оболочках или эластичных трубках [14,15,29]. Но в ряде случаев, например, для резистивных артерий, имеющих мощный гладко-мышечный слой, необходимо учитывать различия обычной "пассивной" и "активной" трубок. Как отмечается в ряде работ, механическая природа локальной регуляции тонуса артериальной стенки при постоянном кровяном давлении обусловлена сдвиговым напряжением на его поверхности [5,30-33]. Один из возможных путей учета уникальных особенностей стенки артерии — рассмотрение механизма расширения сосуда (вазодиляции) под действием оксида азота (N0), выделяемого в эндо-телиальном слое клеток, выстилающих русло сосуда [5,34-38]. Это, так называемый, эндотелий-зависимый фактор расслабления гладких мышц - оксид азота (EDRF-NO), впервые обнаруженный в 1980 году Р. Фурч-готтом с соавторами [39,40]. Впоследствии, оксид азота был предложен в качестве универсальной сигнальной молекулы-посредника между эн-дотелиальным и гладкомышечным слоем.
Процесс диффузии оксида азота в сосудистой стенке впервые изучался в работах [41,42]. В последующих работах предложены различные модели диффузии, конвекции и реакции с участием оксида азота [38,43-45]. Моделирование мышечного сокращения, начатое А. Хиллом и А. Хаксли [46,47], развито в работах [48-52]. Математическая модель для процесса адаптации (ремоделирования) стенки артерии к длительному изменению характеристик кровотока представлена в [37]. В работе [53] ре-
гуляция кровотока описывается с помощью системы обыкновенных дифференциальных уравнений, с учетом временной задержкой. Упрошенная динамическая модель ауторегуляции, без учета диффузии оксида азота в стенке артерии, предложена в работе [54].
Наиболее полное описание современного состояния исследований, посвященных математическому описанию распределения оксида азота в стенке кровеносного сосуда и участия N0 в регуляторных реакциях, представлено в обзорной работе С. А. Регирера, Н. X. Шадриной [55], в которой подчеркивается отсутствие удовлетворительных экспериментальных и теоретических описаний, учитывающих одновременно биохимические процессы, протекающие в стенке сосуда, и активность гладких мышц стенки.
Несмотря на многолетний интерес к проблеме математического описания кровообращения, некоторые задачи остаются открытыми и малоизученными. При описании распространения возмущений в кровеносном сосуде часто не учитывается нелинейная вязкоэластичность материала стенки, существенная для описания демпфирующей функции артерии и объяснения формы пульсовых волн давления и расхода [11]. До настоящего времени, не существовало комплексных исследований процесса локальной регуляции кровотока, учитывающих гидродинамическое напряжение сдвига, действующего на стенку артерии, и протекающие в ней диффузионно-кинетические процессы [55,56]. Поэтому, эти вопросы требуют дополнительного изучения.
Целью диссертационной работы является исследование распространения пульсовых волн и изучение особенностей процесса ауторегуляции при течении крови в артерии.
Методы исследования. В диссертационной работе использовано сочетание аналитических и численных методов исследования. Для вывода математических моделей применялся вариационный подход, метод усреднения, элементы теории упругих оболочек и диффузионно-кинетических процессов. При анализе и упрощении полученных систем уравнений использовались подходы теории возмущений, метод многих масштабов и теория динамических систем. Для поиска точных решений нели-
нейных дифференциальных уравнений применялся метод "простейших" уравнений [57]. При нахождении численного решения задач, соответствующие математические модели аппроксимировались с помощью конечно-разностных одношаговых и итерационных методов.
В диссертационной работе решены следующие задачи:
предложена математическая модель для описания течения крови в сосудах;
получены нелинейные эволюционные уравнения для описания нелинейных волн давления в вязкоэластичном сосуде;
найдены точные решения уравнений, описывающие распространение возмущений в артерии;
изучены аналитические свойства динамической модели, описывающей процесс ауторегуляции кровотока в приближении тонкостенной артерии;
проведено численное моделирование процесса локальной ауторегуляции с учетом диффузионно-кинетических процессов;
выполнено сравнение результатов расчета с экспериментальными данными.
Научная новизна работы.
Предложена математическая модель локальной ауторегуляции кровотока в артерии с помощью сдвигового напряжения, с учетом диффузионных процессов для оксида азота;
Изучены случай регуляции кровотока в тонкостенном сосуде и случай пассивного расширения артерии под воздействием вазодилято-ров (сосудорасширяющих препаратов);
Получено уравнение движения стенки нелинейно-вязкоэластичного сосуда с помощью вариационного подхода;
Расширено семейство нелинейных эволюционных уравнений, используемых при описании распространения возмущений в вязко-эластичном сосуде;
Найдены точные решения для описания нелинейных волн давления в артерии;
Установлена роль вязкоэластичности в обеспечении устойчивости равновесного состояния артерии и проведено исследование влияния диссипативных процессов на демпфирующую функцию кровеносного сосуда.
Обоснованность и достоверность результатов работы определяется выбором математических моделей, основанных на законах сохранения, а также подтверждаются сравнением результатов численных расчетов с тестовыми точными решениями и экспериментальными данными.
Апробация работы. Основные результаты и положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих научных семинарах и конференциях: на семинаре кафедры прикладной математики МИФИ «Современные проблемы математики» в 2005 и 2006 годах; на семинаре Лаборатории информационных технологий Объединенного института ядерных исследований, Дубна, сентябрь 2007 года; на семинаре кафедры Гидромеханики МГУ под руководством А.В. Аксенова и А.Н. Голубятникова, сентябрь 2007 года; на IX всероссийском съезде по теоретической и прикладной механике, Нижний Новгород, Россия, август 2006; на XIII международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2006», МГУ, Москва, Россия, апрель 2006 года; на XXXII и XXXIII международной летней школе-конференции «Актуальные проблемы механики», Санкт-Петербург, Россия, июнь 2004 и 2005 года (АРМ-2004, АРМ-2005); на V съезде по физиологическим течениям, Империал Колледж, Лондон, Великобритания, сентябрь 2007 года; на ежегодной Научной Сессии МИФИ в 2004, 2005, 2006 и 2007 годах [58-66].
Практическая значимость работы. Получаемые в диссертационной работе модели могут быть использованы в клинической практике для ди-
агностирования и прогнозирования развития патологических процессов в стенке артерии и при конструировании искусственных сосудов.
На защиту выносятся:
математическая модель для описания течения крови в вязкоэла-стичном сосуде с учетом нелинейных механических свойств стенки;
математическая модель для описания процесса локальной ауторе-гуляции кровотока с учетом сдвигового напряжения и биохимических реакций в стенке артерии;
нелинейные эволюционные уравнения для описания пульсовых волн в потоке крови;
точные решения семейства нелинейных эволюционных уравнений четвертого порядка для описания распространения волн давления в артерии;
точные стационарные решения для концентраций основных реагентов процесса ауторегуляции;
условие линейной устойчивости стационарного состояния в задаче локальной ауторегуляции;
результаты численного моделирования процесса ауторегуляции кровотока в артерии.
Краткое содержание работы.
Первый раздел посвящен выводу математических моделей, которые будут детально рассмотрены в последующих главах. Представлен исторический обзор задач гемодинамики и развитие методов их исследования. Обсуждаются уравнения состояния, характеризующие соотношение между напряжениями и деформациями для биологических тканей стенки кровеносного сосуда. С помощью вариационного принципа наименьшего действия для полной механической энергии артерии получено уравнение связи давления крови и радиуса сосуда.
Приводятся профили осевых скоростей для двумерного аксиально-симметричного течения несжимаемой жидкости в вязкоэластичном сосуде. Учитываются установившиеся режимы для квазистационарного и пульсирующего потока. В квазиодномерном приближении получены гидродинамические уравнения сохранения массы и импульса, усредненные по поперечному сечению артерии.
Рассматриваются аналитические и численные подходы к изучению замкнутых систем уравнений, описывающих взаимодействие потока крови и сосудистой стенки для моделей различной размерности и в разных геометриях. Обсуждаются вычислительные сложности задач гемодинамики и перспективы сочетания аналитических и численных методов, позволяющих выделить существенные механические свойства артерии и определить их влияние на особенности кровотока.
Во втором разделе предложено описание методов анализа сформулированной в первом разделе системы уравнений течения несжимаемой жидкости в нелинейно-вязкоэластичном аксиально-симметричном сосуде. Предполагается, что течение характеризуется большими числами Рейнольдса и является докритическим, то есть скорость течения много меньше скорости распространения возмущений в потоке.
Для линеаризованной системы уравнений гемодинамики находится скорость Моэнса-Кортевега распространения волн давления, расхода и эластических волн в кровеносном сосуде. Выбираются безразмерные переменные и исходная система уравнений анализируется с привлечением математического аппарата теории возмущений и метода многих масштабов, учитывающих наличие малых параметров. Находится семейство нелинейных эволюционных уравнений для описания распространения длинноволновых возмущений (пульсовых волн) в сосуде.
Получены точные решения некоторых уравнений из этого семейства и приводится классификация влияния механических свойств модели на эволюцию возмущений в различных пространственно-временных масштабах. Представлено численное исследование волн, описываемых нелинейными эволюционными уравнениями, и выполнено сравнение различных типов диссипации при распространении пульсовой волны. Показано,
что уравнение Бюргерса эффективно подавляет длинноволновые возмущения, а нелинейное уравнение четвертого порядка эффективно демпфирует более коротковолновые гармоники, сглаживая профиль волны. Тем самым подтверждается важность вязкоэластичности сосудистой стенки в осуществлении демпфирующей функции артерии.
В третьем разделе изучается процесс ауторегуляции кровотока с учетом вязкого сдвигового напряжения и биохимических реакций, протекающих в сосудистой стенке мелких артерий и артериол. Формулируется математическая модель для случая квазистационарного кровотока при постоянном трансмуральном давлении, включающая кинетические процессы для основных агентов: оксида азота, свободного кальция и миозина, и уравнение движения стенки, учитывающее активное мышечное напряжение. Осуществляется переход к безразмерным переменным.
Дается условие устойчивости по Ляпунову равновесного состояния линеаризованной динамической системы ауторегуляции. Численно определяются области значений параметра вязкости стенки для линейной устойчивости.
Анализируется поведение фазовых траекторий динамической системы вблизи положения равновесия. Показывается существование предельных циклов и нерегулярных осцилляции радиуса и концентраций в стенке сосуда для области нелинейной устойчивости, где величина вязкоэластичности выступает в качестве бифуркационного параметра.
Четвертый раздел содержит результаты исследования математической модели ауторегуляции, являющейся развитием динамической модели из третьего раздела. Рассматривается процесс регуляции просвета кровеносного сосуда, обусловленный чувствительностью стенки к сдвиговому напряжению, в рамках двуслойной диффузионно-кинетической модели. Определяются граничные и начальные условия для процесса ауторегуляции и выбираются безразмерные переменные.
Находится условие на характерную толщину стенки сосуда (калибр артерии), определяющее применимость приближения тонкостенной артерии. Методами аналитической теории дифференциальных уравнений получается точное решение, описывающее резкое расслабление артерии,
которое использовано при тестировании разностной схемы. Находятся точные решения задачи ауторегуляции, соответствующие положению равновесия артерии. Стационарные распределения концентраций основных реагентов приводятся в работе в виде графиков.
Приведены результаты численного моделирования процесса ауторегуляции. Показан переход системьг в новое равновесное состояние при изменении уровня кровотока. Сравнение зависимости диаметра артерии от уровня кровотока, полученной в результате серии расчетов, дает удовлетворительное согласие с экспериментальными данными.
В приложение вынесено описание численных методов, использованных при моделировании волн, описываемых нелинейными эволюционными уравнениями, и системы уравнений локальной ауторегуляции сдвиговым напряжением.
Основные результаты диссертации представлены в работах:
Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Нелинейные волны при течении жидкости в вязкоэластичной трубке // Изв. РАН Механика жидкости и газа. 2006. №1. С. 54-67.
Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Численное моделирование ауторегуляции кровотока в артерии // Изв. РАН Механика жидкости и газа. 2008. №1. С. 38-56.
Chernyavsky I.L., Kudryashov N.A. A mathematical model for auto-regulation of the arterial lumen by endothelium-derived relaxing factor II Advanced Science Letters. 2008. Vol. 1.
Чернявский И.Л., Численное исследование периодических решений обобщенного уравнения Курамото-Сивашинского со случайным источником // Научная сессия МИФИ-2004: Сб. науч. тр. в 15 т. М.:МИФИ, 2004. Т. 7. С. 106-108.
Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Система уравнений течения крови в вязкоэластичном сосуде в квазиодномерном приближении и анализ ее методом скейлинга // Научная сессия МИФИ-2005: Сб. науч. тр.'в 16 т. М.:МИФИ, 2005. Т. 7. С. 99-100.
Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Модель авторегуляции течения крови в артерии с учетом эндотелий-зависимого фактора — оксида азота // Научная сессия МИФИ-2006: Сб. науч. тр. в 16 т. М.:МИФИ, 2006. Т. 7. С. 116-117.
Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л. Динамическая модель ауторегуляции кровотока в тонкостенной артерии // Научная сессия МИФИ-2007: Сб. науч. тр. в 16 т. М.:МИФИ, 2007. Т. 7. С. 103-105.
Chernyavsky I.L., Kudryashov N.A., Migita A.V., Numerical simulation of waves described by the stochastic Kuramoto-Sivashinsky equation // XXXII International Summer School-Conference "Advanced Problems in Mechanics". C. 65 (Санкт-Петербург, Репино, июнь 2004).
Chernyavsky I.L., Kudryashov N.A. System of equations for nonlinear pressure waves in a viscoelastic vessel // XXXIII International Summer School-Conference "Advanced Problems in Mechanics". С 33 (Санкт-Петербург, Репино, июнь 2005).
Чернявский И.Л. Математическая модель ауторегуляции течения крови в артерии // XIII Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2006". Т. 4. С. 87-88 (Москва, МГУ, апрель 2006).
Кудряшов Н.А., Чернявский И.Л., Численное моделирование процесса ауторегуляции потока крови в артерии // IX Всероссийский съезд по теоретической и прикладной механике. Т. 1. С. 150-151 (Нижний Новгород, август 2006).
Chernyavsky I.L., Kudryashov N.A. Blood flow autoregulation by endo-thelium-derived relaxing factor - nitric oxide // 5th Physiological Flow Meeting. P. 19-20. (Imperial College London, UK, сентябрь 2007)
Гидродинамическое описание кровотока в сосудах
Рассмотрим ламинарное течение несжимаемой жидкости в цилиндрической трубке постоянного сечения. Считаем жидкость ньютоновской, течение аксиально-симметричным и градиент давления отличным от нуля только в направлении оси х (V = {0, 0, u(r, x,t)}, VP = {0, 0, г}). Тогда система уравнений Навье-Стокса для несжимаемой жидкости divV" = О, dV - -+ I - (1,25) dt v р принимает вид: ди \дР 1 д ( ди\ at р ох таг \ or J где v - кинематческая вязкость жидкости. Уравнение (1.26) дополняется граничными условиями "непроскальзо-вания" на поверхности стенки трубки и ограниченности решения: u\r=R= 0, \и\ оо (1.27) В случае постоянного градиента давления, стационарное решение задачи (1.26)-(1.27) следующее: , ч cR2 / r2\ dP ± .лпо. и(г) = -— 1 - тл » —г- = с = const (1.28) w 4pv V R J dx K J Определив среднее по сечению от скорости течения й, (1.28) можно переписать в виде: / г2\ 1 Гк cR2 »(r) = Ж (і - Ж2 j , в = - yo .(г) 2 r dr = — (1.29) Полученный параболический профиль скоростей соответствует течению Пуазейля [85]. Из решения исходной краевой задачи (1.26)-(1.27) с некоторым начальным профилем известно, что характерное время установления стационарного распределения скоростей в течении есть т В?/v.
Данное распределение скоростей может быть обобщено на течение крови в податливой артерии в случае, если осевое течение является преобладающим над радиальным и изменения радиуса малы по сравнению с его равновесным значением. Можно предположить, что профиль аксиальной компоненты скорости по радиусу имеет вид степенного обобщения закона Пуазейля [15,86]: s + 2 -R(x,t) , - г / г \s \ 2 Гл 1) u(r,x,t) = :LJ i [1- -J j u(x,t), u(x,t) = - u(r,x,t)rdr (1.30) здесь s — показатель крутизны профиля (рис. 1.6). При s = 2 имеем параболический профиль скоростей Пуазейля. Для описания профиля скоростей при течении крови в крупных артериях используется значение s = 9 [15], для кровотока в артериолах показатель s = 2.3-7-4 дает форму профиля близкую к наблюдаемой в эксперименте [75].
Рассмотрим теперь случай пульсирующего кровотока. Наряду с без размерной характеристикой вязкого течения - числом Рейнольдса (Re = uR/f), для осциллирующего течения с частотой ш характерной безразмерной величиной является число Уомерсли: a = Ryjoj/v [87]. Оно определяет соотношение между толщиной пограничного слоя и радиусом трубки. В сосудистой системе значение а, рассчитанное для основной частоты сердечных сокращений, изменяется от величины порядка 10 в устье аорты до порядка Ю-3 в капиллярах [11].
В случае малых чисел Уомерсли (а 1), отвечающем течению в артериях среднего и малого калибра [89], удерживая в степенных разложениях члены порядка не выше а2, получим выражения для средней по сечению скорости (1.33): u(t) cR2 8pi [1 + 8 cos(wt — ф)], ф = arctan(o!2/6) (1.35) Отметим, что средняя скорость й и поток крови Q = тгЯ.2й запаздывают относительно градиента давления (1.31) на фазу ф. С уменьшением числа Уомерсли разность фаз стремится к нулю [11].
При больших числах Уомерсли пограничный слой становится много тоньше радиуса сосуда и профиль скоростей становится более пологим (рис. 1.8). По этой причине степенное обобщение профиля скоростей
Асимптотические методы анализа распространения пульсовых волн в сосудах
Большинство эволюционных нелинейных уравнений получены, используя технику метода многих масштабов и метода возмущений, которая в настоящее время широко представлена в литературе (см., например, [96,100]). В системе уравнений (2.12) имеются малые параметры є « 1 (єі = ao/Ro, 82 = RQ/І и 3 — щ/со), гДе ао амплитуда возмущений радиуса, RQ - равновесный радиус артерии, I - характерные длины волн возмущений, щ - средняя скорость кровотока, со - линейная скорость распространения пульсовой волны Моэнса-Кортевега. Эти Нисходящая аорта Th 7
Пульсовые волны давления и скорости течения крови на различных участках артериального дерева человека {иллюстрация из [11]). параметры для артерий имеют характерные значения 0.1, 0.01 и 0.02 соответственно [14,18,101]. Коэффициенты (2.13), характеризующие механические свойства стенки трубки, также являются малыми. Значение этих параметров зависит от калибра артерии.
Поскольку, при распространении пульсовой волны, нелинейные и вяз-коэластичные эффекты, отвечающие производным высокого порядка, проявляются на больших характерных масштабах длины и времени, то для изучения эволюции возмущений в приближении длинных волн малой амплитуды удобно перейти к переменным "медленного" времени, выделив направление распространения волны.
В линейном случае показано, что возмущение и(х, t) описывается волновым уравнением и распространяется со скоростью Моэнса-Кортевега. Для учета влияния нелинейных, дисперсионных и диссипативных эф фектов на профиль пульсовой волны согласно теории возмущений полагаем, что u(x,t) медленно меняется со временем в новой системе координат (, г), движущейся со скоростью линейной волны. В общем случае, такая замена координат для возмущения u(x,t) имеет следующий вид (в безразмерных переменных): и(х, t) = Єї й(є2(х — t), E t) Отметим, что малые параметры бГ2,з характеризуют дисперсионное соотношение для длинноволновых мод данного волнового процесса [97].
Вместо трех различных параметров, удобнее проводить перемасштабирование и дальнейший анализ с использованием различных степеней ("показателей масштаба") одного малого параметра. В качестве такого параметра є выберем наименьший (є 0.01). Тогда решение системы уравнений (2.12) ищем, используя переменные: rj = eprj, и = єрщ Р = єрР, peN (2.14) = em{x), r = ent, m,n EN, n m (2.15) 9 =rnJL _ = n __md дх д; dt дт д Подставляя (2.15) и (2.14) в (2.12) и сокращая на єт+р выражения в первых двух уравнениях и на єр в последнем, приходим к системе уравнений п-т т _ Л _ М щ + +ЄРІгіЩ +ЄРйщ = 0, еп-тйт - 1- щ + ерйщ + і = 0, (2.16) Р = є2пчг)тт - єп+т27щ + е2т(7 - /3) щ + єпХПг --єтХщ - єп+2т6тїтх + є3т6щх + a f, + еГацг)2
Поскольку характерная скорость распространения пульсовых волн (со 5-і- 10 m/s) много больше средней скорости течения крови (щ rsj 0.1 -г 0.2 m/s) [101], то, пренебрегая членом Щ/CQ ПО сравнению с единицей, имеем систему уравнений (2.16) в виде: єп тгіт -Щ + щ + єр- т)щ + єрйщ = 0, Li єп-тйт -щ + єрйщ + - = 0, /2 17ч Р = e jfjrr - еп+т27 + є2т(7 - /3) % + en\TJT --єт\щ - єп+2т8т)Т + є т6г}ш + afj + Л іг?2 Решение этой системы уравнений ищем в виде асимптотического разложения « = 1 1 + еЧ2 + 0(2?), = Ш+ 2 + 0(є29), (2.18) Р - Pi + є Р2 + 0(2 ), geN
Подставляя (2.18) в (2.17) и приравнивая коэффициенты при є0, имеем соотношения в нулевом приближении -i i{ + -Pif = 0, а Pi = а т/1 Откуда находим Иі(С,т) = т7і(,т) + V(T), А«,т) = аг/іК,т) где V l7") — произвольная функция, которая определяется из краевых условий ДЛЯ Iti И 771. Нас интересуют решения щ(,т), 77і(,т), которые при — сю обращаются в ноль, т. е. уединенные волны или волновые фронты, поэтому полагаем ф(т) = 0.
Основные предположения модели для описания процесса локальной ауторегуляции
В течение долгого времени предполагалось, что клетки эндотелия, выстилающие внутреннюю поверхность артериального русла, обеспечивают лишь изоляцию крови от тканей стенки и уменьшают сопротивление кровотоку. Однако, в 1980 году Роберт Ф. Фурчготт и его коллеги показали, что эндотелиальный слой клеток играет ключевую роль в расслаблении гладких мышц артерии. Тем самым был открыт эндотелий-зависимый фактор расслабления мышечной ткани сосуда (EDRF) [39,40]. Как результат последующих исследований, оксид азота был предложен в качестве сигнальной молекулы, устанавливающей связь между эндотелием и гладкими мышцами в стенке артерии. EDRF-механизм позволил также объяснить принцип действия сосудорасширяющих препаратов экстренной помощи нитроглицерина и нитропрусида натрия, используемых прежде без достаточного понимания их роли.
Механическая природа регуляции тонуса артериальной стенки подчеркивалась в ряде работ [5,31,32,37,54,120], в которых показано, что увеличение напряжения сдвига между кровотоком и внутренней артериальной поверхностью вызывает расслабление гладкомышечного слоя в стенке артерии. За этим следует увеличение артериального радиуса и уменьшение сдвигового напряжения, поэтому процесс в целом является системой с обратной связью.
В артериальной стенке выделяют три основных слоя. Первый, внутренний слой, называется интимой (і), средний слой - медией (т), и внешний - адвентицией (а) (см. рис. 1.1). Внутренняя граница слоя интимы, то есть внутренняя артериальная поверхность, покрыта клетками эндотелия. Интима также содержит эластическую мембрану из соединительной ткани, отделяющую ее от медии. Слой медии включает множество глад-комышечных и эластических клеток. Толщины слоев зависят от типа артерии или артериолы. Ниже рассматриваются резистивные артерии, которые имеют развитый мышечный слой в медии. Типичное отношение толщин слоев интимы и медии порядка Ю-1.
Сценарий, связанный с изменением сдвигового напряжения на стенке сосуда и с его влиянием на релаксацию мышц сосуда, следующий. Увеличение напряжения сдвига rsh на поверхности эндотелиальных клеток открывает кальциевые каналы, что приводит к увеличению синтеза N0 из L-аргинина, катализируемого NO-синтазой. Затем N0 диффундирует с поглощением сквозь слой интимы к гладкомышечным клеткам в слое медии. Будучи липофильной молекулой, N0 легко проникает сквозь мембраны гладкомышечных клеток и инициирует синтез циклического гуанозина-монофосфата (cGMP). В результате, cGMP стимулирует отток внутриклеточного Са2+, который ведет к понижению концентрации сокращающихся актино-миозиновых комплексов и, как следствие, расслаблению гладкомышечных клеток [121]. Обусловленное потоком сужение сосудов происходит vice versa (схема процесса ауторегуляции изображена на рис. 3.1).математической модели для описания локальной ауторегуляции кровотока, которая учитывает вязкоэластическую природу артериальной стенки и кинетические процессы для концентраций основных реагентов: оксида азота (N0), ионов кальция (Са2+) и фосфорилированного (активного) миозина.
Рассмотрим течение крови в артерии при следующих предположениях: 1) артерия полагается аксиально-симметричным сосудом с вязкоэла-стичным и несжимаемым материалом стенки; 2) кровь считается несжимаемой и ньютоновской жидкостью; 3) поток предполагается квазистационарным, а трансмуральное давление постоянным; 4) при описании радиального профиля осевых скоростей используется степенное обобщение закона Пуазейля; 5) учитывается линейная зависимость мышечной силы от концентрации фосфорилированного миозина в гладкомышечной клетке; 6) интенсивность производства N0 в слое эндотелия на внутренней поверхности артериальной стенки предполагается пропорциональной напряжению сдвига.
Пусть имеется участок артерии длины I, с площадью поперечного сечения А и с толщиной стенки h, рассматриваемый в цилиндрической системе координат (г, в, х = z). Слои интимы, медии, и адвентиции имеют координаты Ri, Rm, Ra соответственно.
Система уравнений для описания течения крови в артерии, с учетом "активного" напряжения
Полученная в разделе 3 система уравнений (3.23) для описания процесса ауторегуляции кровотока с помощью механизма EDRF, с учетом диффузионно-кинетических процессов для оксида азота (4.1), имеет вид: В качестве начальных условий возьмем возмущенные стационарные решения.
Уравнение (4.2) описывает синтез оксида азота в эндотелиальной клетке, зависящий от величины сдвигового напряжения, уравнения (4.3), (4.4) характеризуют диффузию N0 в интиме и медии соответственно, уравнение (4.5) описывает баланс Са2+ в гладкомышечной клетке, уравнение (4.6) отвечает генерации активного мышечного напряжения (концентрации сокращающихся актин-миозиновых комплексов), задаваемого уровнем концентрации ионов кальция, а уравнение (4.7) определяет движение стенки артерии под влиянием средней концентрации фосфорилирован-ного миозина.
Чтобы понять качественное поведение системы для описания локальной ауторегуляции кровотока в разделе 3 был рассмотрен предельный бездиффузионный случай тонкостенной артерии. Похожая модель изучалась А. Рачевым, С.А. Регирером и др. [37,53]. Получим оценки, позволяющие определить границы применимости данной динамической модели.
Первым соотношением является hi/hm « 1, которое позволяет рас сматривать только один слой для диффузионно-кинетических процессов. Второе соотношение: Tdi/ « Тып, где T f = h2/D - характерное время диффузионного процесса и Tkm = гпіп{1/5, щ/фо, ...} - характерное время кинетических процессов. Здесь hi:hm - толщина слоя интимы и медии соответственно, h - пространственный масштаб толщины стенки. Полагая, что кинетические процессы для оксида азота в стенке сосуда протекают быстрее, чем на внутренней границе (в эндотелии), имеем: h « \ Ц- = h0 (4.19) V о где ho - характерная толщина стенки, для которой возможен предельный переход. Принимая во внимание типичные значения параметров: D — 3300мкм2/с и 5 = 0.25 с-1 [41,55], получим ho 115 мкм.
Для артерий большого и среднего калибра характерное значение толщины составляет h 100 -=- 1000 мкм, тогда как для мелких артерий и артериол имеет место более малые толщины h 10 мкм. Таким образом, данный предельный случай описывает ауторегуляцию кровотока в малых артериях с h « 100 мкм.
В этом случае слои интимы и медии достаточно тонки, так что многослойную природу стенки артерии и диффузионные процессы в ней можно не учитывать.
При равновесном распределении кальция по всей толщине стенки ниже порогового уровня Cth наступает полное расслабление мышечного слоя. В этом случае "активная" вязкоэластичная трубка становится "пассивной". Уравнение движения для артериальной стенки (4.16) в безразмерной форме (штрихи опущены) принимает следующий вид: + Ag + o(» + W) = .Po (4.20)
Для получения точного решения уравнения (4.20) используем метод "простейших уравнений" [57], который обобщает существующие подходы, подобные методу "гиперболического тангенса", методу "пробных эллиптических функций" [105] и др.
