Введение к работе
Актуальность темы. Водорастворимые полимеры на основе виниламидов привлекают все возрастающее внимание исследователей, что обусловлено перспективами их использования в качестве полимеров-носителей биологически активных веществ (БАВ). В настоящее время уже хорошо изучены полимеры на основе N-винилпирролидона и N-винилкапролактама, тогда как полимеры на основе ациклических виниламидов - N-поливинилформамида, N-no-ливинилацетамида и их N-алкильных аналогов, изучены слабо, поскольку до недавнего времени отсутствовали универсальные методы синтеза исходных мономеров. Вместе с тем, использование ациклических виниламидов позволило бы модифицировать полимеры и сополимеры на их основе путем создания функциональной связи между аминогруппой, образующейся в результате снятия N-ацильной защиты, и молекулой БАВ. Следовательно, разработку методов синтеза виниламидов карбоновых кислот жирного ряда, изучение их строения и их последующую сополимеризацию с различными сомономерами нужно рассматривать как актуальную задачу в области, как органической химии, так и химии высокомолекулярных соединений. Кроме полимеров на основе N-винил-амидов, практический и научный интерес представляют и водорастворимые сополимеры на основе N-виниламидов и винилсахаридов (акрилоильных или метакрилоильных производных альдоз), поскольку они обладают близкими с природными гликопротеинами структурными фрагментами и могут служить для направленного транспорта БАВ в определенный орган или ткань живого организма.
Основная сложность в синтезе винилсахаридов заключается в предварительной защите гидроксильных групп глюкопиранозного цикла при региосе-лективном ацилировании ангидридами или хлорангидридами непредельных карбоновых кислот. Данные синтетические ограничения могут быть сняты, если использовать для моделирования сахаридных фрагментов природных макромолекул альтернативные пиранозным или фуранозным звеньям кислородсодержащие насыщенные циклы, например пятичленные изоксазолидиновые или изоксазолиновые структуры. Присутствие в их составе циклического полу-ацетального фрагмента -О-С-ОН обуславливает подобие изоксазолидиновых и моносахаридных звеньев и, тем самым, позволяет использовать изоксазол-содержащие полимеры как структурные аналоги природных полимерных соединений на основе винилсахаридов.
Изучение функционально-замещенных изоксазолидинов и изоксазолинов представляется самостоятельной задачей и в области химии гетероциклических соединений, поскольку присутствие циклического полуацетального атома Ср) в их составе предполагает легкость разрыва связи Cpj-O с образованием линейных структур. Внутримолекулярное присоединение нуклеофильных групп к кратным полярным связям С=0 и C=N, содержащимся в их молекулах, может приводить к разнообразным вариантам изомерных (таутомерных) превращений
с вовлечением в равновесие дополнительных
-адазд
БИБЛИОТЕКА Cfte О»
Цель работы состоит в разработке методов синтеза новых гидрофильных со-мономеров - N-виниламидов алифатических карбоновых кислот и их]Ч-алкиль-ных аналогов, получении на их основе сополимеров с N-винилпирролидоном и винилсахаридами с широким диапазоном составов и молекулярных масс. Изучение методов модификации полученных сополимеров путем создания функциональной связи между аминогруппой, образующейся в результате снятия гранильной защиты, и молекулой БАВ. Синтез функционально-замещенных изок-сазолидинов (и полимеров на их основе) и Д -изоксазолинов, изучение их строения и склонности к изомерным (таутомерным) превращениям в растворах. Научная новизна. Разработаны универсальные методы синтеза N-виниламидов алифатических кислот, их N-алкильных производных, а также ациклических N-виниламидов, содержащих сложноэфирную и карбонильную группы. Осуществлен синтез новых полимеров на основе радикальной сополимеризации N-ви-нилацетамида и его N-алкильных аналогов с винилпирролидоном и винилсахаридами, в результате чего получены статистические водорастворимые сополимеры с широким диапазоном составов и молекулярных масс.
С использованием полимераналогичных превращений впервые получены водорастворимые фуллеренсодержащие полимеры на основе сополимера винил-пирролидон-аллиламин, имеющие ковалентный тип связи фуллерен-полимер и разветвленный тип макромолекулы.
Впервые получены водорастворимые изоксазолидинсодержащие полимеры на основе радикальной сополимеризации 2-метакрилоил-3,3,5-триметил-5-гид-роксиизоксазолидина, N-винилформамида и N-винилпирролидона - перспективные полимеры-носители биологически активных веществ.
Впервые систематически рассмотрено взаимодействие N-бензилгидроксил-амина с алифатическими а,/?-непредельными альдегидами и кетонами, которое явилось удобным методом синтеза 2^-бензил-5-гидроксиизоксазолидинов.
Впервые показана возможность нуклеофильного замещения полуацетальной гидроксильной группы в 5-гидроксиизоксазолидинах и 5-гидрокси-Д -изокса-золинах при действии на них первичных аминов и производных гидразина. Рассмотрены вопросы таутомерных превращений 5-функционально-замещенных изоксазолидинов и А -изоксазолинов, оценены факторы, определяющие коль-чато-цепные, кольчаго-кольчатые и кольчато-линейно-кольчатые изомерные (таутомерные) превращения.
Впервые обнаружен и исследован вариант трехкольчатого таутомерного равновесия системы Д -изоксазолин - Д -пиразолин - тетрагидро-1,3,4-тиадиазин-5(6Н)-он. Изучены варианты репиклизаций систем изоксазолидин - 3,4-ди-гидропиримидин-2(Ш)-тион и пиримидин-2(Ш)-он - 5-уреидо-Д -изоксазолин (-Д -пиразолин), включающие механизм SjXANRORC) (Addition-Nucleophile-Ring Opening-Ring Closure) и перегруппировку Димрота.
Назащиту выносятся:
Разработка методов синтеза N-виниламидов алифатических карбоновых кис
лот и их N-алкильных аналогов с целью получения новых полимеров на ос
нове радикальной, сополимеризации с винилпирролидоном и винилсахарида
ми, а также изучение возможности использования полимераналогичных пре-
5 вращений с целью модификации боковой цепи полимера путем создания функциональной связи полимер-БАВ.
Получение 5-функционально-замещенных изоксазолидинов иД -изоксазоли-
нов на основе взаимодействия аф-непредельных карбонильных соединений и
/?-дикарбонильных соединений с производными гидроксиламина и исследо
вание их склонности к различным вариантам изомерных (таутомерных) прев
ращений в растворах с участием в равновесии, наряду с изоксазольным цик
лом, дополнительных циклических форм.
Синтез изоксазолидинсодержащих полимеров на основе радикальной сопо-
лимеризации N-метакрилоиизоксазолидина и N-виниламидов - перспектив
ных макромолекулярных систем, моделирующих природные гликопротеи-
новые молекулы.
Практическая ценность. Разработаны методы синтеза N-виниламидов алифатических карбоновых кислот и их N-алкильных аналогов. Полученные методом радикальной сополимеризации ациклических N-виниламидов с винилсаха-ридами водорастворимые статистические сополимеры можно рассматривать как новые синтетические аналоги природных гликопротеиновых макромолекул. Определены препаративные методы синтеза малодоступных или неизвестных ранее 5-функционально-замещенных изоксазолидинов и -Д -изоксазолинов -промежуточных соединений в органическом синтезе, в том числе при получении физиологически активных соединений, макро- и биомолекул. Личный вклад автора заключается в непосредственной постановке цели исследования, его теоретическом обосновании, определении методологии подхода к решению поставленных задач, их экспериментальном выполнении, а также анализе и интерпретации полученных результатов и их обобщении. Апробации работы. Основные положения диссертационной работы доложены на 2-ом, 3-ем и 4-ом Международном симпозиуме «Молекулярная подвижность и порядок полимерных систем» (Санкт-Петербург, 1997, 1999 и 2002), 17-ом Международном конгрессе по химии гетероциклов (Вена, Австрия, 1999), 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста. (Суздаль, 2000), Международной конференции «Механизмы органических реакций, посвященной 140-летию теории органического строения» (Санкт-Петербург, 2001), 1-ой Международной конференции «Азотистые гетероциклы и алкалоиды» (Москва, 2001), 2-ой Евроазиатской конференции по химии гетероциклов (Великий Новгород, 2002), 9-ом Международном симпозиуме по гетероциклической химии «Голубой Дунай-2002» (Высокие Татры, Словакия, 2002). Публикации. По материалам диссертации опубликовано 52 работ (из них 35 статей и 17 тезисов конференций).
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по методам синтеза функционально-замещенных изоксазолидинов и А2-изоксазолинов, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы (343 наименования) и приложения с результатами биологических испытаний. Работа занимает объем 291 страниц текста, содержит 53 таблицы, 20 схем и 50 рисунков.
