Введение к работе
1.1. Актуальность проблемы
На сегодняшний день важной задачей науки о полимерах медицинского назначения является использование особенностей макромолекулярного состояния вещества для создания нового поколения лекарственных препаратов высокой эффективности, сочетающих в себе ряд ценных фармакологических свойств. Решение этой задачи является перспективным направлением в частности в химиотерапии вирусных заболеваний, где до сих пор используемые известные тпкомолекулярпые препараты обладают высокой токсичностью и малой эффективностью, что часто исключает их применение в клинике.
Успехи химиотерапии вирусных инфекций, на наш взгляд, целиком зависят как от фундаментальных исследований в области молекулярной биологии вирусов, так и молекулярного конструирования химических соединений с заданным комплексом свойств, т.е. при поиске противовирусных препаратов нового поколения необходимо использовать известные свойства химических соединений для целенаправленного воздействия на тот или иной этап репродукции вируса. Изучение должно идти от предполагаемого механизма действия к препарату.
Анализ последних достижений в области вирусологии позволил выделить наиболее уязвимые стадии репродукции вирусов. Оказалось, что все они тем или иным способом связаны с клеточными мембранами.
В международной практике при лечении вирусных инфекций, вызываемых вирусами гриппа (РНК - содержащими вирусами), применяется группа препаратов на основе полициклических углеводородов адамантанового и норборнанового ряда.
Изучение механизма действия данных препаратов показало, что все эти соединения являются мембранотропными, т.е. блокирующими мембранозависимые процессы вирусной репродукции. Под термином мембранотропности здесь и далее подразумевается сродство препарата к клеточным мембранам, которое проявляется на уровне механизма противовирусного действия.
Однако, противовирусные препараты на основе производных адамантана и норборнана высокотоксичны, и к ним быстро развивается резистентность вируса.
Одним из перспективных и возможно наиболее удачных путей создания нового поколения противовирусных лекарственных препаратов с повышенной эффективностью и низкой токсичностью является получение конъюгатов известных низкомолекулярных соединенений противовирусного действия с полимерными носителями. Такие препараты соединяют в себе специфические особенности поведения макромолекул и их действия в организме (распределение по органам и тканям, время пребывания в организме, механизм транспорта в клетку и др.) с активным биологическим началом низкомолекулярного соединения.
Особое внимание исследователей при создании нового поколения
малотоксичных лекарственных препаратов противовирусного действия для
использования в качестве полимеров-носителей привлекают
поликарбоксилаты в связи с их собственными ценными фармакологическими свойствами, такими как противовирусная и противоопухолевая активность, интерферониндуцирующее и иммуностимулирующее действие.
Таким образом, для создания новых противовирусных лекарственных
препаратов с оптимальной активностью, с нашей точки зрения, требуется
решение ряда сложных задач, таких как разработка методов синтеза
малотоксичных поликарбоксилатов и химической модификации
синтезированных полимеров различными низкомолекулярными
лекарственными веществами, изучение природы связи в образующихся конъюгатах и ее корреляция с биологической активностью. При этом необходимо отметить важную роль гидрофильно-липофильного баланса, оказывающего существенное влияние на снижение токсичности и пролонгацию действия препарата, а также его растворимость.
Принимая во внимание сказанное, синтез новых макромолекулярных противовирусных соединений путем разработки селективных методов химического присоединенеия мембранотропных фрагментов к многофункциональным полимерным биологически активным соединениям анионогенного типа, несомненно, является чрезвычайно интересной и актуальной проблемой.
1.2. Цель работы и основные залами исследования
Целью ""настоящей " работы ~ является" создание ""нового" поколения
малої оксичных высокоэффективных противовирусных лекарственных препаратов мебранотропного действия. Для осуществелепия этой задачи были проведены:
- синтез водорастворимых сополимеров: а) малеинового ангидрида и
дивиниловою эфира, б) малеинового ангидрида и фурана, в) малеинового
ангидрида и 2,3-дигидрофурана с различными макромолекуллрными
характеристиками;
- химическая модификация синтезированных сополимеров, а также сополимера малеинового ангидрида с метилвиниловым эфиром различными производными адамантана;
- изучение структуры и состава синтезированных макромолекулярных
продуктов;
- изучение их биологической активности.
1.3. Научная новизна и практическая значимость работы
Научная новизна данной работы заключается в использовании полимерного состояния вещества для создания мембранотропных препарате», а именно в синтезе поликарбоксилатных полимеров, содержащих различные мембранотропные фрагменты в боковой цепи. В качестве мембранотропного вектора использованы аминопроизводные адамантана, химически связанные с полимерным носителем спейсерными группами различной длины, строения и конфигурационной подвижиосш, а в качестве полимерной матрицы -разработанные ранее нетоксичные сополимеры малеинового ангидрида, обладающие собственной биологической активностью: интерфероногенным и исспецифическим иммуноопосредовапным противовирусным действием а отношении широкого спектра вирусных инфекций.
Определена молекулярная масса, при которой сополимер после химической модификации обладает наибольшей терапевтической эффективностью при малой токсичности и способен выводиться из организма через почки.
Впервые разработаны эффективные методы химической модификации сополимеров различными мембранотропными векторными группами адамантанового ряда. Изучены структура и состав мембранотропных сополимеров.
Изучена эффективность впервые синтезированных адамантан-содержащих полимерных соединений при блокировании репродукции вируса и их влияние на мембранный транспорт ионов. Показано, что они по антивирусной активности не только превосходят действие противогриппозных низкомолекулярных производных адамантана, но и обладают значительно меньшей токсичностью (в 4-5 раз) и явно выраженной активностью против вируса гриппа В, резистентного к ремантадину.
Выявлено значительное ингибирующее действие новых мембранотропных полимерных препаратов на ВИЧ-инфекцию.
Реализован новый механизм биологического действия впервые синтезированных мембранотропных полимерных соединений, отличающийся от ранее известных адамантансодержащих низкомолекулярных препаратов: их ингибирующий эффект (в отличие от ремантадина) проявляется в большей степени на этапах выхода вирусного потомства из клеток, а не в процессе вирусспецифических синтезов.
Показана плодотворность и перспективность принципа макромолекулярного конструирования противовирусных препаратов на основе сополимеров малеинового ангидрида и мембранотропных векторов.
1.4. Основные положения, вынесенные на защиту
-разработка методов синтеза различных сополимеров малеинового ангидрида с определенными макромолекулярными характеристиками;
разработка методов химической модификации синтезированных сополимеров различными производными адамантана;
структура и состав создаваемых мембранотропных полимеров, их биоэлектрические и токсикологические характеристики;
терапевтическая эффективность полимерных лекарственных препаратов. нового поколения против вируса гриппа и других опасных вирусных заболеваний, в частности ВИЧ-инфекции.
1.5. Апробация и публикации
Основные положення и выводы настоящей диссертационной работы
были представлены на 5-ти Международных и Всероссийских симпозиумах!!
конференциях. Основное содержание диссертационной работы изложено в JU публикациях (см. список).
1.6. Объем и структура работы
