Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 5
1.1. Взаимодействие органических молекул по типу «гость-хозяин» 5
1.1.1. Комплексы «закрытоцепных» «хозяев» 5
1.1.1.1. Краун-эфиры как «хозяева» 5
1.1.1.2. Циклодекстрины как «хозяева» 11
1.1.1.3. Каликсарены как «хозяева» 13
1.1.1.4. Циклические антибиотики как «хозяева» 15
1.1.2. Комплексы открытоцепных «хозяев» 17
1.1.2.1. Поданды и полиподанты как «хозяева» 17
1.1.2.2. Циклофаиы как «хозяева» 20
1.1.2.3. Ациклические антибиотики как «хозяева» 21
1.2. Методы исследования комплексов 24
1.2.1. Рентгеноструктурный анализ 24
1.2.2. Спектрофотометрические методы 27
1.2.3. ЯМ? методы 29
1.2.4. Электрохимические методы 32
1.2.5. Квантово-химические методы 34
1.2.6. Термодинамические методы 40
2. Обсуждение результатов 43
2.1. Исследование конформационной подвижности непротонированнои молекулы линкомицина полуэмпирическими методами 46
2.2. Исследование конформационной подвижности и строения псевдополости неэмпирическими методами 49
2.3. Комплексообразовапие непротонированнои молекулы линкомицина с паразамещенными нитробензолами в газовой фазе 59
2.4. Региоселективность протонирования молекулы линкомицина 63
2.5. Исследование конформационной подвижности протонированной молекулы линкомицина неэмпирическими методами. Влияние протонирования на псевдополость 64
2.6. Комплексообразование протонированной молекулы линкомицина с паразамещенными нитробензолами 72
3. Экспериментальная часть 76
3.1. Оптимизация строения 77
3.1.1. Расчет HESSIAN-a 78
3.1.2. Расчет равновесного строения с использованием HESSIAN-a методом последовательного приближения 79
3.2. Конформационный анализ 81
3.2.1. Конформационный анализ полуэмпирическими методами 81
3.2.2. Конформационный анализ неэмпирическими методами 82
3.3. Расчеты термодинамических и термохимических параметров 82
3.3.1. Расчет полной энергии 82
3.3.2. Расчет энтальпии образования линкомицина 83
3.3.3. Расчет энтальпии реакции комплексообразования 85
3.3.4. Расчет энтропии образования 86
3.3.5. Расчет свободной энергии реакций 86
3.4. Определение точности полуэмпирических расчетов 87
3.5. Учет влияния растворителя 87
Выводы 89
- Методы исследования комплексов
- Термодинамические методы
- Исследование конформационной подвижности протонированной молекулы линкомицина неэмпирическими методами. Влияние протонирования на псевдополость
- Расчет энтальпии реакции комплексообразования
Введение к работе
Исследование катализа органическими соединениями, уточнение механизма действия лекарственных препаратов и развитие теории «мишень-рецептор» являются одними из важнейших проблем в химии. Их решение неразрывно связано с изучением межмолекулярных взаимодействий. Однако это сопряжено с большими экспериментальными трудностями.
В то же время серьезные успехи в развитии методов квантовой химии позволяют рассматривать расчеты в неэмпирических приближениях как один из удобных методов исследования органических молекул. Очевидно, что применение квантово-химических расчетов для описания межмолекулярных взаимодействий не имеет принципиальных препятствий. Однако в силу ряда причин корректность исследования межмолекулярных взаимодействий при помощи этих методов все еще остается малоизученной. В этой связи квантово-химические исследования межмолекулярных взаимодействий на примере комплексов линкомицина с гатра-нитроанилином, пара-нитрофенолом и иора-метоксинитробензолом представляется актуальной задачей.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с Федеральной целевой программой «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 гг.» по теме: «Использование потенциала ведущих научных центров страны для стажировки молодых исследователей, аспирантов и докторантов высших учебных заведений»; Научной программой Министерства образования и науки РФ «Развитие научного потенциала высшей школы»; при финансовой поддержке Госконтракта №02.438.11.7003 (Федеральное агентство по науке и инновациям РФ) от 19.08.2005 по теме: «Научно-организационное, методическое и техническое обеспечение организации и поддержки научно-образовательных центров в области химии и осуществление на основе комплексного использования материально-технических и кадровых возможностей совместных исследований и разработок», выполняемое в рамках федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники».
Методы исследования комплексов
На сегодняшний день существует множество методов исследования комплексообразовапия между органическими молекулами. Наиболее распространенными из них являются рентгеноструктурный анализ, спектрофотометрический метод, ядерной магнитный резонанс, электрохимические методы и квантово-химические методы. 1.2.1. Рентгеноструктурный анализ Рентгеноструктурный анализ (РСА) является наиболее широко используемым методом установления строения кристаллических соединений, в том числе и комплексов типа «гость-хозяин». Впервые РСА для комплекса 18-краун-6 с ацетонитрилом был проведен Де Буром и Портом [7]. Позднее Гольдбергу [16] удалось описать стереохимию комплекса 18-краун-6 с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты. Было установлено, что в этом комплексе все 6 атомов кислорода участвуют в связывании двух молекул диметилового эфира, удерживаемых, по мнению авторов, за счет диполь-дипольных взаимодействий между электроотрицательными атомами кислорода макроцикла и электроположительными атомами углерода и метальными группами «гостя». При помощи РСА была определена стереохимия комплекса 18-краун-6 с диметилсульфоном [7], имеющего состав 1:2. Авторы отметили, что две молекулы диметилсульфона реагируют с лигандом за счет двух или трех связей С13-Н—О. Атомы кислорода отклоняются от плоскости макроцикла на 0,115, 0,098 и 0,187 А соответственно, а атом С13 отстоит от этой плоскости на 1,632 А. В то же время связь S-C образует с нормалью к плоскости макроцикла угол 18,9. Видимо, все атомы кислорода краун-эфира являются акцепторами водородных связей. Это соответствует тригональному окружению атома кислорода. Макроциклический гептаэфир (13) образует с нафталин-2,3-диолом и водой комплекс состава 1:1:1 [74]. РСА этого комплекса указывает на наличие моноклинной элементарной ячейки кристаллической решетки, содержащей 4 молекулы. Каждая элементарная ячейка содержит нафталин-2,3-диол с обычной внутримолекулярной водородной связью. Второй гидроксильный атом водорода связан с молекулой воды (межатомное расстояние Н—О 1,79 А), которая в свою очередь связана водородными связями с четырьмя атомами кислорода бициклического лиганда. Авторами [75] определена структура комплекса лекарственного препарата меклофенамата натрия с р-циклодекстрином методом РСА и установлено, что он кристаллизуется в орторомбической системе. И этими же авторами было изучено комплексообразование диклофенака натрия с Р-циклодекстрином методом РСА. И в данном случае образовывался комплекс состава 1:1 по типу «гость-хозяин», а в случае меклофенамата натрия такого образования комплексов не наблюдалось.
И все это было объяснено различием структур меклофенамата натрия и диклофенака натрия. Диклофенаковый комплекс имел слоистую кристаллическую структуру, а меклофенамат напоминал строение известного комплекса гептакис(2,3,б-три-0-метил)Р-циклодекстрина (14). Авторы [76] изучали способность соединения (14) участвовать в качестве «хозяина» в комплексообразовании с другими соединениями. Оказалось, что (14) можно использовать для разделения растворителей, а также для поглощения пахучих веществ (лимонен, карвон, пинен, камфора). Кристаллическая структура свободного «хозяина» (14) и его комплекса с 1,4-диоксаном (1:1) изучены PC А. Оказалось, что молекулярная упаковка обусловлена водородными связями типа С-Ы—О (С—О = 3,31 и 3,48 А), направленным от «хозяина» к кислородным атомам диоксана. В работе [77] определена структура перметилированного гептакис(2,3,6-три-0-метил)-Р-циклодекстрина с метилциклогексаном. Одна молекула метилциклогексана полностью включается в полость «хозяина», которая идеально пригодна для данного «гостя». Комплексы сложены «голова» к «хвосту» по типу «елочки» вдоль короткой оси а кристаллической решетки. Такой способ упаковки обеспечивает большое количество коротких контактов между молекулами «хозяина». «Гость» внедряется в полость «хозяина» с более широкой стороны и хотя размещается ниже центра полости, он полностью закрывается метоксильными группами «хозяина». Три кристаллических комплекса, имеющих форму крыши, образованных молекулой транс-11,12-бис(диарилоксиметил)-9,10-дигидро-9,10-этеноантрацена (15), изучены методом дифракции рентгеновских лучей [78]. Соединение (15) изучалось в качестве «хозяина» при комплексообразовании со следующими соединениями: с метанолом (2:1), толуолом (1:1), пиперидином (2:3). Во всех рассмотренных комплексах, их образование осуществлялось по типу «гость-хозяин» посредством водородных связей. Комплекс, образованный по типу «гость-хозяин» /?-циклодекстрин-2,7-дигидроксинафталиіг4,6Н20 кристаллизуется в моноклинной сингонии [79]. РСА при комнатной температуре показал, что кристаллы пакуются по типу елочки с одной молекулой 2,7-дигидроксинафталина, полностью включенной в полость /?-ЦД, длинная ось кристалла ориентирована вдоль молекулярной оси /?-ЦД, а 4,6 молекул воды размещены в промежуточной среде. Молекула /7-ЦД эллиптически искажена, и «гость» удерживается связями С-Н—О и С- H—л. Гидрофобная полость /?-ЦД включает только молекулы дигидроксинафталина (16), вся вода размещена на узком ободке ЦД-полости. Авторами [46] показано, что 4,4 -(флуорен-9,9-диил)дифенол (17) может выступать не только как эффективный клатратный «хозяин» для самого себя, но и как полезный конструкционный элемент, образующий прочное макроциклическое соединение-«хозяин». Данными авторами изучено строение (17) и его комплексов, образованных по типу «гость-хозяин» с ацетонитрилом (1:1) и этанолом (1:2). Для (17) в качестве «гостей» могут выступать как полярные протонные, так и полярные апротонные растворители; неполярные растворители не подходят. В основном изучены и описаны комплексы для аминов. На многочисленных примерах показано, что метод РСА представляет собой наиболее точный метод определения структуры комплексов, в то же время применение этого метода ограничивается тем, что изучаемые соединения должны находиться в кристаллическом состоянии.
Термодинамические методы
Свободная энергия супрамолекулярного эффекта была установлена путем определения разницы между свободной энергией образования твердого комплекса «гость-хозяин» между парами «гостя» (метанол, ацетонитрил, этанол, н-пропанол, бензол, н-гексан, толуол, третбутилацетат, о-ксилол, гептан, октан, нонан) и твердым третбутилкаликс[4]аренном (43). Эти термодинамические параметры получены из изотерм паровой сорбции «гостя» различными молекулярными структурами твердого (43) и предельных коэффициентов активности «гостя» в толуоле, которые были определены хроматографически. Супрамолекулярный эффект уменьшается медленно при увеличении молекулярного размера «гостя» [7]. В предыдущих работах тех же авторов [105] было показано, что твердый третбутилкаликс[4]арен имеет другую форму изотермы сорбции «гостя», чем для его тонкого слоя (40 нм). Наблюдавшиеся изотермы адсорбции не описываются моделями Ленгмюра и БЭТ. Для описания такого сорбциошюго поведения использовали уравнение Хилла (Hill): Для ряда фармпрепаратов также получены и изучены комплексы по типу «гость-хозяин» с ЦД. Так, в [106] рассматривается структура комплекса между Р-циклодекстрином и анальгетиком я-бромацетанилидом (44), полученной в результате РСА. Термогравиметрия и УФ-спектрофотометрия дали следующий состав комплекса: Р-циклодекстршгя-бромацетанилид 13,5 Н20. Обнаружено, что молекулы Р-ЦД образуют димеры «голова к голове», которые упаковываются в каналообразные структуры. Каждый димер содержит 2 молекулы «гостя», чьи ацетиламиногруппы размещены на поверхности димера, а атомы брома высовываются из полости Р-ЦД. Ацетильные остатки обоих «гостей» расположены беспорядочно, но РСА успешно объясняет такое поведение. Образование димера Р-ЦД обусловлено 7 водородными связями типа 0(3)—О (З), которые связывают вторичные поверхности молекул Р-ЦД и имеют расстояние О—О 2,79-2,99 А. «Гость» занимает большую часть свободного пространства полости, избегая близкого подхода ацетильных остатков. В случае с пароксетином кристаллы комплекса при нагревании дегидратируются двуступенчато.
При герметизации в пределах димера Р-ЦД «голова» к «голове», пароксетин принимает необычную шпилеобразную конформацию, стабилизированную внутримолекулярным п-п взаимодействием между фенильными кольцами. Пиперидиновые кольца «гостя» размещены на первичной поверхности одной молекулы «хозяина» в димере, тогда как фторфенильный и бензодиоксольпый фрагменты занимают интерфейсный район и полость второй молекулы «хозяина». U-образная конформация «гостя» отличается значительно от L-образной, наблюдаемой для протонированной молекулы пароксетина в известных кристаллических структурах. Свернутая конформация пароксетина необходима для инкапсулирования нейтрального «гостя» в димер Р-ЦД. В конечной конформации фенильные кольца почти параллельны (диэдральный угол 90) и близки (расстояние между центрами колец 3,64 А). Эти параметры указывают на п-п взаимодействие. Таким образом, анализ литературы показывает, что экспериментальное исследование механизма образования комплексов зачастую сопряжено с целым рядом проблем, ввиду слабого взаимодействия между органическими молекулами. Кроме того, экспериментальные данные не всегда позволяют однозначно установить механизм комплексообразования, которое может осуществляться и по другим механизмам, отличным от взаимодействия по типу «гость-хозяин». В этой связи представляется уместным использование квантово-химического моделирования, которое позволяет с достаточной точностью получать сведения не только о геометрическом и конформационном строении молекул участвующих в комплексообразовании, но также определять строение комплексов, термохимические параметры реакций комплексообразования и характер взаимодействия между молекулами. Известно, что образование молекулярных комплексов с участием органических молекул по типу «гость-хозяин» является частным случаем комплексообразования и осуществляется за счет тех же взаимодействий. Отличительной особенностью комплексообразования по типу «гость-хозяин» является его высокая избирательность, в основе которой лежит способность лигандов или молекул «хозяев» к «распознованию» молекул-«гостей» [7]. Это становится возможным в силу особенностей строения молекул-«хозяев», которые обычно имеют полости определенного размера и обладают фиксированным расположением атомов или функциональных групп, способных участвовать в образовании водородных, донорно-акцепторных и других слабых связей. Поэтому образование комплексов по типу «гость-хозяин» наиболее характерно для макроциклических соединений, в частности для краун-эфиров и криптандов [2]. Тем не менее, известно достаточное количество примеров, показывающих, что и «открытоцепные» органические молекулы, например, антибиотики нигерицинового ряда, не имеющие предопределенных молекулярных псевдополостей, могут с успехом выступать в роли «хозяев» при комплесообразовании с катионами щелочных металлов [7]. Подобное взаимодействие становится возможным благодаря формированию псевдополостей за счет изменения конформационного строения «открытоцепной» молекулы.
Очевидно, что «открытоцепные» молекулы в качестве молекул-«хозяев» гораздо перспективнее макроциклов, ввиду их большей доступности, способности к изменению размеров полости в достаточно широких пределах, что делает их менее требовательными к размеру молекул-«гостей». В то же время не всегда «открытоцепная» молекула обладает необходимой конформационной подвижностью и, как следствие, способностью к формированию псевдополости необходимого размера. Кроме того, комплексообразование по типу «гость-хозяин» может оказаться менее выгодным энергетически, так как может потребовать значительной конформационной перестройки молекулы «хозяина». Поэтому при рассмотрении коплексообразования с участием молекул, потенциально способных к формированию псевдополостей и, как следствие, к участию в комплексообразовании по типу «гость-хозяин», следует всегда учитывать возможность конкурирующего образования тривиальных молекулярных комплексов. С целью изучения особенностей комплексообразования органических молекул посредством слабых взаимодействий, нами в качестве модельного объекта исследования рассматривалось взаимодействие иепротонированной молекулы линкомицина (45) с паразамещенпыми нитробензолами. Во-вторых, судя по строению, непротонированная молекула (45) допускает комплексообразовапие с органическими молекулами и за счет водородных связей, которые могут быть образованы за счет взаимодействия атомов азота пирролидипового цикла, амидной группы, атома кислорода пиранозидного кольца и гидроксигрупп остатков галактозы. В-третьих, термохимические параметры комплексообразования непротонированной молекулы (45) с паразамещенными нитробензолами определены методом вольтамперометрии [107], однако характер комплексов не установлен. Таким образом, являясь «открытоцепной» молекулой, (45) может служить удобным объектом для изучения влияния строения на предпочтительность типов комплексообразования. В связи с вышеизложенным нами квантово-химическими методами на основании расчетов изучены: строение непротонированной молекулы (45) в газовой фазе; конформационная подвижность непротонированной молекулы (45) и ее способность к формированию псевдополости, за счет конформационных переходов; комплексообразовапие непротонированной молекулы (45) с некоторыми паразамещенными нитробензолами; региоселективность протонирования молекулы (45); конформационная подвижность протонированной молекулы (45) и особенности ее комплексообразования с некоторыми паразамещенными нитробензолами; особенности комплексообразования протонированной молекулы (45) с некоторыми паразамещенными нитробензолами в водной среде с использованием приближения «супермолекулы».
Исследование конформационной подвижности протонированной молекулы линкомицина неэмпирическими методами. Влияние протонирования на псевдополость
Экспериментальные [111] и расчетные данные геометрических параметров протонированной молекулы (45) в различных приближениях представлены в табл. 24. Изменение геометрических параметров молекулы (45) в результате протонирования было рассмотрено путем сравнения экспериментальных [111] и расчетных данных строения нейтральной и протонированной молекул (45). Средние абсолютные отклонения длин связей и валентных углов, найденные для протонированной молекулы (45) в приближении B3LYP/6- 31G(d ,p) относительно РСА, составляют 0.017А и 1.36 соответственно. Таким образом, в результате протонирования молекулы (45) значительные изменения в строении связаны только с изменением расположения в пространстве фрагментов молекулы, тогда как длины связей и валентные углы практически не изменяются. При этом, как и в случае непротонированной молекулы (45), неэмпирическое приближение RHF/3- 21G(d) с достаточной точностью воспроизводит результаты геометрических параметров протонированной молекулы (45). САО расчета длин связей и валентных углов для RHF/3-21G(d) относительно РСА составляют 0.015 А, 0.9 и 1.69 соответственно. Данные о влиянии протонирования на конформационную подвижность представлены в табл. 26-27. Судя по расчетным данным, для протонированной молекулы (45), существует ряд устойчивых конформеров, которые достаточно сильно отличаются диэдральными углами (а, 3, у). Для пары наиболее устойчивых конформеров (4d и 4с) в методе B3LYP/6-31G(d ,p) отличие в значениях диэдральных углов (а, р, у) составляет 7.0, 45.5 и 33.6 соответственно. Для пары конформеров с наибольшей разницей по энергии (4а и 4d) отличие в значениях диэдральных углов (а, р, у) составляет уже 2.9, 35.8 и 157.7 соответственно. В методе RHF/3-21G(d) наблюдается аналогичная картина. Так для пары конформеров 3d и За, у которых наименьшая разница по энергии (9.8 кДж/моль), отличие в значениях диэдральных углов (а, Р, у) составляет 7.1, 260.4 и 0.1 соответственно. Для наименее устойчивого конформера ЗЬ отличие в значениях диэдральных углов (а, Р, у) составляет 87.9, 106.0 и 10.0 соответственно. И в протонированной молекуле (45) наиболее устойчивые конформеры (4d) и (3d), найденные в приближениях B3LYP/6-31G(d ,p) и RHF/3-21G(d) соответственно, мало различаются по своему строению.
Таким образом, протонирование молекулы (45) не сказывается на ее коиформациопной подвижности, однако несколько изменяет взаимное расположение основных структурных фрагментов, о чем свидетельствует отличие в значениях диэдральных углов (а, р, у), которое составляет 12.6, 167.3 и 177.5 соответственно в приближении B3LYP/6-31G(d ,p). Это происходит за счет того, что в протонированнои молекуле (45) образуются внутримолекулярные водородные связи, отличные от нейтральной молекулы (45) (связь Оі9...Н62 вместо СВЯЗИ N40—H20). Как и в случае непротонированной молекулы (45), формирование псевдополости, образованной пиранозидным и пирролидиновым циклами и плоскостью, содержащей амидную группу, оценивалась по значениям угла 0 (рис.5). Также была рассмотрена возможность образования внутримолекулярной водородной связи в различных конформерах. Расчетные параметры найденной внутримолекулярной водородной связи и значения углов 0 и ф представлены в табл. 28-29. Из полученных данных следует, что в приближении B3LYP/6-31G(d ,p) в протонированной молекуле (45) в наиболее устойчивом конформере 4d сечение полости составляет уже 1,77 А вместо 2.79 А, а полость набольшего размера 2.62 А наблюдается в менее устойчивом конформере 4а. Протонирование молекулы (45) приводит к уменьшению размера псевдополости на 1.02 А по сравнению с непротонированной молекулой (45). Таким образом, протонированная молекула (45), несмотря на высокую конформационную подвижность, должна быть более склонна к образованию комплексов посредством водородных связей, чем непротопированпая молекула (45) в связи с уменьшением размеров псевдополости, образующейся в результате конформационных переходов. 2.6. Комнлексообразованис протонировапной молекулы линкомицина с паразамсщснными нитробензолами При моделировании комплексообразования с участием протонировапной молекулы (45), мы также допускали возможность образования комплексов по типу «гость-хозяин» из тех соображений, что и в случае комплексообразования с участием непротонированной молекулы линкомицина. Нами рассматривались следующие реакции комплексообразования. Расчетные параметры межмолекулярной водородной связи и значения термодинамических характеристик реакций комплексообразования протонированной молекулы (45) с паразамещенными нитробензолами представлены в табл.31-32. Судя по представленным данным, комплексообразование протонированной молекулы (45) с указанными паразамещенными нитробензолами осуществляется за счет образования межмолекулярной водородной связи. В результате комплексообразования в протонированной молекуле (45) наблюдается существенные изменения геометрического строения, что выражается в исчезновении внутримолекулярных водородных связей. Также комплексообразование молекулы линкомицина приводит к значительным изменениям расположения основных структурных фрагментов в пространстве.
В газовой фазе протонированная и непротонированная молекулы линкомицина представляются как достаточно компактные структуры за счет соответственного пространственного расположения пиранозидного и пирролидинового циклов, которые формируют полость, дополнительно стабилизирующихся внутримолекулярной водородной связью. В результате комплексообразования молекула линкомицина теряет компактность, при этом пиранозидный и пирролидиновый циклы достаточно удалены друг от друга. Такое пространственное расположение основных структурных фрагментов хорошо совпадает с данными PC А [111] и экспериментальными данными по конформационному строению [113] линкомицина в растворе (рис.2, рис.9). Представленные термодинамические параметры комплексов показывают, что комплекс протонированной молекулы (45) с соединением (48) является наиболее устойчивым, (энтальпия комплексообразования составляет-39.8 кДж/моль). Как показывают результаты предыдущих исследований, значения энтальпии комплексообразования протонированной молекулы (45) с паразамещенными нитробензолами не совпадают с экспериментальными данными (табл.21). Поэтому нами была рассмотрена модель, учитывающая влияние растворителя (Н20), которое изучалось методом «супермолекулы». На примере комплексообразования яярд-нитроанилина с протонированной молекулой (45) была изучена зависимость энтальпии реакции комплексообразования (АНГ) от числа молекул воды сольватной оболочки. Полученные результаты представлены в табл. 33. Согласно расчетным данным в растворе энтальпия комплексообразования должна быть величиной положительной, что согласуется с экспериментальными данными. Наилучшее соответствие с экспериментальными данными (2.7±0.8) наблюдается при шести молекул растворителя при АНГ=7.3 кДж/моль. Исследование комплекса с большим количеством молекул воды на данном этапе не представляется возможным, ввиду значительного роста к требуемым ресурсам. Также учет растворителя проводился с использованием континуальной модели COSMO. В этом случае энтальпия комплексообразования в водной среде составляет 0.5 кДж/моль. Несмотря на лучший результат, который дает модель COSMO, мы считаем её неподходящей, ввиду того, что она не учитывает специфическую сольватацию, играющую важную роль в нашем случае.
Расчет энтальпии реакции комплексообразования
Энтропию образования (45) рассчитывали полуэмпирическими методами путем введения в командную строку следующих ключевых слов: THERMO - расчет термодинамических характеристик (минимальная температура - 100К). FORCE — колебательная задача с предварительной оптимизацией по всем параметрам (в принудителыюм порядке): AMI ... THERMO FORCE Техника расчета энтропии образования в неэмпирических методах проводится также как в пункте 2.1.1. Энтропию реакции комплексообразования и в полуэмпирических методах и неэмпирических методах рассчитывали по классическому уравнению Гесса: Свободные энергии реакций в полуэмпирических методах вычислялись по уравнению Гиббса: AGr298=AIIr298 ASr298,rAe AGr298 - свободная энергия Гиббса, кДж/моль АН г298-энтальпия образования реакции, кДж/моль AS г - энтропия образования реакции, кДж/моль. Свободная энергия Гиббса в неэмпирических методах расчета рассчитывалась по следующему уравнению: AG298r = ДЕГ + AZPEr - T AS298r 3.4. Определение точности нолуэмпиричсских расчетов Определение точности полуэмпирических расчетов проводилось путем сравнения вычисленных энтальпий образования в приближениях MNDO, AMI, РМЗ с энтальпией образования, найденных в неэмпирическом расчете B3LYP/6-31G(d ,p) по методу BOND SEPARATION [103]. 3.5. Учет влияния растворителя Точность квантово-химического моделирования той или иной химической системы или реакции во многом зависит не только от полноты используемого базисного набора и метода учета электронной корреляции, но и от полноты учета воздействия внешних факторов. Одним из наиболее существенных факторов является влияние растворителя, который тоже приходится моделировать тем или иным способом. В настоящее время развивается несколько способов описания поведения молекул в растворе - дискретная модель [120] и несколько континуальных моделей [121] среди которых наибольшее распространение получили модели SCRF [122-126], РСМ [127,128], COSMO и супермолекулы [129]. Также активно развивается и смешанный подход [121]. При этом исследователями непрерывно предлагаются новые и совершенствуются старые модели учета среды [130]. При рассмотрении специфической сольватации модель супермолекулы остается практически единственным способом учета влияния растворителя. В данной работе учет сольватной оболочки проводился с использованием двух типов моделей - дискретной (метод супермолекулы) и континуальной (метод COSMO). Приближением супермолекулы называется такой учет сольватации, при котором система из растворенного вещества и некоторого ограниченного числа молекул растворителя рассчитывается квантово-химическим методом как одна молекула.
Этот метод является наиболее простым способом учета сольватации. Все электроны системы (растворенное вещество - молекула растворителя) включаются в электронный гамильтониан. Таким образом, метод представляет собой распространение квантово-химических методов расчета одной молекулы для большего числа отдельных молекул, объединенных в одну систему. При этом особые требования представляются к используемому методу кватовохимического расчета. Во-первых, он должен быть достаточно совершенным, во-вторых, должен правильно рассчитывать параметры межмолекулярного взаимодействия. Учет влияния растворителя методом супермолекулы проводили в приближении RHF/3-21G(d) в кислой среде. 1. Во входной файл x.dat копируется равновесное строение протонированной молекулы (45), найденное в приближении B3LYP/6-31G(d ,p). Добавляется одна молекула воды. Проводится оптимизация системы «(45)- молекула растворителя" по пункту 2.1.2. в приближении RHF/3-21G(d). 2. Равновесное строение, найденное в п.1., копируется во входной файл xl.dat. Задается ещё одна молекулы растворителя. И снова проводится оптимизация системы «(45)- две молекулы растворителя» по пункту 2.1.2. в приближении RHF/3-21G(d). 3. Указанная процедура повторяется до необходимого количества молекул растворителя, в данном случае до 6 молекул растворителя. Учет влияния растворителя континуальным (COSMO) методом проводили в полуэмпирическом приближении РМЗ. Для этого в строке ключевых слов указывались следующие слова: выводы 1. Расчетами в газовой фазе в неэмпирических приближениях RHF/3-21G(d) и B3LYP/6-31G(d ,p) установлено, что непротонированная и протежированная молекулы линкомицина обладают высокой конформационной подвижностью и способны к формированию полости, ограниченной пиранозидным и пирролидиновым циклами, а также плоскостью, содержащей амидную группу. Показано, что конформеры, содержащие полость, являются наиболее выгодными, а их дополнительная стабилизация осуществляется за счет внутримолекулярной водородной связи. 2. Показано, что непротонированная и протонироваппая молекулы линкомицина образуют комплексы с паразамещенными нитробензолами за счет водородных связей и не склонны к образованию комплексов по типу «гость-хозяин». Расчетные значения энергий водородных связей, найденных в комплексах, находятся в хорошем соответствии с известными экспериментальными данными. 3. В результате комплексообразования полость в молекуле линкомицина не формируется, так как пиранозидный и пирролидиновый циклы значительно удалены друг от друга. Такое пространственное расположение основных структурных фрагментов хорошо совпадает с данными РСА и экспериментальными данными по конформационному строению линкомицина в растворе. 4. Показано, что для корректного описания термохимических параметров комплексообразования необходим учет растворителя. В случае использования метода «супермолекулы» энтальпия образования комплекса иа/?а-нитроанилина с протежированной молекулой линкомицина в водной среде составляет 7.3 кДж/моль. Полученный результат находится в удовлетворительном соответствии с экспериментальным значением, найденным как 2.7±0.8 кДж/моль.
