Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Эпидемиология, этиология, патогенез и клинико-генетические особенности атопического дерматита и крапивницы 15
1.1. Распространенность аллергических заболеваний 15
1.2. Изучение эпидемиологии заболеваний путем построения карт ее распространенности на основе геоинформационных технологий 19
1.3. Фармакоэкономический анализ расходования лекарственных средств при аллергических заболеваниях 21
1.4. Классификация, этиология и патогенез атопического дерматита 23
1.5. Классификация, этиология и патогенез крапивницы 30
1.6. Роль цитокинов в аллергическом иммунном ответе 35
1.7. Молекулярно-генетические исследования атопического дерматита и крапивницы 39
1.7.1. Гены предрасположенности к атопическому дерматиту 39
1.7.1.1. Ген филаггрина 41
1.7.1.2. Гены цитокинов 43
1.7.2. Гены предрасположенности к крапивнице 45
Глава 2. Материалы и методы исследований 48
2.1. Методика изучения распространенности, структуры и динамики аллергических заболеваний 48
2.2. Характеристика социально-экономического микрорайонирования территории республики 49
2.3. Методы статистико-картографического изучения состояния здоровья и заболеваемости населения региона
2.4. Методы клинико-лабораторного обследования больных атопическим дерматитом и крапивницей 52
2.4.1. Метод исследования иммуноглобулина IgE в сыворотке крови 57
2.4.2. Методика определения уровня цитокинов в сыворотке крови 58
2.5. Генетические методы исследования 60
2.5.1. Выделение геномной ДНК 60
2.5.2. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК 61
2.5.3. Рестрикционный анализ 63
2.5.4. Метод электрофореза 63
2.6. Статистическая обработка 64
Глава 3. Собственные исследования 65
3.1. Уровень, структура и динамика распространенности аллергических заболеваний в Республике Башкортостан 65
3.2. Возможности изучения аллергической патологии на территории Республики Башкортостан путем построения карт ее распространенности на основе геоинформационных технологий 68
3.3. Клиническая характеристика лекарственной аллергии среди населения крупного промышленного города 70
3.4. Особенности лекарственного обеспечения аллергологического отделения многопрофильной клинической больницы 75
3.5. Клинико-лабораторная характеристика атопического дерматита и крапивницы
3.5.1. Клиническая характеристика атопического дерматита и крапивницы 80
3.5.2. Уровень общего IgE у больных крапивницей 82
3.5.3. Показатели уровня сывороточных цитокинов у больных
крапивницей 83
3.6. Изучение генов предрасположенности у больных атопическим дерматитом и крапивницей 86
3.6.1. Анализ частоты встречаемости мутаций в гене филаггрина у больных атопическим дерматитом и крапивницей 86
3.6.2. Анализ ассоциации полиморфного варианта гена IL-4 у больных атопическим дерматитом и крапивницей 91
3.6.3 Анализ ассоциации полиморфного варианта rs 1805010 гена IL-4RA у больных атопическим дерматитом и крапивницей 95
3.6.4. Анализ ассоциации полиморфного варианта rs20541 гена IL-13 у больных атопическим дерматитом и крапивницей 98
3.6.5. Анализ ассоциации полиморфного локуса rs 1800872 гена IL-10 у больных с кожными проявлениями аллергии 102
Глава 4. Заключение 107
Выводы 120
Практические рекомендации 122
Список сокращений и условных обозначений 124
Список литературы
- Фармакоэкономический анализ расходования лекарственных средств при аллергических заболеваниях
- Характеристика социально-экономического микрорайонирования территории республики
- Возможности изучения аллергической патологии на территории Республики Башкортостан путем построения карт ее распространенности на основе геоинформационных технологий
- Анализ ассоциации полиморфного варианта rs20541 гена IL-13 у больных атопическим дерматитом и крапивницей
Фармакоэкономический анализ расходования лекарственных средств при аллергических заболеваниях
Исследование и оценка состояния здоровья населения является важнейшей задачей современной медицины. Сбор, обработка и формализация информации с использованием программно-технических средств и информационных технологий позволяет разрабатывать и применять оптимальные решения.
Создание эффективной системы управления здравоохранением является очень сложной и трудной задачей. Кризисная ситуация в обществе потребовала от государственных органов России новые подходы к организации здравоохранения как на федеральном, так и на региональном уровне. Огромную роль в правильности и адекватности принимаемых мер управлении имеет своевременная и достоверная информация. Для правильного обеспечения, планирования медицинского обслуживания населения необходимо создать системы информационной поддержки принятия решений. Сама по себе собранная информация еще не позволяет эффективно ею пользоваться. Для этого необходима продуманная единая технология сбора и представления аналитических данных, которая создается в аналитической информационной системе.
Основой для работы аналитической информационной системы являются детальные данные по распространенности различных нозологических форм, анализ динамики и прогнозирование развития заболеваемости, оценка комфортности проживания и оценка риска заболеваемости [148].
Главной целью создания систем медицинского мониторинга является организация на базе новых компьютерных технологий иерархической системы сбора, обработки, хранения и представления информации, обеспечивающей динамическую оценку здоровья населения, показателей медицинского обслуживания и информационную поддержку принятия решений, направленных на улучшение ситуации [126]. Система здравоохранения является территориально распределенной системой, классификация которой производится по территориальным единицам функционирования (районы, области, городов) и по объектам, формирующим систему здравоохранения (больницы, поликлиники, фельдшерско-акушерские пункты). Поэтому до 50-70% данных о социальных системах являются носителями как описательной, так и пространственной информации. В связи с этим, для принятия адекватных управленческих решений очень важно наглядное представление информации, отражающее не только результаты статистических исследований, но и их пространственную привязку к реальной местности; выделение специальных зон, соответствующих заданным критериям выбора, корректировку динамически изменяемых, графических образов.
Эффективным вариантом решения таких задач является применение геоинформационных систем (ГИС). На основе информационного мониторинга системы здравоохранения формируются цели рационального управления, к которым, прежде всего, относится оптимальное распределение ресурсов на основе оценки риска неблагоприятной медицинской ситуации.
Современные ГИС представляют собой новый тип интегрированных информационных систем, которые, с одной стороны, включают методы обработки данных многих ранее существующих автоматизированных систем, а с другой — обладают спецификой в организации и обработке данных. Практически это определяет ГИС как многоцелевые, многоаспектные системы, что обусловливает перспективность их применения во многих областях человеческой деятельности.
Современная ГИС рассчитана не просто на обработку данных, а на проведение во многих ситуациях экспертных оценок. Кроме того, данные, которые хранит и обрабатывает ГИС, имеют не только пространственную, но и временную характеристику, что важно для географических данных.
ГИС осуществляет комплексную обработку информации — от ее сбора до хранения, обновления и представления. В связи с этим следует рассматривать ГИС с различных позиций, например, как системы управления, моделирования, обработки и представления информации, массового пользования и интегрирования.
Таким образом, ГИС можно рассматривать как новый современный вариант автоматизированных систем управления (АСУ) использующих большее число данных и большее число методов анализа и принятия решений, причем в первую очередь использующих метод пространственного анализа.
ГИС предлагает совершенно новый путь развития картографии. Прежде всего, устранение недостатков обычных карт — их статичность и ограниченная емкость бумаги как носителя информации. В последние десятилетия бумажные карты становятся перегруженными информацией и нечитаемыми. Появляется возможность выводить на монитор или их бумажный носитель только те объекты, которые представляет интерес в данный момент. Фактически при этом осуществляется переход от сложных комплексных карт к серии взаимоувязанных частных карт, обеспечивается лучшая структурированность информации, что обеспечивает эффективную манипуляцию и анализ [149].
В последние годы резкое увеличение расходов на здравоохранение поставило новые задачи - определение фармакоэкономических преимуществ различных методов диагностики и лечения. Экономическая оценка определенного метода лечения в целом представляет собой соотношение затрат на его проведение и эффективности этого метода. Проявление альтернативных методов терапии, лекарственных препаратов, повышение стоимости медицинских услуг, а также относительная ограниченностью денежных средств, выделяемых на здравоохранение, обуславливает возросший интерес к проблемам экономической оценки эффективности лечения различных заболеваний. Оценка экономической эффективности лечения атопического дерматита и крапивницы, как одних из самых распространенных аллергических заболеваний с преимущественным поражением кожи, вполне закономерно ставит ее в число наиболее актуальных проблем фармакоэкономики в терапии. В связи с высоким медико-социальным значением и, соответственно, огромными расходами на лечение аллергодерматозов, особенно в стационаре, все больше внимания уделяется клинико-экономическим аспектам этой проблемы.
Лекарственное обеспечение стационарных больных аллергических заболеваний с поражением кожи является одной из основных проблем лечебно-профилактических учреждений. Оптимизации системы лекарственного обеспечения, изучению российского рынка лекарственных средств и фармакоэкономическому обоснованию их рационального использования посвящены работы отечественных ученых. Наиболее целесообразным методом ретроспективной оценки расходования ресурсов, выделяемых на лекарственное обеспечение, является ABC/VEN-анализ [67].
ABC/VEN-анализ - метод оценки структуры расходов, произведенных на лекарственное обеспечение. ABC-анализ позволяет определить наиболее дорогостоящие направления расходов на лекарственные средства. Для проведения ABC-анализа все закупленные или запланированные для закупки лекарственные средства ранжируются в порядке убывания затрат на три группы: «А» - наиболее затратные лекарства, на которые в сумме приходится 80% затрат бюджета, «В» -менее затратные, на которые ушло 15% затрат, «С» - наименее затратные - 5% затрат [67].
По результатам ABC-анализа приоритетной экспертной оценке подвергаются в первую очередь лекарственные средства из группы А, на закупку которых потребовалось бы затратить или затрачено 80% от всей суммы, необходимой для приобретения лекарственных средств.
Параллельно с ABC-анализом необходимо проводить VEN-анализ, позволяющий оценить рациональность (разумность) расходования финансовых средств. Для этого список закупленных или запланированных для закупки лекарственных средств делят на три категории: V (англ. vital, жизненно-важные), Е (англ. essential, необходимые), N (англ. non-essential, второстепенные). К жизненно важным относятся лекарства с доказанным эффектом, без которых невозможно оказывать базовую медицинскую помощь, предназначенную для спасения жизни и лечения тяжелых заболеваний. К необходимым относятся лекарства, которые уже не являются жизненно важными с точки зрения оказания базовой медицинской помощи, и эффективные для лечения менее тяжелых, но значимых заболеваний; к второстепенным - лекарства для лечения легких и саморазрешающихся заболеваний, а также лекарства, эффективность которых вызывает сомнение (не доказана в качественных клинических исследованиях). VEN-анализ позволяет оценить, лекарства какой категории преобладают в использовании. При дефиците финансовых средств, в первую очередь должна удовлетворяться потребность в важных (V) и необходимых (Е) лекарственных средствах.
Характеристика социально-экономического микрорайонирования территории республики
В результате проведенного исследования, обследован 201 пациент с диагнозами атопический дерматит и крапивница, находившихся на стационарном лечении в аллергологическом центре ГБУЗ МЗ РБ ГКБ №21 г. Уфы.
Всем больным, находящимся на стационарном лечении был проведен комплекс лечебных и диагностических мероприятий, включающий в себя: анамнез, физикальное исследование, общеклинические методы исследования (лабораторные и инструментальные методы исследования), а также аллергологическое исследование (элиминационные тесты, лабораторные методы обследования) и иммунологическое исследование. По показаниям больные консультировались дерматологом, стоматологом, оториноларингологом, офтальмологом и реаниматологом. Все больные получали стандартное лечение, включающее антигистаминные препараты, системные и местные кортикостероиды, биопрепараты. Диагностика и лечение аллергических заболеваний проводились в соответствии с Федеральными клиническими рекомендациями по направлению «Клиническая иммунология и аллергология» (2013).
В группе исследованных пациентов при оценке анамнеза получены данные о начале и характере течения заболевания, частоте обострений, наличии сопутствующих заболеваний. Среди больных выделены две группы: первая -пациенты с диагнозом крапивница, и вторая - с диагнозом АтД.
Практически у всех больных атопическим дерматитом отмечено начало болезни в раннем возрасте, преимущественно до года. Дебют заболевания в большинстве случаев связан с факторами, вызывающими нарушение функции органов пищеварения: нерациональное питание - ранний переход на искусственное вскармливание, нарушение диеты кормящей матерью, в том числе прием в пищу продуктов, содержащих облигатные аллергены.
Клинико-диагностические критерии установления диагноза соответствовали общепринятым, основанными на критериях , разработанными Hanifin и Rajka и включающие обязательные и дополнительные критерии:
Для оценки тяжести клинических симптомов использовалась шкала SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis), в которой оценивалась распространенность кожного процесса (А), интенсивность клинических проявлений (В) и субъективные симптомы (С).
Распространенность (А) оценивалась по правилу "девятки". Например, если полностью поражена передняя поверхность одной нижней конечности, то балл равен 9, при поражении всей поверхности груди и живота - 18. Для оценки площади поражения использовано правило «ладони» (площадь ладонной поверхности кисти принимают равной 1% всей поверхности кожи). Общая сумма может составить от 0 баллов (отсутствие кожных поражений) до 96 (для детей до 2-х лет) и 100 баллов (для детей старше 2-х лет и взрослых) при тотальном (максимальном) поражении кожи.
Интенсивность клинических проявлений АтД (В) оценивалось по шести симптомам: эритема, отек/папула, корки/мокнутие, экскориации, лихенификация, сухость кожи. Степень выраженности (интенсивность) каждого симптома оценивали по 4-х балльной шкале: 0 - симптом отсутствует, 1 - слабо выражен, 2 -выражен умеренно, 3 - выражен резко. Оценка симптома проводилась на участке кожи, где этот симптом максимально выражен. Один и тот же участок кожи может быть использован для оценки интенсивности любого количества симптомов.
Субъективные симптомы (С) - зуд и нарушение сна, связанное с кожными поражениями и зудом. Эти признаки оцениваются у детей старше 7 лет при условии понимания родителями принципа оценки. Каждый субъективный симптом оценивался в диапазоне от 0 до 10 баллов; баллы суммируются. Сумма баллов субъективных симптомов колеблется в диапазоне от 0 до 20.
Расчет индекса SCORAD производился по формуле: А/5 + 7В/2 + С. Общая сумма баллов по шкале SCORAD может составлять от 0 (клинические проявления поражения кожи отсутствуют) до 103 (максимально выраженные проявления АтД).
При постановке диагноза крапивницы полагались на типичный характер высыпаний: уртикарные высыпания сопровождаются зудом, бледнеют при надавливании и представляют собой ограниченный отек сосочкового слоя дермы. Особенностью крапивницы является быстрое возникновение и быстрое разрешение волдырей (в течение 24 ч) без формирования вторичных элементов.
Высыпания при крапивнице могут иметь любую локализацию, включая волосистую часть головы, ладони и подошвы. В области головы и шеи число тучных клеток кожи на единицу площади повышено по сравнению с другими участками кожи, поэтому крапивница и зуд этой локализации характеризуются большей интенсивностью.
Хроническая крапивница в 50% случаев сопровождается ангиоотеком. Крапивница и ангиоотек характеризуются отеком ткани, при этом поверхностный отек приводит к клиническим проявлениям крапивницы, а более глубокий отек кожи и подкожной клетчатки — к ангиоотеку. Кроме того, при ангиоотеке возможно поражение слизистых оболочек различных органов и систем (дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной, нервной и др.). Ангиоотек может приводить к обезображиванию лица (отек губ, век, ушных раковин) и вызывать отек гортани.
Различные формы хронической крапивницы имеют свои отличительные особенности. Клинические симптомы у больных хронической крапивницей, вне зависимости от участия аутоиммунных механизмов, одинаковы.
Продолжительность острой крапивницы составляет несколько дней, в то время как для хронической крапивницы характерно длительное рецидивирующее течение с периодическими обострениями.
Кожное скарификационное аллерготестирование было проведено у 50 больных АтД, а у остальных пациентов данные были получены из первичной медицинской документации. Аллерготестирование проводилась с использованием диагностических аллергенов производства ОАО «Биомед» им И.И. Мечникова и лечебно-диагностических аллергенов производства филиала ФГУП НПО «Микроген» ФГУП «Аллерген» г. Ставрополь. Были применены аллергены разных групп: бытовые (аллерген клеща Dermatophagoides pteronissimus и домашней пыли), эпидермальные (аллерген волоса человека, пера подушки, перхоти лошади, шерсти овцы, шерсти кролика, шерсти морской свинки, шерсти собаки), пыльцевые (микст аллергены пыльцы деревьев, пыльцы сорных трав и подсолнечника, пыльцы луговых трав) и пищевые (аллерген апельсина, говядины, свинины, мяса утки, мяса курицы, белка и желтка куриного яйца, коровьего молока, ржаной и пшеничной муки, трески). Все пациенты предварительно дали письменное согласие на участие в проводимом исследовании, которое было разработано биоэтическим комитетом ГОУ ВПО Росздрава Сиб ГМУ согласно Хельсинской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и Правилами клинической практики в Российской Федерации, утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003г. №266.
Возможности изучения аллергической патологии на территории Республики Башкортостан путем построения карт ее распространенности на основе геоинформационных технологий
Скарификационное аллерготестирование с использованием диагностических аллергенов было проведено у всех пациентов с АтД основной группы (п=6) и у 45 больных из группы сравнения, а у остальных пациентов данные были взяты из первичной медицинской документации.
Спектр сенсибилизации распределился следующим образом: аллергия к компонентам домашней пыли отмечена в 3-х случаях, повышенная чувствительность к эпидермальным аллергенам выявлена в 2-х случаях, к пыльцевым аллергенам - в одном случае. У 4 (82%) больных была установлена поливалентная сенсибилизация и у 3 (18%) пациентов — моновалентная.
Контакт с бытовыми аллергенами, как провоцирующим фактором обострения, отметили 33,3% пациента основной группы, являющиеся гетерозиготными носителями мутаций c.2282del4, p.Arg501XB гене филаггрина и только 5,5% - из группы сравнения (р 0,01). Обострение АтД при контакте с аэроаллергенами отметили 16,7% больных в основной группе (р 0,05).
По данным медицинских карт больных, у больных АтД обнаружено повышение уровня IgE в сыворотке крови у 67,0 % пациентов группы сравнения и у 70% в основной группе. Среднее значение IgE в сыворотке крови составило 528, 9 МЕ/мл и статистически значимо не отличалось от основной группы - 453,1 МЕ/мл. При анализе наличия мутаций в гене FLG среди больных крапивницей выявлены 5 гетерозиготных носителей мутаций. Средний возраст больных составил 38,2±15,1, мутации встречались только среди женщин.
Для анализа клинической картины и анамнестических данных больных крапивницей с мутациями в гене филаггрина все пациенты также были стратифицированы на две группы. Основную группу составили все пациенты крапивницей с найденными мутациями c.2282del4, p.Arg501X в гене филаггрина, группа сравнения включала всех больных с диагнозом крапивница без мутаций в гене филаггрина. У двух больных (1,92%) с крапивницей была идентифицирована мутация c.2282del4 в гетерозиготном состоянии, аллельная частота мутации составила 1,03%. Трое пациентов с крапивницей (2,88%) являлись гетерозиготными носителями мутации p.Arg501X, аллельная частота мутации составляла 1,44%.
При исследовании анамнеза, у 3-х пациентов (3%) из группы сравнения с диагнозом крапивница выявлено наличие аллергических заболеваний у ближайших родственников, в основной группе наследуемые аллергические заболевания выявлены в 20% случаев.
При анализе анамнестических данных выявлено наличие сопутствующих аллергических заболеваний у больных крапивницей в группе сравнения - в 70,1% случаев, в основной группе - в 66,7 % случаев. У пациентов с диагнозом крапивница сопутствующая аллергопатология встречалась в 45 случаях (45,5%) среди всех больных крапивницей. Наиболее часто сопутствующим аллергическим заболеванием был ангиоотек - у 19 больных (19,2%) в группе сравнения и в 20% случаев в основной группе. У 12 пациентов (12,1%) в группе сравнения выявлена сопутствующая бронхиальная астма (31,1%), а в основной группе в анамнезе бронхиальная астма встречалась в 20% случаев. В 6,1% случаев среди пациентов группы сравнения в анамнезе отмечался АтД и у 6 пациентов (6,1%) -аллергический ринит и аллергический конъюктивит (таблица 16).
Атопический дерматит 6,1 Аллергический ринит и конъюктивит 6,1 Таким образом, положительное скарификационное тестирование с бытовыми аллергенами было выявлено в 73,3% случаев в основной группе у больных, являющихся гетерозиготными носителями мутаций c.2282del4, p.Arg501X, а обострение АтД при воздействии ирритантов отмечали 50,0% больных в основной группе (р 0,05), что вероятно связано с воздействием раздражающих факторов в связи с нарушением барьерной функции кожи. Кроме того, выявлена высокая вероятность наследования АтД в группе больных с наличием мутаций в гене филаггрина (16,7%) и сочетания АтД с бронхиальной астмой (33,3%), чем среди больных без наличия данных мутаций (р 0,05), что совпадает с данными о том, что эти мутации гена филаггрина являются предрасполагающим фактором развития не только АтД, но и бронхиальной астмы с сопутствующим АтД, являясь, таким образом, ключевым патогенетическим звеном в развитии «атопического марша». Отмечено, что среди больных АтД с мутациями в гене филаггрина чаще встречались больные с тяжелой степенью заболевания (33,3%) и с диффузным характером воспаления (33,3%), чем в группе сравнения (р 0,05). При анализе частоты наследования аллергических заболеваний среди пациентов с крапивницей выявлено, что среди больных с мутациями в гене FLG достоверно чаще встречается наследование аллергических заболеваний.
Функции Тп2-клеток определяются секрецией IL-4, обеспечивающего необходимый сигнал для индукции синтеза Ig Е [258]. Основные продуценты IL-4 — ТЬ2-клетки, его вырабатывают также тучные клетки, базофилы, эозинофилы, NK- и NKT-клетки, а также дендритные клетки (DC-2). IL-1, IL-2 и глюкокортикоиды усиливают выработку IL-4. Благодаря этим свойствам, интерлейкин - 4 играет ключевую роль в развитии аллергического воспаления.
Нами проведено исследование распределения частот аллелей и генотипов полиморфного варианта rs2243250 (-590ОТ) в гене IL4 у больных аллергодерматозами в сравнении с группой контроля без атопических заболеваний.
С целью выявления маркеров повышенного и пониженного риска формирования предрасположенности к атопическому дерматиту, анализировалось распределение частот аллелей и генотипов полиморфного локуса rs2243250 гена IL4 в группах больных атопическим дерматитом и контроля. При анализе обнаружено, что в обеих группах чаще определялся аллель rs2243250 C, встречающийся с частотой 67,19% у больных и в 67,41% в контроле. Частота аллеля rs2243250 T в группе больных АтД и группе контроля оказалась приблизительно равной и составила 32,81% и 32,59% соответственно. В распределении частот генотипов данного локуса также не обнаружено статистически значимых различий между больными АтД и контролем. Частота генотипа rs2243250 C/C у больных АтД составила 42,71%, а в группе контроля -47,76%. Генотип rs2243250 C/Tвстречался с частотой 48,96 % в группе больных с АтД и 39,30% в контрольной группе. Редкий генотип rs2243250 Т/Т определялся у больных АтД с частотой 8,33%, а в группе контроля - 12,94%, при этом статистически значимых различий между группами не выявлено.
Анализ ассоциации полиморфного варианта rs20541 гена IL-13 у больных атопическим дерматитом и крапивницей
Кроме того, выявлена высокая вероятность наследования АтД в группе больных с наличием мутаций в гене филаггрина (16,7%) и сочетания АтД с бронхиальной астмой (33,3%), чем среди больных без наличия данных мутаций (р 0,05), что совпадает с данными о том, что эти мутации гена филаггрина являются предрасполагающим фактором развития не только АтД, но и бронхиальной астмы с сопутствующим АтД, являясь, таким образом, ключевым патогенетическим звеном в развитии «атопического марша» [169, 194].
Выявлено, что среди больных АтД с мутациями в гене филаггрина преобладают больные с тяжелой степенью заболевания - 33,3%, по сравнению с 4,4% в группе сравнения (р 0,05). При анализе частоты наследования аллергических заболеваний среди пациентов с крапивницей выявлено, что среди больных с мутациями в гене FLG достоверно чаще встречается наследование аллергических заболеваний.
В нашем исследовании при анализе полиморфного варианта rs 1805010 гена IL4RA у больных аллергодерматозами и в контрольной группе обнаружено, что генотип rsl805010 75Val/75Val и аллель rsl805010 75Val являются маркерами повышенного риска развития АтД, а наличие аллеля rsl805010 75Ile снижает риск развития АтД. Маркерами повышенного риска развития АтД с сопутствующими аллергическими заболеваниями являются генотип rsl805010 75Val/75Val и аллель rsl805010 75Val, а маркерами пониженного риска - генотип rsl805010 7511е/7511е и аллель rsl805010 751le.
Полученные нами данные согласуются с результатами других исследований. Выявлена ассоциация полиморфного варианта rsl 80 5010 (p.Ile75Val) гена IL4RA с такими аллергическими заболеваниями, как атопический дерматит, бронхиальная астма.
В результате проведенного исследования полиморфного варианта rs20541 гена 1L13 обнаружена ассоциация гетерозиготного генотипа rs20541 Arg/Gln с развитием крапивницы. По данным литературы, в ряде исследований, выполненных в Канаде, Японии, Корее и других странах, выявлена ассоциация полиморфных вариантов гена IL13 с развитием АтД. По результатам работы, проведенной в Корее Palikhe N.S. с соавт. (2011), полиморфные локусы гена IL13 не являются факторами генетического риска развития хронической крапивницы, вызванной приемом аспирина.
При анализе полиморфного локуса rs 1800872 гена IL10 у больных аллергодерматозами и в контрольной группе нами не выявлено ассоциаций данного локуса с развитием атопического дерматита и крапивницы.
По данным литературы, выявлена ассоциация полиморфного локуса rsl800872 гена IL10 с такими аллергическими заболеваниями, как атопический дерматит, бронхиальная астма [140, 187, 233]. Ассоциация полиморфных вариантов гена IL10 с атопическим дерматитом была выявлена в популяциях поляков [161], [144]. Установлена ассоциация генотипа rsl800872 C/A с атопическим дерматитом среди русских, проживающих в Республике Башкортостан [6]. Однако, имеются исследования, в которых данные ассоциации не обнаруживаются [204].
Анализ полиморфного локуса rs2243250 гена IL4 у больных аллергодерматозами и в контрольной группе показал, что аллель rs2243250 C является маркером повышенного риска развития острой крапивницы. Полученные нами данные согласуются с результатами, полученными в других исследованиях. Ассоциация полиморфного локуса rs2243250 гена IL4 с атопией была выявлена в популяциях евреев, проживающих в США, англичан и японцев [142, 216]. У больных аллергическими заболеваниями, проживающих в Республике Башкортостан выявлена ассоциация полиморфного локуса rs2243250 гена IL4 с аллергическими заболеваниями, такими как атопический дерматит, бронхиальная астма и аллергический ринит [6]. У жителей Канады полиморфный локус rs2243250 гена IL4 ассоциирован с атопией, атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и аллергическим ринитом у детей [179, 213].
Таким образом, проведен анализ распространенности атопического дерматита в Республике Башкортостан за многолетний период по данным медицинской документации, что позволило получить подробную картину эпидемиологической ситуации в регионе, необходимую для разработки комплексных мероприятий по профилактике и выявлению аллергодерматозов. Была установлена частота, структура и основные клинические проявления лекарственной аллергии, наиболее причинно-значимые препараты (НПВС, антибиотики) по материалам специализированного отделения многопрофильной городской клинической больницы. Фармакоэкономическое исследование на основе ABC/VEN-анализа позволило провести оценку расходования ресурсов, выделяемых на лекарственное обеспечение больных аллергодерматозами по данным специализированного отделения за 2010-2013 гг. В исследовании проведен анализ уровня, структуры и динамики клинических проявлений, факторов, провоцирующих возникновение аллергических заболеваний кожи (атопический дерматит, острая и хроническая крапивница); установлены повышенные уровни общего IgE и IL-4 - у больных с острой крапивницей и уровней IL-ip, IL-4, IL-6, TNF - у пациентов с хронической крапивницей. Проведен анализ частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов белков, ответственных за формирование и поддержание эпидермального барьера (филаггрин) и генов цитокинов (IL-4, IL-4RA, IL-10, IL-13), участвующих в нормальном функционировании иммунной системы у больных аллергодерматозами, а также определены маркеры повышенного и пониженного риска развития данной патологии.
